Výběr z mezinárodních časopisů

Lusutrombopag for the treatment of thrombocytopenia in patients with chronic liver disease undergoing invasive procedures (L-PLUS 2)

Peck-Radosavljevic M, Simon K, Iacobellis A et al.

Hepatology 2019; 70 (4): 1336–1348. doi: 10.1002/hep.30561.

Lusutrombopag v léčbě trombocytopenie u pacientů s chronickým jaterním onemocněním podstupujících invazivní výkon (L-PLUS 2).

Trombocytopenie může být spojena se zvýšeným rizikem krvácení, což má vliv na načasování a výsledky invazivních výkonů u pacientů s chronickým jaterním onemocněním (CLD – chronic liver disease). Lusutrombopag je agonista receptorů pro trombopoetin o malé molekule, který byl hodnocen v léčbě s cílem zvýšit počet trombocytů u pacientů s trombocytopenií a CLD podstupujících invazivní výkon. L-PLUS byla globální, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III. Dospělí pacienti s CLD a vstupní hodnotou trombocytů < 50 × 10⁹/l byli randomizováni k léčbě lusutrombopagem 3 mg 1× denně nebo placebem ≤ 7 dní před invazivním výkonem plánovaným 2–7 dní po poslední dávce. Primárním cílem byla absence preprocedurální infuze trombocytů a absence záchranné terapie krvácení. Hlavním sekundárním cílem byl počet dní v průběhu studie, po které byl počet trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l. Bezpečnostní analýza byla provedena u pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku studijní medikace. Studie proběhla v období 1/2015–4/2017, celkem bylo randomizováno 215 pacientů (lusutrombopag 108, placebo 107). Ve skupině léčené lusutrombopagem dosáhlo 64,8 % (70/108) pacientů primárního cíle vs. 29,0 % (31/107) ve skupině léčené placebem (p < 0,0001; rozdíl poměru 95% CI 36,7 (24,9; 48,5)). Medián trvání počtu trombocytů ≥ 50 × 10⁹/l byl 19,2 dní s lusutrombopagem (bez infuze trombocytů) v porovnání s 0,0 dní ve skupině placeba (s podáním transfuze trombocytů); p = 0,0001. Většina vedlejších příhod byla mírná nebo středně závažná a jejich četnost byla podobná ve skupině lusutrombopagu a placeba (47,7 a 48,6 %). Lusutrombopag je účinnější než placebo v redukci potřeby transfuze trombocytů a v dosažení trvalejší odpovědi počtu trombocytů u pacientů s trombocytopenií a CLD podstupujících invazivní výkon, s podobným bezpečnostním profilem jako placebo.

Norursodeoxycholic acid versus placebo in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease – a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 dose-finding trial

Traussnigg S, Schattenberg JM, Demir M et al.

Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4 (10): 781–793. doi: 10.1016/S2468-1253 (19) 30184-0.

Norursodeoxycholová kyselina versus placebo v léčbě nealkoholové tukové nemoci jater – dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná, dávku vyhledávající studie fáze II

Norursodeoxycholová kyselina je perorálně podávaný homolog kyseliny ursodeoxycholové se zkráceným postranním řetězcem, který má hepatoprotektivní, protizánětlivé a antifibrotické účinky. V této studii byla hodnocena účinnost dvou dávek kyseliny norursodeoxycholové vs. placebo v léčbě nealkoholové tukové nemoci jater (NAFLD – non-alcoholic fatty liver disease). Byla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná, dávku vyhledávající studie fáze II v terciárních nemocnicích a zdravotních centrech v Rakousku (n = 6) a Německu (n = 23) u pacientů s NAFLD s/bez diabetes mellitus. Pacienti s klinickou diagnózou NAFLD a sérovou hladinou alaninaminotransferázy (ALT) > 0,8× horní hranice normy byli randomizováni (1: 1: 1) k léčbě norursodeoxycholovou kyselinou v kapslích s dávkou 500 mg/den nebo 1 500 mg/den nebo placebem po dobu 12 týdnů s následným 4týdenním sledovacím období. Primárním cílem byla průměrná relativní procentuální změna v hladině ALT mezi vstupní hodnotou a hodnotou na konci léčby. V období 3/2015–9/2016 bylo do analýzy zahrnuto 198 pacientů, 67 pacientů bylo léčeno dávkou 500 mg norusrodeoxycholové kyseliny, 67 pacientů dávkou 1 500 mg norusrodeoxycholové kyseliny a 64 pacientů bylo léčeno placebem. Dávkově závislý pokles sérové ALT mezi vstupní hodnotou a hodnotou na konci léčby byl pozorován u norusrodeoxycholové kyseliny vs. placebo s významným účinkem v 1 500 mg skupině (průměrná změna –27,8 %, 95% CI –34,7 až –14,4; p < 0,0001). Vážné vedlejší příhody (n = 6) a vedlejší příhody vyskytující se v průběhu léčby (n = 314) byly hlášeny v podobném procentu pacientů mezi skupinami. Z vedlejších příhod vyskytující se v průběhu léčby bylo 112 hlášeno u 1 500mg skupiny, 99 u 500mg skupiny a 103 u skupiny placeba. Nejčastějším vedlejším účinkem byla bolest hlavy, gastrointestinální obtíže a infekce (např. průjem, bolesti břicha a nazofaryngitida). Norursodeoxycholová kyselina v dávce 1 500 mg vedla k významnému poklesu sérové ALT v průběhu 12 týdnů léčby v porovnání s placebem. Norursodeoxycholová kyselina byla bezpečná a dobře tolerovaná, což podporuje provedení dalších studií.

Impact of metal and plastic stents on endoscopic ultrasound-guided aspiration cytology and core histology of head of pancreas masses

Bekkali NL, Nayar MK, Leeds JS et al.

Endoscopy 2019; 51 (11): 1044–1050. doi: 10.1055/a-0824-6982.

Vliv kovových a plastových stentů na endosonograficky navigovanou aspirační cytologii a histologii ložisek hlavy pankreatu

Přítomnost biliární protézy může z důvodu špatné kvality ultrazvukového obrazu ztěžovat posouzení solidních pankreatických lézí při endosonografickém vyšetření. Tato retrospektivní studie hodnotila dopad přítomnosti protézy na endosonograficky navigovanou tenkojehlovou biopsii (EUS-FNA – endoscopic ultrasound fine-needle aspiration) léze v hlavě pankreatu. Konečná diagnóza malignity byla zachována podle výsledků cytologie nebo histologie a podle klinického a radiologického sledování u pacientů, kteří nebyli kandidáty na chirurgický zákrok. Ve studii bylo zahrnuto 535 pacientů s maligní lézí pankreatu, kteří podstoupili 581 EUS-FNA pomocí jehly 22 G nebo 25 G – buď jemnou jehlou pro cytologický vzorek (58,3 %), nebo jehlou umožňující histologické vyšetření (procore jehla, 58,3 %). Tři skupiny byly analyzovány podle přítomnosti kovové protézy (157), plastické protézy (137) nebo nepřítomnosti protézy (287). Citlivost EUS byla 66,2 %, 67,2 % a 78,7 %. Podobně byla diagnostická přesnost 66,9 %, 68,9 % a 78 %. Multivariační analýza prokázala souvislost mezi lepší diagnostickou přesností a: 1) zvýšením počtu pasáží (OR 0,84); 2) velikostí nádoru (OR 0,72) a 3) typem použité jehly (OR 0,52). Kromě toho byla přítomnost kovové protézy korelována s nižší diagnostickou přesností (OR 1,96), což neplatilo pro plastickou protézu. Tato data potvrzují, že přítomnost kovové biliární protézy má negativní vliv na diagnostickou přesnost EUS navigované biopsie solidních lézí hlavy pankreatu. Autoři proto doporučují provést EUS-FNA před zavedením kovových stentů. Pokud to není možné, použití jehly umožňující histologický vzorek 22 G a několik pasáží by mohlo zlepšit diagnostickou přesnost.

Digital cholangioscopy-guided laser versus mechanical lithotripsy for large bile duct stone removal after failed papillary large-balloon dilation – a randomized study

Angsuwatcharakon P, Kulpatcharapong S, Ridtitid W et al.

Endoscopy 2019; 51 (11): 1066–1073. doi: 10.1055/a-0848-8373.

Cholangioskopicky navigovaná digitálním laserem litotrypse versus mechanická litotrypse při odstranění kamene ze žlučovodů po selhání balónkové dilatace papily – randomizovaná studie

Standardní ošetření kamenů společného žlučovodu se provádí při endoskopické retrográdní cholangiopankreatografi sfinkterotomií a extrakcí kamenů. Přibližně 15 % kamenů však ve žlučových cestách nelze odstranit. V poslední době se jako další krok k řešení těchto potíží používá endoskopická papilární balónková dilatace, která je však kontraindikována při biliární striktuře a výrazným zúžením distálního společného žlučovodu kvůli zvýšenému riziku perforace. K dispozici je rozsah velikostí k dilataci balónku 12–20 mm, avšak kvůli předcházení komplikacím se nejčastěji používá velikost balónku ≤ 15 mm. Nicméně kámen větší, než je průměr balónku, vyžaduje fragmentaci, což je umožněno mechanickou litotrypsí a laserovou litotrypsí vedenou cholangioskopicky. Účinnost mechanické litotrypse je omezena velikostí kamene (tj. pokud je větší než velikost koše – 30 mm) a zaklíněním kamene. Cholangioskopie umožňuje vizualizaci žlučovodu a snižuje potřebu fluoroskopie během litotrypse. Cílem této studie bylo poprvé přímo porovnat účinnost těchto dvou technik, pokud jde o rychlost odstraňování kamenů, délku trvání postupu, míru ozáření pacienta a celkovou bezpečnost metody. Studie se zúčastnilo 32 pacientů s velkými kameny ve společném žlučovodu, nebo s kameny nacházejícími se nad zužujícím se žlučovodem, u nichž selhala extrakce po standardní sfinkterotomii a/nebo endoskopické balónkové dilataci. Pacienti byli náhodně rozloženi. Změna metody byla povolena jako záchranná terapie, pokud jedna z metod selhala. Mechanická litotripse měla významně nižší rychlost odstraňování kamene v prvním sezení ve srovnání s laserovou litotrypsí (63 vs. 100 %). Laserová litotripse zachránila 60 % pacientů se selháním mechanickou litotrypsí tím, že dosáhla úplné extrakce kamene během stejného sezení. Radiační expozice pacientů byla významně vyšší ve skupině s mechanickou litotrypsí než ve skupině s laserovou litotrypsí (40 745 vs. 20 989 mGycm²). Nežádoucí účinky (13 vs. 6 %) a délka hospitalizace (1 vs. 1 den) se nelišily. Žádný z pacientů nevyžadoval chirurgický zákrok. Tato studie byla založena na míře úspěšnosti mezi randomizovanými skupinami pacientů a vykazovala statisticky významné rozdíly v extrakci kamene a ozáření v rámci obou skupin. Závěrem lze říci, že i když je mechanická litotrypse standardní terapií u velkých kamenů společného žlučovodu po selhání balónkové dilatace, laserová litotripse je lepší volbou při řešení této diagnózy díky vyšší úspěšnosti, s kratší dobou fluoroskopie a nižší expozicí zářením.

Long-term incidence of dysplasia and colorectal cancer in an ulcerative colitis population-based cohort

Tranter-Entwistle I, Mullaney TG, Noah K et al.

ANZ J Surg 2020. In press. doi: 10.1111/ans.15686.

Dlouhodobá incidence dysplazie a kolorektálního karcinomu v populaci pacientů s ulcerózní kolitidou

Ulcerózní kolitida (UC – ulcerative colitis) patří mezi rizikové faktory kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal carcinoma). Cílem dispenzárních programů je identifikovat premaligní léze v terénu UC, a zlepšit tak prognózu těchto pacientů. Riziko vývoje CRC u pacientů s UC závisí na více faktorech, jakými jsou rozsah postižení, délka trvání nemoci nebo přítomnost primární sklerozující cholangitidy. Dle rozsáhlých metaanalýz je riziko CRC u pacientů s idiopatickým střevním zánětem (IBD – inflammatory bowel diseaes) 2 % po 10 letech, 8 % po 20 letech a 18 % po 30 letech trvání nemoci. Recentní publikace naznačují, že riziko CRC je menší, než se původně odhadovalo, udává se mezi 1,1 a 5,3 % při 20letém trvání nemoci. Skupina autorů z Nového Zélandu recentně publikovala observační studii, jejímž cílem bylo aktualizovat riziko kolorektální neoplazie u pacientů s UC. K analýze byla použita data pacientů z registru Canterbury IBD Study (CIBDS) ve městě Canterbury na Novém Zélandu. Celkem bylo analyzováno 518 případů UC (46,3 % žen). Medián sledovacího období byl 17,5 roku. Kolorektální neoplazie byla zjištěna u 42 (8,1 %) pacientů, z nichž 14 (2,7 %) mělo CRC. Průměrný věk při diagnóze CRC byl 63,3 let a průměrné trvání UC před rozvojem CRC bylo 18,4 let. Celková incidence kolorektální neoplazie byla 1,35/1 000 osob za rok. Mezi signifikantní rizikové faktory neoplazie u pacientů s UC patřily rozsah onemocnění a mužské pohlaví. Studie ukazuje, že riziko CRC u pacientů s UC je nižší v porovnání s dříve publikovanými epidemiologickými daty a tento pozitivní trend je důsledkem aktivní dispenzarizace pacientů s IBD.

Long-term colorectal cancer incidence after adenoma removal and the effects of surveillance on incidence – a multicentre, retrospective, cohort study

Cross AJ, Robbins EC, Pack K et al.

Gut 2020. In press. doi: 10.1136/gutjnl-2019-320036.

Dlouhodobá incidence kolorektálního karcinomu po resekci adenomu a efekt dispenzarizace na incidenci – multicentrická, retrospektivní, kohortová studie

Cílem koloskopické dispenzarizace pacientů po resekci adenomů je snížit riziko vzniku kolorektálního karcinomu (CRC – colorectal carcinoma). Intervaly koloskopické dispenzarizace jsou doporučovány různými odbornými společnostmi na základě histologické charakteristiky, velikosti a počtu adenomů. Britská doporučení z roku 2002 a Americká doporučení (US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer) z roku 2012 rozdělují pacienty s adenomy do tří skupin: nízkorizikové (1–2 adenomy < 10 mm) s doporučením screeningové koloskopie za 10 let; středně rizikové (≥ 3 adenomy < 10 mm anebo adenom ≥ 10 mm s vilózní složkou a/nebo high-grade dysplazií) s doporučením dispenzární koloskopie za 3 roky; a vysoce rizikové skupiny (≥ 5 adenomů < 10 mm a/nebo ≥ 3 adenomů ≥ 10 mm) s doporučením dispenzární koloskopie za 1 rok. Nárůst endoskopických výkonů v rámci screeningových programů vede v současné době ke zvýšenému náporu na endoskopická pracoviště v rámci dispenzárních koloskopií. Udává se, že přibližně 20 % koloskopií ve Velké Británií představují koloskopické kontroly po předešlých endoskopických výkonech. Proto se objevují otázky, zda je nutné všechny pacienty těsně dispenzarizovat dle současných doporučení. Skupina autorů z Velké Británie publikovala zajímavou retrospektivní studii na souboru 28 972 pacientů, kteří podstoupili endoskopické odstranění adenomů v 17 britských nemocnicích v letech 2000–2010. Pacienti byli rozděleni do nízkorizikové skupiny (50 % pacientů), středně rizikové skupiny (41 % pacientů) a vysoce rizikové skupiny (9 % pacientů). Medián sledovacího období bylo 9,3 roku. Incidence CRC v nízkorizikové skupině pacientů představovala 140/100 000 osob/rok, ve středně rizikové skupině 221/100 000 osob/rok a ve vysoce rizikové skupině 366/100 000 osob/rok. Standardizovaný poměr incidence CRC v jednotlivých skupinách byl porovnáván s incidencí CRC v běžné populaci. Incidence CRC v běžné populaci byla srovnatelná u pacientů v nízkorizikové skupině a u některých pacientů ve středně rizikové skupině (adenomy bez high-grade dysplazie a bez přítomnosti polypů v proximální časti tračníku). Autoři konstatují, že pacienti z nízkorizikové skupiny a pacienti ze středně rizikové skupiny bez přítomnosti high-grade dysplazie a bez přítomnosti proximálních polypů nemají zvýšené riziko CRC ve srovnání s běžnou populací. U těchto pacientů není pravděpodobně nutná častější dispenzarizace a stačí pokračovat ve screeningové koloskopii v 10letých intervalech.

Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in treatment of internal fistulizing Crohn‘s disease

Bouguen G, Huguet A, Amiot A et al.

Clin Gastroenterol Hepatol 2019. In press. doi: 10.1016/j.cgh.2019.05.027.

Účinnost a bezpečnost antagonistů tumor nekrotizujícího faktoru v léčbě vnitřních píštělí u Crohnovy choroby

Penetrující fenotyp Crohnovy choroby (CD – Crohn’s disease) je nepříjemnou komplikací dlouhodobého transmurálního zánětu, která dle populačních studií dosahuje kumulativního rizika po 30 letech od stanovení diagnózy až ke 42 %. Zahrnuje jednak píštěle vnější – enterokutánní, a dále píštěle vnitřní – enteroenterální a enteroorgánové. Obstojná účinnost protilátek proti tumor nekrotizujícímu faktoru (anti-TNF) v léčbě zevních píštělí byla v minulosti již prokázána, zatímco pro případ vnitřních píštělí je výsledků k dispozici o mnoho méně, jelikož metodou volby je často chirurgický výkon. Francouzská skupina GETAID přispěla svou aktuální studií k vyplnění této mezery. V retrospektivní analýze u 156 pacientů se zaměřila na hodnocení účinnosti anti-TNF u pacientů s CD s vnitřní píštělí s primárním endpointem v podobě nevyhnutelné břišní operace. Na konci hodnocení se střední dobou sledování 3,5 roku podstoupilo břišní operaci 43,6 % pacientů. Kumulativní pravděpodobnost přežití bez operace po 1 roce, 3 a 5 letech byla 83, 64 a 51 %. Nutnost operace byla asociována s koncentrací C reaktivního proteinu > 18 mg/l, koncentrace albuminu > 36 g/l, přítomností abscesu a přítomností stenózy v době diagnózy píštěle. Naopak kumulativní pravděpodobnost zhojení píštěle na základě zobrazovacích metod po 1 roce, 3 a 5 letech byla 15, 32 a 44 %. S konzervativním přístupem však byla spojena rizika vzniku mezikličkového abscesu, který se objevil u 20,5 % pacientů. U 5 pacientů došlo k úmrtí, 4 případy v důsledku malignity (z toho 3 intestinální adenokarcinom) a 1 v důsledku septického šoku. Z výsledků tedy plyne, že konzervativní přístup za použití anti-TNF může odložit či odvrátit nutnost operace až u poloviny pacientů s vnitřní píštělí, avšak vzhledem k asociovaným rizikům pouze ve specifických situacích a v případě nehojící se píštěle jen po limitovanou dobu před přistoupením k operaci.

Modulation of cytokine patterns and microbiome during pregnancy in IBD van der Giessen J, Binyamin D, Belogolovski A et al.

Gut 2020; 69 (3): 473–486. doi: 10.1136/gutjnl-2019-318263.

Modulace cytokinového profilu a mikrobiomu v průběhu těhotenství u pacientek s IBD

Těhotenství představuje zvláštní fyziologický stav se specifickými změnami imunitních regulací a střevní mikrobioty. Obdobně jsou však alterace v těchto mechanizmech přítomny i u pacientů s idiopatickými střevními záněty (IBD – inflammatory bowel disease). V případě některých autoimunitních onemocnění, např. revmatoidní artritidy nebo roztroušené sklerózy, dochází často v průběhu těhotenství ke zlepšení klinického stavu, a naopak ke zvýšení rizika relapsů onemocnění po porodu. Ačkoli je známo, že aktivita IBD v době početí je spojena s méně příznivými výsledky těhotenství, efekt těhotenství na průběh IBD je méně probádanou záležitostí. V nizozemsko-izraelské práci bylo cílem autorů van der Giessen et al porovnat průběh změn cytokinových profilů v periferní krvi a střevní mikrobioty v průběhu těhotenství u pacientek s IBD a zdravých kontrol. Do sledování bylo zařazeno 46 pacientek s IBD a 179 zdravých kontrol, kterým byly odebrány vzorky krve a stolice během každého trimestru těhotenství a po porodu. Po početí došlo u pacientek s IBD k významnému poklesu prozánětlivých cytokinů (interleukin (IL) -6, IL-8, IL-12, IL-17 a tumor nekrotizující faktor alfa). Ve srovnání se zdravými ženami byly v průběhu těhotenství u IBD pozorovány snížené hladiny IL-10 a IL-5, avšak zvýšené hladiny IL-8 a interferonu γ a profily zůstávaly stabilní bez ohledu na trimestr těhotenství, variantu nemoci nebo intenzitu zánětu. U pacientek s IBD byla výrazně redukována mikrobiální diverzita s rozdíly mezi Crohnovou nemocí a ulcerózní kolitidou v počáteční fázi těhotenství. V dalším průběhu těhotenství však docházelo ke stírání pozorované dysbiózy, resp. ke sblížení mikrobiálních profilů pacientek s IBD a zdravých kontrol. Dynamická analýza prokázala souvislost mikrobiálních a cytokinových změn. Z redukce prozánětlivých cytokinů a tendence k normalizaci střevní mikrobioty lze podle autorů usuzovat na potenciálně příznivý efekt těhotenství na aktivitu IBD.

Články vybrali a komentovali, MUDr. Mgr. Irena Míková¹, MUDr. Vincent Zoundjiekpon², MUDr. Peter Slodička², MUDr. Petr Vaněk², MUDr. Tomáš Grega³ MUC. Martin Kolář⁴

¹ Klinika hepatogastroenterologie, Transplantcentrum, IKEM, Praha

² II. interní klinika gastroenterologie a geriatrie, FN Olomouc

³ Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

⁴ Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty ISCARE a. s., Praha