Porovnání účinnosti kolonické kapslové endoskopie a kolonoskopie v detekci polypů a karcinomů tlustého střeva a konečníku – multicentrická, prospektivní, cross-over studie

Overview

Národní program screeningu kolorektálního karcinomu probíhá v České republice (ČR) od roku 2000. Je založen na vyšetření testem na okultní krvácení do stolice a kolonoskopií. V roce 2012 činilo pokrytí cílové populace 25,8 %. Evropská doporučení ustanovují efektivní pokrytí na minimálně 45 %, ideálně však 65 %. Z toho důvodu je zkoumán přínos dalších screeningových modalit. V ČR probíhá od roku 2011 multicentrická studie zaměřená na využití kapslové kolonoskopie, jejíž průběžné výsledky jsou v tomto textu prezentovány. Hlavním cílem studie je určit přesnost druhé generace kolonické kapsle (colon capsule endoscopy – CCE2) při detekci polypů a karcinomů kolorekta v porovnání s optickou kolonoskopií (optical colonoscopy – OC). Mezi další cíle patří porovnání úrovně střevní přípravy, počtu komplikací a akceptovatelnosti CCE2 a OC u screeningové populace.

Materiál a metody:
Do prospektivní studie byli zařazeni jedinci vyšetření v letech 2011–2014 ve čtyřech endoskopických pracovištích v ČR kapslovou kolonoskopií a následně optickou kolonoskopií (standardní metoda). Vyšetřovaní splňovali podmínku screeningové populace: asymptomatičtí, starší 50 let, bez rodinné či osobní anamnézy kolorektální neoplazie. Primárními sledovanými parametry byla detekce polypů velikosti ≥ 6 mm, ≥ 10 mm, adenomů ≥ 10 mm a karcinomů. Úroveň střevní přípravy byla hodnocena jako adekvátní a neadekvátní. Komplikace byly hodnoceny jako závažné (krvácení, perforace) a nezávažné. Akceptovatelnost metod byla posuzována na základě dotazníku, který pacienti vyplnili po obou vyšetřeních.

Výsledky:
Celkem bylo vyšetřeno 203 jedinců (109 mužů, 54 %; 94 žen, 46 %; průměrný věk 59 let), z toho 175 (86 %) mělo kompletní vyšetření a bylo dále analyzováno. Polypy byly diagnostikovány během OC celkem u 83 jedinců (47 %), polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm u 25 (14 %), resp. u 11 (6 %) osob. U 40 (23 %) vyšetřovaných byl nalezen adenom, u sedmi (4 %) byla velikost ≥ 10 mm. Senzitivita CCE2 pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm a adenomů ≥ 10 mm činila 76 %, 91 %, resp. 100 %. Specificita pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm dosáhla 97 % a 98 %. Byl diagnostikován jeden karcinom, který byl zachycen jak na CCE2, tak i OC. Nebyly prokázány žádné závažné komplikace. Adekvátní příprava byla dosažena u 87 % (CCE2) a 91 % (OC) jedinců. Kapslovou kolonoskopii jako primární screeningový test preferovalo 46 % vyšetřených.

Závěr:
Vyšetření druhou generací kolonické kapsle je bezpečné, neinvazivní, s dostatečnou senzitivitou pro diagnostiku kolorektální neoplazie a akceptovatelné pro populaci s běžným rizikem kolorektálního karcinomu.

Klíčová slova:
kolorektální karcinom – adenom – kolonická kapsle – optická kolonoskopie

Česká republika patří mezi země s nejvyšší incidencí (75/100 000; 39,2 ­ASR-W) a mortalitou (38/100 000; 18,2 ASR-W) kolorektálního karcinomu (KRK) na světě [1]. KRK patří mezi nejlépe prevencí ovlivnitelné a léčitelné nádory, pokud se zjistí v časném stadiu. Primární prevence zahrnuje úpravu životosprávy a jídelníčku. Sekundární prevencí se rozumí screening (depistáž, časná diagnostika u bezpříznakových jedinců) na straně jedné a dispenzarizace (follow-up, surveillance, dlouhodobé sledování vysokorizikových jedinců) na straně druhé.

V roce 2000 byl v ČR zahájen Národní program screeningu kolorektálního karcinomu založený na vstupním TOKS, který byl nabízen asymptomatickým jedincům starším 50 let. V případě pozitivity TOKS byla indikována kolonoskopie. Začátkem roku 2009 došlo k úpravě designu programu zavedením primární screeningové kolonoskopie (u asymptomatických jedinců starších 55 let) jako metody volby [2]. Nicméně účast cílové populace na programu není dostatečná, v roce 2012 činila 25,8 % [3]. Evropská doporučení publikovaná v roce 2010 však ustanovují efektivní pokrytí minimálně na 45 %, ideálně však na 65 % [4].

Proto jsou v současné době zkoumány další metody, které by byly schopny odhalit jak adenomové polypy, tak i časná stadia nádorů v tlustém střevě a konečníku a přitom by byly cílovou populací akceptovány v širším rozsahu než dosud používané metody. Jednou z těchto metod je kolonická kapslová endoskopie, při které je kolorektum vyšetřeno miniaturní kapslí bez nutnosti použití kolonoskopu. ­Výhodou kolonické kapslové endoskopie je bezbolestné vyšetření s minimálním rizikem komplikací, které lze provést ambulantně.

Metoda kapslové endoskopie byla poprvé použita v roce 1999 (v ČR v roce 2002) k vyšetření tenkého střeva. V této indikaci se stala běžnou, standardní metodou [5]. Kapslová kolonoskopie je založena na stejném principu, ale liší se v technických parametrech. V současné době se používá druhá generace kolonické kapsle (colon capsule endoscopy – CCE2), která využívá moderní technologie. V roce 2011 byla v ČR zahájena studie zaměřená na vyhodnocení efektivity CCE2 v diagnostice polypů a karcinomů kolorekta při srovnání s optickou kolonoskopií (optical colonoscopy – OC), která byla považována za standardní metodu. Dalším cílem bylo zjistit možnost využití této metody v programu screeningu KRK.

Materiál a metody

Do studie byli prospektivně zařazeni jedinci vyšetření v letech 2011–2014 ve čtyřech endoskopických pracovištích v ČR se zkušeností ve vyšetřování endoskopickou enterální kapslí (Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN v Praze; II. interní gastroenterologická klinika LF UK, FN Hradec Králové; Klinika hepatogastroenterologie, IKEM, Praha; G.E.P. Clinic, s.r.o., Praha).

Vyšetřovaní splňovali tato inkluzní kritéria: asymptomatičtí; starší 50 let; bez rodinné či osobní anamnézy kolorektální neoplazie; podepsaný informovaný souhlas se studií, kapslovou kolonoskopií a optickou kolonoskopií.

Kritéria vyřazení byla následující: nemocní vysokorizikových skupin kolorektálního karcinomu (příbuzní prvního stupně nemocných s KRK ve věku < 60 let; probandi z rodin FAP, HNPCC; pozitivní osobní zdravotní anamnéza kolorektální neoplazie); těžká forma akutně probíhajícího zánětlivého onemocnění střeva; předchozí chirurgický zákrok pro střevní neprůchodnost; porucha střevní pasáže aktuálně i v anamnéze; těžká polymorbidita; předpokládaná nespolupráce pacienta.

Vyšetřovaní absolvovali spe­ciální střevní přípravu, která vycházela z předchozích zahraničních zkušeností [6]. Tato příprava je obdobná jako před kolonoskopií, je založena na roztoku polyetylenglykolu (PEG), který je užíván frakcionovaně (tab. 1). Cílem je zajistit očistu, tak aby bylo možné přehledně vyšetřit střevní sliznici. Navíc ale podporuje propulzní pohyby střeva, a tedy i posun kapsle aborálním směrem, zejména skrz tenké a tlusté střevo. To je možné díky tzv. boosterům (posilovače), což jsou roztoky fosfátu sodného podávané v nízkých dávkách (25–30 ml).

Kolonická kapsle (PillCam COLON capsule colonoscopy, Given Imaging Ltd., Yoquenam, Izrael) je oválné zařízení velikosti 31,5 mm × 11,6 mm, které má dvě kamery (každou na jedné straně). Každá kamera dokáže prohlédnout 172° zorného pole, což umožňuje pokrytí téměř 360°. Kapsle je vybavena baterií s životností přibližně 10 hod. S cílem ušetřit energii byl vyvinut speciální způsob snímání, tzv. adaptive frame rate, kdy se rychlost obrázků mění v závislosti na pohybu kapsle (35 obrázků za sekundu v případě pohybu a čtyři obrázky za sekundu, pokud je v klidu).

Kapsle oboustranně komunikuje pomocí elektrod (nalepených na těle pacienta v přesně daných lokalitách) s datarekordérem, který má vyšetřovaný zavěšený u pasu. Datarekordér zároveň umožňuje kontrolu obrazu v reálném čase (real time viewer) a detekci sliznice tenkého střeva. Po ukončení vyšetření je datarekordér připojen k pracovní stanici, obrázky jsou transformovány do filmové sekvence, kterou lze prohlížet díky speciálnímu softwaru obdobně jako běžné filmy (obr. 1a–c).

Standardní kolonoskopie (přístroje a premedikace dle zvyklostí daného pracoviště) byla provedena ihned po vyloučení kapsle konečníkem nebo s odstupem 10 hod od polknutí kapsle.

Velikost patologických lézí byla měřena pomocí softwaru v případě CCE2 a otevřenými bioptickými kleštěmi během kolonoskopie (obr. 2a–d).

Primárními sledovanými parametry byla detekce polypů veli­kosti ≥ 6 mm, ≥ 10 mm, adenomů ≥ 10 mm a karcinomů. Úroveň střevní přípravy byla hodnocena na čtyřstupňové škále (A–D) a následně zjednodušena jako adekvátní (A + B) a neadekvátní (C + D), podobně jak je uvedeno v ESGE guidelines [7]. Komplikace byly hodnoceny jako závažné (krvácení, perforace) a nezávažné. Akceptovatelnost (a preference) metod byla posuzována na základě dotazníku, který pacienti vyplnili po obou vyšetřeních.

V rámci statistického vyhodnocení přesnosti kapslové endoskopie (při předpokladu OC jako zlatého standardu) byli jako skutečně pozitivní uvažováni pacienti, u kterých byl při OC nalezen polyp velikosti alespoň 6 mm (resp. 10 mm). Pro hodnocení senzitivity a specificity CCE2 byly uvažovány závěry u jednotlivých pacientů (per-patient analysis), v případě nálezu více polypů byla pro analýzu uvažována maximální velikost nalezeného polypu. Pokud byly polypy nalezeny u daného pacienta při OC i CCE2, velikostně odpovídající závěr byl uvažován také u pacientů, kde byla maximální velikost polypu nalezeného CCE2 kolonoskopií uvnitř ± 50 % intervalu okolo maximální velikosti polypu nalezeného při OC. Statistická analýza byla provedena v programu Stata/IC 13.1 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Výsledky

Do současné doby bylo vyšetřeno celkem 203 osob (109 mužů, 54 %; 94 žen, 46 %; průměrný věk 59 let, rozpětí 50–81 let). U 175 (86 %) z nich byla obě vyšetření (CCE2 i OC) kompletní a byla provedena analýza efektivity detekce kolorektální neoplazie. Vedlejší sledované veličiny byly hodnoceny u všech vyšetřených. Z 28 jedinců (14 %) vyřazených z analýzy dominovala pomalá pasáž kapsle (22 pacientů), kdy během 10 hod od polknutí nedošlo k její exkreci a většinou i k vybití baterie. Tím tedy nebylo kapslí vyšetřeno celé kolorektum. Průměrný čas průchodu kapsle trávicím traktem byl 3 hod 45 min (bez pacientů, u kterých došlo k pomalé pasáži). Dalšími důvody pro vyřazení byly technické problémy (zejména interference signálu) a neadekvátní střevní příprava.

Přehled primárních výsledků je uveden v tab. 2. Polypy byly diagnostikovány při optické kolonoskopii celkem u 83 jedinců (47 %), polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm u 25 (14 %), resp. u 11 (6 %) osob. U 40 (23 %) vyšetřovaných byl nalezen adenom, u sedmi (4 %) byl velikosti ≥ 10 mm. Senzitivita (tedy podíl pacientů s nálezem na kolonické kapsli mezi těmi s nálezem při optické kolonoskopii) pro detekci všech polypů dosáhla 84 %, v případě polypů ≥ 6 mm a ≥ 10 mm, všech adenomů a adenomů ≥ 10 mm činila 76 %, 91 % a 85 %, resp. 100 %. Specificita pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm dosáhla 97 % a 98 %.

Celkem bylo diagnostikováno 159 polypů u 83 pacientů, histologicky šlo v polovině případů (80 polypů, 50 %) o hyperplastické léze, adenom byl prokázán u 41 % (65 polypů), většinou tubulární (82 %) s nízkým stupněm dysplazie (85 %).

Všechny polypy byly hodnoceny pomocí Pařížské klasifikace [8], převažoval typ 0–Is u 73 pacientů v případě CCE2 a 76 pacientů v případě OC (p = 0,74), typ 0–Ip byl diagnostikován u 15 (CCE2), resp. 13 (OC) jedinců (p = 0,77), ostatní typy (0–IIa a ­­0–IIb) byly zachyceny jen výjimečně (dva nálezy na CCE2 vs šest nálezů při OC; p = 0,22).

Byl diagnostikován jeden karcinom, který byl zachycen jak na CCE2, tak i OC.

U žádného vyšetřovaného nebyly prokázány závažné komplikace ve smyslu krvácení nebo perforace. U osmi osob (3,9 %) byly dokumentovány mírné vedlejší účinky, zejména bolest při kolonoskopii čtyřikrát a nevolnost a zvracení během střevní přípravy dvakrát. Ve třech případech došlo k několikadennímu prodlouženému vylučování kapsle; retence kapsle (≥ 14 dnů) nebyla zaznamenána.

Úroveň střevní přípravy byla u CCE2 a OC hodnocena jako adekvátní (stupeň A + B) u 87 %, resp. 91 % a neadekvátní (stupeň C + D) u 12 %, resp. 7 %. Rozdíl mezi CCE2 a OC nebyl statisticky významný (p = 0,09) (tab. 3).

Na základě dotazníku, který pacienti vyplňovali po absolvování obou metod, si kapslovou kolonoskopii jako primární screeningový test vybralo 93 vyšetřených (46 %), optickou kolonoskopii 108 osob (53 %) a dva pacienti (1 %) se nevyjádřili.

Diskuze

Kolorektální karcinom je nejen závažný zdravotnický, ale i socioekonomický problém. Důležitost sekundární prevence zvýrazňuje fakt, že jde o preventabilní onemocnění, pokud je diagnostikováno v časném stadiu nebo ještě lépe ve fázi přednádorových lézí (adenomových polypů). V minulosti byly publikovány práce, které potvrdily efektivitu etablovaných screeningových metod, jakými jsou testy na okultní krvácení do stolice, guajakové [9] nebo imunochemické [10] nebo flexibilní sigmoideoskopie [11] a zejména kolonoskopie [12], která je stále považována za zlatý standard. Kapslová kolonoskopie patří mezi relativně nové metody, první zásadní publikace byla zveřejněna v roce 2009 [13]. Šlo o rozsáhlou evropskou multicentrickou studii, která byla zaměřena na zhodnocení efektivity první generace kolonické kapsle (CCE1). Senzitivita pro polypy ≥ 6 mm a ≥ 10 mm nebyla příliš vysoká (64 %, resp. 60 %) se specificitou 54 %, resp. 98 %. Tato přelomová studie však ukázala, že kapslová endoskopie je bezpečná (žádné závažné komplikace; mírné vedlejší účinky u 8 % vyšetřovaných většinou spojené se střevní přípravou) a potvrdila hypotézu, že senzitivita CCE1 je závislá na úrovni střevní přípravy.

Následoval vývoj kapsle a v roce 2009 [14] a 2011 [15] byly zveřejněny výsledky dvou studií, které hodnotily efektivitu druhé generace kolonické kapsle v porovnání s optickou kolonoskopií. Obě prokázaly vyšší senzitivitu jak pro polypy ≥ 6 mm (89 % a 84 %), tak i ≥ 10 mm (88 % a 88 %), přestože specificita byla nižší u polypů ≥ 6 mm (76 % a 64 %), nicméně u polypů ≥ 10 mm se příliš nesnížila (89 % a 95 %). Důvodem je pravděpodobně technologické vylepšení druhé generace kapsle. Jde zejména o širší záběr pohledu, kdy obě kamery obsáhnou téměř 360° zorného pole (u CCE1 byl záběr jedné kamery pouze 156°). Další výhodou je proměnný počet pořizovaných obrázků (adaptive frame rate), kdy se v případě zastavení kapsle sníží počet obrázků z 35/min na 4/min (kapsle zaznamenává stále stejný úsek střeva). Tím dochází k šetření baterie kapsle a zároveň se zvyšuje pravděpodobnost, že kapsle vyšetří celé tlusté střevo a konečník. Další pozitivní technologickou změnou je nový typ datarekordéru, který dokáže s kapslí komunikovat obousměrně. To umožňuje pozorování v reálném čase, což je účinné zejména, pokud se kapsle nehýbe, na což lze reagovat podáním prokinetik. Zároveň je datarekordér schopen rozeznat první obrázky sliznice tenkého střeva, kdy začne vibrovat a bzučet a vyšetřovaný kontaktuje lékaře a je podán 1. booster.

Ve výše zmíněných zahraničních studiích byli vyšetřováni jedinci jak v rámci screeningu, tak i pacienti s vyšším rizikem vzniku KRK včetně symptomatických. Tím se zde publikovaná studie liší, neboť v našem případě šlo o striktně screeningovou populaci, která byla určena jak věkem (≥ 50 let), tak i absencí příznaků a negativní osobní a rodinnou anamnézou kolorektální neoplazie. Prevalence adenomových polypů (23 %) ve studii byla nižší než v běžné screeningové populaci v ČR, kde dosahuje 27 % (primární screeningové kolonoskopie, 4 933 vyšetření v roce 2013), jak vyplývá z celonárodního Registru preventivních kolonoskopií, kde je celkem evidováno 134 834 vyšetření (údaj k březnu 2014) [16]. To může být způsobeno nižším průměrným věkem vyšetřovaných ve studii (59 let) v porovnání s registrem (63 let).

Česká studie potvrzuje vyšší efektivitu CCE2 oproti CCE1 v detekci kolorektální neoplazie. Senzitivita i specificita pro polypy všech velikostí i pro adenomy ≥ 10 mm jsou vyšší než ve van Gossumově CCE1 studii [13]. Při porovnání s CCE2 studiemi je senzitivita a specificita polypů ≥ 10 mm velmi podobná (tab. 4). Naopak významné rozdíly lze pozorovat v senzitivitě a zejména specificitě polypů ≥ 6 mm. Nižší specificita ve studii Eliakima a Spady je vysvětlována dvěma důvody, suboptimální senzitivitou kolonoskopie, které je brána jako standardní metoda, a dále nedokonalým algoritmem určování shody polypů na CCE2 a OC [17]. Design naší studie byl velmi podobný. Post-CCE2 kolonoskopie byly také prováděny jiným vyšetřujícím, který neměl informace o výsledku CCE2, k měření jsme využívali standardní software. Proto je rozdíl ve specificitě nejasný.

Preference metod (CCE2 vs OC) byla hodnocena na základě dotazníku, jehož součástí byla otázka: „Jakou metodu byste preferovali jako screeningový test: kolonickou kapsli nebo optickou kolonoskopii?“. Celkem 46 % vyšetřovaných preferovalo CCE2, což ukazuje na pozitivní přístup k této metodě a její možné zařazení do programu screeningu KRK jako alternativního vyšetření k TOKS. Vyšetření CCE2 by mohlo sloužit jako první krok dvoustupňového programu, podobně jak ukazují data z recentně publikované studie z Irska [18].

Závěr

Vyšetření druhou generací kolonické kapsle je bezpečné, neinvazivní, s dostatečnou senzitivitou pro diagnostiku kolorektální neoplazie a je akceptovatelné pro populaci s běžným rizikem kolorektálního karcinomu.

Poděkování: Autoři děkují všem spolupracovníkům, kteří se podíleli na studii ať už formou organizace nebo prováděním vyšetření kolonickou kapslí nebo optickou kolonoskopií: MUDr. Bohuš Bunganič; MUDr. Tomáš Douda, Ph.D.; doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.; MUDr. Tereza Dvořáková; MUDr. Tomáš Grega; MUDr. Tomáš Hucl, Ph.D.; prof. MUDr. Marcela Kopáčová, Ph.D.; Simona Birtová, Jaroslava Huschinová.

Tato práce byla podpořena grantem IGA MZ č. NT 11524.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 5. 5. 2014

Přijato: 6. 6. 2014

prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D.

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN – VFN Praha

U Vojenské nemocnice 1200 169 02 Praha 6

miroslav.zavoral@uvn.cz