Vedolizumab v léčbě ulcerózní kolitidy

Overview

Vedolizumab je monoklonální IgG1 antiintegrinová protilátka, která byla před několika měsíci povolena k léčbě nemocných s ulcerózní kolitidou v klinické praxi v zemích EU. Během tohoto roku se očekává, že bude dostupná také v České republice. Provedený klinický výzkum nazvaný GEMINI I ukázal vysokou efektivitu a bezpečnost vedolizumabu v léčbě nemocných se středně až vysoce aktivní ulcerózní kolitidou. Výhodou léčby vedolizumabem je vysoká účinnost také u nemocných, kteří selhali nebo ztratili odpověď na anti‑TNFα léčbu, setrvalý efekt, který v průběhu dlouhodobého podávání narůstá, minimální imunogenicita preparátu a velmi vysoká bezpečnost, která je podmíněna selektivním účinkem na trávicí trakt. Určitou nevýhodu může být relativně pomalý nástup protizánětlivého účinku, omezený vliv na mimostřevní projevy IBD.

Klíčová slova:
vedolizumab –  ulcerózní kolitida –  bio­logická léčba

V květnu 2014 byl v zemích Evropské unie (EU) a v USA povolen pro klinickou praxi vedolizumab (VDZ) –  nová molekula ze skupiny bio­logických léčiv. Jde o humanizovanou monoklonální IgG1 protilátku proti leukocytárnímu integrinovému receptoru α4β7, která je určena pro léčbu ulcerózní kolitidy (UC) a Crohnovy nemoci (CN). V ně­kte­rých zemích EU (Rakousko, SRN) se VDZ užívá v klinické praxi již od podzimu 2014. Předpokládá se, že v průběhu letošního roku bude také uvolněn pro české pa­cienty s idiopatickými střevními záněty (IBD). Biologická léčba CN a UC dosud zahrnovala výhradně monoklonální protilátky proti solubilnímu i membránově vázanému tumor nekrotizujícímu faktoru alfa (TNFα). VDZ má zcela odlišný mechanizmus účinku, který spočívá ve znemožnění vstupu aktivovaných bílých krvinek z krevního řečiště skrze kapilární stěnu do střevní tkáně. Přilnutí aktivovaného leukocytu (lymfocytu) se děje vazbou integrinového receptoru α4β7 na ligand –  adresin (MAdCAM-1), jenž je exprimován na povrchu aktivovaných endoteliálních buněk. Podrobný popis vývoje nového léku a mechanizmus jeho účinku byl publikován v tomto časopise v loňském roce [1]. Nová generace tzv. antiintegrinových protilátek vykazuje významný posun především s ohledem na bezpečnost léčby, který je podmíněn selektivním vlivem pouze na hybnost bílých krvinek v trávicím traktu. Vývoj antiintegrinových protilátek probíhal od konce osmdesátých let minulého století a vyvrcholil zavedením natalizumabu, kombinovaného inhibitoru α4β1 a α4β7 receptorů, do klinické praxe s uplatněním především v léčbě roztroušené sklerózy. Neselektivní účinek natalizumabu je spojen s potenciálním rizikem neuroinfekce John Cunninghamovým virem (JCV) a vznikem progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). To byl hlavní důvod pro to, aby v zemích EU, na rozdíl od Severní Ameriky, nebyl natalizumab povolen k léčbě pa­cientů s CN [2].

Od roku 2006 probíhal s VDZ rozsáhlý klinický výzkum se zaměřením na bezpečnost a efektivitu u nemocných s UC a CN. Projekt označený názvem GEMINI, iniciovaný bostonskou společností Millennium a dokončený koncernem Takeda Pharmaceuticals, zahrnoval několik tisíc IBD nemocných a byl prováděný téměř ve třech stovkách center na pěti kontinentech. Česká republika se na tomto klinickém výzkumu podílela výraznou měrou a zařazením bezmála 140 IBD pa­cientů patřila k důležitým partnerům v projektu. Pozitivní výsledky klinického výzkumu byly podkladem pro to, aby příslušné regulační orgány (FDA, EMA) povolily VDZ do klinické praxe v USA i v zemích EU.

GEMINI I

Randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie posuzovala účinnost a bezpečnost VDZ v indukční a udržovací léčbě nemocných s UC se střední a vysokou aktivitou. Studie probíhala v letech 2008– 2012 ve 211 výzkumných centrech 34 zemí. Podmínkou pro zařazení byla středně až vysoce aktivní UC (Mayo index 6– 12 bodů) s prokazatelným selháním na standardní terapii zahrnující glukokortikoidy a/ nebo imunosupresiva nebo bio­logickou léčbu. Minimální rozsah nemoci byl stanoven na oblast rektosigmatu (≥ 15 cm). Komplikovaný design studie umožnil postihnout oba parametry účinnosti: krátkodobý efekt hodnocený v týdnu 6 a dlouhodobý efekt udržovací léčby v týdnu 52. Významnou součástí projektu bylo monitorování bezpečnosti a imunogenicity léčiva. Do studie byli zahrnuti pa­cienti s UC s tím, že endoskopické subskóre mělo hodnotu 2 nebo vyšší. Ve zdravotní dokumentaci každého probanda muselo být uvedeno selhání nebo závažné vedlejší účinky dosavadní konvenční nebo bio­logické léčby. Koincidující terapie zahrnovala stabilní dávku mesalazinu, azathioprinu a/ nebo glukokortikoidu (prednison ≤ 30 mg denně). V případě dosažení pozitivního účinku VDZ v indukční fázi (týden 6) bylo umožněno pa­cientům postupné vysazování glukokortikoidů. V amerických centrech musela být ve stejné době ukončena terapie azathioprinem nebo 6‑merkaptopurinem, v ostatních neamerických centrech byla imunosupresivní léčba ponechána po celou dobu studie [3].

Design studie GEMINI I

V incepční kohortě 1 zahrnující celkem 374 pa­cientů s UC bylo 225 nemocných randomizováno k podávání VDZ a 149 probandů k aplikaci placeba. Randomizace byla nastavena v poměru 3 : 2 ve prospěch VDZ v dávce 300 mg i.v. v týdnu 0 a v týdnu 2se stratifikačními kritérii (současné užívání nebo neužívání glukokortikoidů nebo současné užívání či neužívání imunosupresiv nebo předchozí léčba anti‑TNF či bez předchozí léčby anti‑TNF). Předcházející terapie anti‑TNFα preparáty byla omezena na 50 % pa­cientů zařazených do studie. Aby byl dosažen dostatečný počet nemocných později převedených do udržovací fáze studie, byla vytvořena ještě druhá kohorta (521 nemocných), ve které indukce VDZ probíhala dvěma infuzemi v týdnu 0 a 2 s hodnocením účinnosti v týdnu 6. Rozdíl proti první kohortě byl v tom, že všichni nemocní dostali účinnou látku bez randomizace do placebového ramene. V 6. týdnu byla u všech probandů zhodnocena odpověď na podané dvě infuze VDZ. Pa­cienti, kteří dostávali VDZ a vykazovali klinickou odpověď v týdnu 6, byli znovu rerandomizováni do udržovací fáze léčby k podávání placeba jednou za osm týdnů (126 nemocných) nebo k podávání VDZ v dávce 300 mg jednou za osm týdnů (122 pa­cientů), nebo VDZ 300 mg jednou za čtyři týdny (125 nemocných). V indukční fázi byl primárním cílem podíl pa­cientů, kteří dosáhnou klinické odpovědi v týdnu 6, jež byla definována snížením hodnoty celkového Mayo indexu o 3 a více bodů a o 30 % celkové hodnoty skóre s tím, že hodnota subskóre pro krvácení mohla být 0 nebo 1. Sekundárním cílem byl podíl pa­cientů, kteří dosáhli remise v týdnu 6, jež byla definována hodnotou celkového Mayo skóre 2 a méně. Slizniční zhojení hodnotou endoskopického subskóre 0 nebo 1. Primárním cílem pro udržovací fázi studie v týdnu 52 byl poměr pa­cientů v klinické remisi. Sekundární endpointy zahrnovaly poměr nemocných s tzv. setrvalou klinickou odpovědí a remisí v období mezi 6. a 52. týdnem, podíl nemocných s dosaženým slizničním zhojením a poměr nemocných, kteří dosáhli remise bez léčby glukokortikoidy. Vedle parametrů efektivity byla průběžně sledována také kvalita života hodnocená podle IBDQ a trvale byl monitorován výskyt nežádoucích účinků. Do udržovací fáze studie bylo zařazeno celkem 373 pa­cientů.

Výsledky indukční fáze léčby (týden 6)

V týdnu 6 celkem 106 (47,1 %) ze 225 nemocných, kteří dostali dvě infuze VDZ v týdnu 0 a 2, vykazovalo známky zlepšení v porovnání s placebovou skupinou, ve které jen 38 (25,5 %) ze 149 splnilo kritéria klinické odpovědi. Klinická remise byla zjištěna u 38 (16,9 %) nemocných, kteří byli na účinné látce, oproti 8 (5,4 %) nemocným, kteří dostávali placebo. Rozdíl mezi skupinami byl statisticky vysoce signifikantní (p = 0,001). Podíl nemocných, kteří dosáhli slizničního zhojení v 6. týdnu na VDZ, byl 92 (40,9 %) z 225 oproti 47 pa­cientům (24,8 %) ze 149 na placebu. Výsledky ve druhé „open label“ kohortě byly zcela srovnatelné s předchozími, 231 (44,3 %) pa­cientů z 521 léčených mělo klinickou odpověď, 100 pa­cientů (19,2 %) bylo v klinické remisi a 191 (36,7 %) dosáhlo slizničního zhojení.

Výsledky udržovací fáze léčby (týden 52)

V týdnu 52 byl počet remisí v aktivním ramenu zjištěn u 51 (41,8 %) ze 122 nemocných, kteří byli na terapii VDZ po osmi týdnech, v porovnání s 56 (44,8 %) ze 125 probandů na udržovací terapii po čtyřech týdnech. V placebovém ramenu byl počet remisí významně nižší –  26 (15,9 %) ze 126 nemocných. Impresivními byly rozdíly mezi placebovou skupinou a aktivně léčenou skupinou dosahující 26,1 % v ramenu VDZ po osmi týdnech (95% CI: 14,9– 37,2; p < 0,001) a 29,1 % v ramenu s dávkováním VDZ po čtyřech týdnech (95% CI: 17,9– 40,4; p < 0,001). Nebyl rozdíl v účinnosti v dosažení klinické remise a klinické odpovědi mezi oběma aktivními rameny s podáváním VDZ po osmi nebo po čtyřech týdnech. Analýza ukázala příznivý vliv VDZ na snížení parciálního Mayo indexu (symp­tomové zlepšení), snížení hodnoty fekálního kalprotektinu a zlepšení hodnot IBDQ skóre v porovnání s placebem. Naproti tomu nebyl zjištěn přídatný a pozitivní vliv konkomitantní terapie glukokortikoidy nebo imunosupresivy na celkový výsledek léčby VDZ. Příznivý výsledek byl zaznamenán v počtu dosažených remisí bez nutnosti podávání glukokortikoidů. V rameni dostávající infuze VDZ po osmi týdnech byl poměr nemocných bez glukokortikoidů v 52. týdnu 31,4 %, u nemocných léčených po čtyřech týdnech VDZ byl poměr ještě vyšší 45,2 %. V placebovém rameni byl počet remisí bez glukokortikoidů jen 13,9 %. Monitorování bezpečnosti ukázalo, že nebyl rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků od placebové skupiny. Nebyl zaznamenán žádný případ PML ani žádné závažné infuzní reakce. Přítomnost protilátek proti VDZ byla detekována pouze u 3,7 % pa­cientů. V průběhu léčby nedošlo (na rozdíl od natalizumabu) ke zvyšování hodnoty celkového počtu lymfocytů v periferní krvi. Efektivita léčby korelovala s průměrnou hodnotou VDZ v séru po dosažení rovnovážného stavu (11,2 ± 7,2 µg/ ml při dávkování jednou za osm týdnů vs 38,3 ± 24,4 µg/ ml při dávkování po čtyřech týdnech).

Přepokládané postavení VDZ v klinické praxi u nemocných s ulcerózní kolitidou

Výsledky studie GEMINI I potvrdily, že indukční terapie vedolizumabem je účinnou léčebnou modalitou u nemocných s UC, kteří selhali nejen na konvenční terapii glukokortikoidy, imunosupresivy, ale také na bio­logickou léčbu anti‑TNFα preparáty. Z hlediska krátkodobé klinické efektivity bylo v 6. týdnu dosaženo nižšího podílu pozitivních odpovědí a remisí, než tomu bylo u bio­logicky naivních pa­cientů ve studiích ACT– 1 a ACT– 2. V osmém týdnu po třech infuzích infliximabu v dávce 5 mg/ kg bylo dosaženo klinické odpovědi u 61,4 % a u 38,8 % pa­cientů. V porovnání se subkutánně podávanými preparáty, jejichž efekt byl také hodnocen v týdnu 6 –  adalimumab (studie ULTRA- 1 a ULTRA- 2) a golimumab (studie PERSUIT SC) byly výsledky srovnatelné. Dominující jsou však výsledky VDZ v dlouhodobé, udržovací terapii. Počet dosažených remisí v týdnu 52 byl 44,8 %, resp. 41,4 % a nápadně převyšuje výsledky studie ACT– 1 (25,6 %) ULTRA– 2 (17,3 %) a PURSUIT SC (27,8 %) [7]. Výsledky studií se subkutánně podávanými anti‑TNFα monoklonálními protilátkami u pa­cientů s UC vykázaly signifikantní efekt proti placebu v indukční i udržovací fázi klinického hodnocení, ale z praktického hlediska byly výsledky daleko méně přesvědčivé, než tomu bylo v případě infliximabu. Největší efekt nové terapie s VDZ je spatřován právě v dlouhodobé udržovací terapii, jejíž dosavadní výsledky jsou ze všech bio­logických léčiv nejpřesvědčivější, i když srovnání jednotlivých studií a souborů nemocných je velmi obtížné. Je zde nápadný rozdíl v „kinetice“ terapeutické odpovědi od anti‑TNFα léčby, jejíž protizánětlivý efekt (zvláště v případě infliximabu) je nápadný hned po první infuzi a kulminuje mezi 10. a 14. týdnem od zahájení léčby. Bohužel, při další terapii dochází ke snižování odpovědi a často se objevuje druhotná ztráta odpovědi. Největší počet nemocných přestává odpovídat na terapii infliximabem v prvním roce léčby (cca 20– 30 %) a v dalších letech konstantně dochází ke ztrátě 10– 15 % původně příznivě odpovídajících pa­cientů. V případě VDZ se ukázalo, že s délkou podávání klinický efekt VDZ spíše narůstá. Druhou velkou výhodou VDZ je, že k dosažení optimálního efektu není důležitá imunosupresivní terapie, která v případě infliximabu potlačením produkce „anti‑drug antibodies“ snižuje clearence léčiva a zvyšuje jeho terapeutickou efektivitu. Nevýhody kombinované terapie jsou zjevné a spočívají v silnějším celkovém imunosupresivním efektu a vyšším riziku oportunních infekcí. Nevýhodou terapie VDZ oproti anti‑TNFα léčbě je pomalejší nástup účinků, což znevýhodňuje podání léčiva u nemocných s vysokou zánětlivou aktivitou s cílem odvrátit vznik komplikace nebo nutnost chirurgické intervence. V tomto směru pravděpodobně nenahradí dříve využívaný cyklosporin A anebo v pozdějších letech častěji aplikovaný infliximab. Jinou terapeutickou nevýhodou může být vysoká selektivita VDZ na trávicí trakt a pravděpodobně jen malá účinnost u nemocných s mimostřevními projevy nemoci, jako jsou iridocyklitida, pyoderma gangrenózum nebo enteropatická artritida I. typu. Vzhledem k minimálním klinickým zkušenostem nemáme zatím žádná data ohledně bezpečnosti léčby VDZ u těhotných žen a také u dětských pa­cientů. Podle všeho by vhodnými pa­cienty k zahájení terapie VDZ mohli být: a) nemocní s UC s vleklou aktivitou, u kterých se nepodařilo docílit remise při léčbě glukokortikoidy a imunosupresivy; b) pa­cienti, kteří ztratili odpověď nebo nereagují na podávání anti‑TNFα léčby; c) pa­cienti s výraznými vedlejší účinky léčby azathioprinem (pankreatitida, myelosuprese) nebo anti‑TNFα preparáty (recidivující oportunní infekce). V tomto ohledu se zdá být pozice VDZ velmi silná a minimálně srovnatelná s ostatními bio­logickými léčivy ze skupiny anti‑TNFα protilátek.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 12. 1. 2015

Přijato: 9. 2. 2015

prof. MU Dr. Milan Lukáš, CSc.
Klinické a výzkumné centrum pro idiopatické střevní záněty ISCARE I.V.F. a.s.
Jankovcova 1569/ 2c, 170 00 Praha 7
milan.lukas@email.cz