Somatostatin a jeho využití

Somatostatin byl objeven před více než 40 lety. Jedná se o peptid s různým převážně inhibičním působením. Dvě základní molekuly somatostatinu se od sebe liší zejména distribucí a délkou působení. Somatostatin působí hormonálně, parakrinně, apokrinně i jako neurotransmiter. Největší koncentrace buněk produkujících somatostatin je v oblasti žaludku, duodena a pan­kreatu. Somatostatin snižuje veškerou, zejména pankreatickou a žaludeční zevní i vnitřní sekreci, modifikuje imunitu a zasahuje do diferenciace i funkcí centrálního nervového systému (CNS). V klinické praxi je indikován spolu s jeho déle působícími analogy u krvácení z jícnových varixů. Snižuje prokrvení splanchniku přímým působením na buňky hladké svaloviny. Snížením pankrea­tické sekrece jej lze využít v hojení píštělí a jejich prevenci po operaci pankreatu. Somatostatin snižuje riziko pankreatitidy po ERCP. Působí symp­tomaticky i inhibičně u neuroendokrinních tumorů. Zde se uplatňuje v podobě OctreoScanu i v diagnostice. Somatostatin se dále využívá u akromegalie, meningiomu, polycystózy jater a ledvin, angiodysplasie, Cushingova syndromu a ascitu nejasného původu.

Klíčová slova:
somatostatin – portální hypertenze – prevence pankreatitidy po ERCP – inhibice pankreatické sekrece – prevence pankreatického leaku – abdominální píštěle

Biologie somatostatinu

Biologie somatostatinu není plně objasněna ani téměř 40 let po jeho objevení. Jedná se o peptid s různým většinou inhibičním působením v závislosti na lokaci. Působí hormonálně, parakrinně, autokrinně i jako neurotransmiter. Jeho distribuční prostor zahrnuje zejména trávicí trakt a nervový systém. Vyskytuje se na široké škále živočichů včetně bezobratlých. Somatostatin byl izolován z hypothalamu v roce 1972, v roce 1973 byl syntetizován a o rok později byl objeven v Langerhansových ostrůvcích pankreatu. Primárně objevený somatostatin-14 je součástí rodiny peptidů podobné struktury zahrnující také somatostatin-28, několik druhově specifických variant a několik specifických prohormonů (obr. 1). Somatostatin-28 byl identifikován v roce 1980. Obsahuje sekvenci somatostatinu 14 a extenduje na N-terminalu dalšími 14 aminokyselinami (obr. 1). Obě formy somatostatinu vykazují specifickou tkáňovou distribuci i působení. Somatostatin-14 dominuje v duodenu a pankreatu, zatímco somatostatin-28 se nachází v D-buňkách žaludku a tenkého střeva. Inhibuje sekreci pankreatu, ale nemá vliv na sekreci žaludku. Somatostatin-14 dominuje v hypo­fyzeální portální krvi, zatímco somato­statin-28 v periferii a cerebrospinálním moku. Somatostatinový gen se nachází na dlouhém raménku chromozomu 3. Poločas somatostatinu-14 je přibližně dvě minuty, zatímco u somatostatinu-28 přesahuje šest minut. Jeho koncentrace oscilují v cirkadiálním rytmu s vrcholem v prvních hodinách nočního spánku. Působení somato­statinu zahrnuje snížení veškeré endokrinní a exokrinní sekrece, modulaci jiných neuropeptidů a neurotransmiterů, motility, tonu hladké svaloviny a střevní absorpci. Na buněčné úrovni se jedná o neutrotransmisi, sekreci, kontraktilitu a proliferaci. Vliv na kontraktilitu se uskutečňuje přes působení acetylcholinu. Ostatní účinky se uskutečňují pomocí glykoproteinových membránových receptorů (Somatostatin Transmembrane Receptor – SSTR), který se vyskytuje v širokém distribučním prostoru v pěti modifikacích (obr. 2).

Buňky secernující somatostatin se vyskytují v celém trávicím traktu s největší koncentrací D-buněk v antru, duo­denu a pankreatu. Uvolnění somatostatinu je regulováno kombinací nutričních, humorálních, nervových a parakrinních signálů. V žaludku působí somatostatin snížení bazální i stimulované sekrece spolu se snížením sekrece pepsinu endokrinním i parakrinním způsobem na G- a parietální buňky. U vředové nemoci je poměr ­G- a ­D-­buněk zvýšen. Význam fyziologických koncentrací je méně jasný, soudí se na zpětnovazebné působení v rámci regulace žaludeční sekrece.

Somatostatin je mocným inhibitorem pankreatické sekrece. Jeho působení na SSTR receptory acinárních buněk je přímé i nepřímé inhibicí sekretinu (inhibice bazální sekrece) a cholecystokininu (inhibice postprandiální sekrece). Somatostatin také inhibuje vagem stimulovanou sekreci prostřednictvím inhibice Vasoactive Intestinal Peptide (VIP). Snižuje také sekreci inhibičně pankreatického poly­peptidu, ale tento hypoteticky stimulační efekt se ne­uplatňuje. Somatostatin také přímou cestu inhibuje sekreci inzulinu a glucagonu. Somatostatin snižuje průtok splanchnickou oblastí a tlak v portálním řečišti patrně přímým působením na hladkou svalovinu cév (tab. 1).

Somatostatin se vedle funkce neuro­transmiteru projevuje regulací proliferace neuroblastů a vlivem na zrání mozku. Podílí se na kontrole teploty, pocitu hladu a sytosti, vnímání bolesti, spánku, učení a paměti. U Alzhei­merovy nemoci není v kortexu přítomen a tato ztráta koreluje s kognitivní funkcí. Působí inhibičně na sekreci hypofýzy, alteruje s funkcí dalších neuro­transmiterů jako dopamin, serotonin a noradrenalin.

Interakce mezi nervovým a hemopoetickým systémem zahrnují i somatostatin. Monocyty a lymfocyty exprimují SSTR analogicky s jejich mitogenní aktivací. Přibližně 50 % lymfocytů Peyerských plátů a 30 % lymfocytů sleziny exprimují SSTR. Somatostatin zasahuje do imunitního systému alterací s produkcí imunoglobulinů, proliferací lymfocytů, produkcí cytokinů a uvolňováním mediátorů. Jeho vliv na sekreci IgA je bifázický (stimulace v nízké koncentraci, inhibice ve vysoké). Lymfatická tkáň lymfomů a granulomatózních chorob exprimuje SSTR, což mizí po úspěšné léčbě kortikoidy.

U ledvin snižuje somatostatin krevní průtok a glomerulární filtraci. Snižuje produkci moči, exkreci natria a kalia, reabsorbci fosfátů a zvyšuje osmolalitu moči. Nemá vliv na ateriální natriuretický faktor, vasopresin a kate­cholaminy, ale výrazně snižuje hladinu reninu potlačením stimulace systému renin-angiotensinu. Tento efekt je patrný i u diabetu a jaterní cirhózy.

Somatostatin ovlivňuje také respirační systém prostřednictvím neuro­transmiterů a dále zasahuje do produkce hormonů v těhotenství a při laktaci [1,2].

Somatostatin a portální hypertenze

Krvácení z jícnových varixů zůstává nejčastější vážnou komplikací portální hypertenze při jaterní cirhóze, byť jeho mortalita během třiceti let poklesla ze 40 na 15–20 %. V léčbě akutního krvácení z jícnových varixů se uplatňují dvě skupiny léků: vasopresin a somatostatin s jejich analogy. Vasopresin, endogenní nanopetid, je velmi potentní splanchnický vasokonstriktor, který redukuje prokrvení splanchnických orgánů, a tím i portální tlak působením na receptory V 1 hladké arteriální svaloviny. Jeho podávání je však zatíženo reálným rizikem zejména kardiální, akrální a splanchnické ischemie. Tyto vedlejší účinky lze částečně ovlivnit podáváním nitrátů, což ovšem může vést k dalším komplikacím. Terlipressin ­(triglycyl-lysin-vasopressin) je analog vyznačující se delší biologickou aktivitou a poněkud nižším rizikem ischemických vedlejších účinků. Somato­statin a jeho analogy octreotide a vapreotide způsobují splanchnickou vazokonstrikci inhibicí uvolnění vazodilatačních enzymů například glukagonu i přímým působením na arteriální svalovinu a jejich podávání je relativně bezpečné. Působení jednotlivých analogů obou základních molekul i kromě různého biologického poločasu není zcela identické. Somatostatin i octreotide způsobují pokles portálního tlaku po jedno­rázovém podání, avšak zatímco kontinuální podávání somatostatinu snížený tlak udržuje, o octreotidu to neplatí. Somatostatin blokuje vzestup hepato-porto venózního gradientu po endoskopické léčbě jícnových varixů, zatímco octreotide nikoli [3]. Dalším významným účinkem je snížení postprandiální hyperemie. Somatostatin se podává v intravenózní bolusové dávce 250 µg následovanou konti­nuální infuzí v dávce 250 µg/hod po pět dnů. Dvoj­násobná dávka se ukázala být účinnější ve studii, kde byla endoskopická léčba neúspěšná [4]. Vážnější komplikace při podání somatostatinu nebyly zaznamenány, z obvyklých a málo závažných vedlejších účinků se popisují nauzea, zvracení a hyperglykemie objevující se až u 30 % léčených [5]. Léčba krvácení z jícnových varixů byla cílem mnoha kontrolovaných studií a následných metaanalýz (tab. 2). Jejich poněkud inkonzistentní výsledky byly ovlivněny některými metodickými problémy, jakými byly příliš dlouhý interval sledování, kdy mortalita mohla být ovlivněna tíží cirhózy a komorbiditami, a srovnání s intervenční léčbou v kontrolních skupinách. Jedna z novějších studií zahrnující 98 nemocných srovnává v prospektivní randomizované studii podávání terlipressinu a somato­statinu. Kumulativní šesti­týdenní mortalita u obou skupin činila 16,3 % a 15,8 %, selhání léčby během prvních pěti dnů 12,0 % a 20,8 %. Rizikovými faktory byla přítomnost hepato­celulárního karcinomu a renální insuficience [6]. Předchozí studie jsou již letité, a proto zatíženy několika zkreslujícímji faktory, jakými jsou zejména nestejná obvykle krátká doba podávání a vysoká mortalita způsobená dobovou kvalitou intenzivní péče (tab. 1). Významná je meat­analýza Cochrane Database z roku 2010 zahrnující 17 studií (pět se somatostatinem) a srovnávající působení vazoaktivních látek ve srovnání s urgentní sklerotizací. Účinnost léčby ve smyslu kontroly krvácení, zabránění opakovaného krvácení a mortality nebyla rozdílná, sklerotizace byla zatížena významně vyšším rizikem komplikací (p = 0,08) [7]. Podle poslední metaanalýzy z dosud publikovaných autoři primárně identifikovali 3 011 citací, z nichž 57 studií zahrnujících 3 111 nemocných splnilo daná kritéria, kterými byly srovnání všech vazoaktivních látek s placebem a mezi sebou navzájem. Jednotlivé léky byly hodnoceny následujícím způsobem: octreotid vs placebo 12 studií, somatostatin vs placebo 7, vasopresin vs placebo 3, teplipressin vs placebo 7, vapreotid vs placebo 1, kombinace somatostatinu a octreotidu vs placebo 1, terlipressin vs vasopresin 5, octreotid vs terlipressin 6, octreotide vs vasopresin 2 a vasopresin vs somatostatin 1 studie. Ve srovnání s placebem podání vazoaktivních látek provázelo snížení krátkodobé (do sedmého dne) mortality (RR 0,74) a snížení mortality v období mezi 8. a 42. dnem (RR 0,80), zvýšení zástavy krvácení (RR 1,21) a snížení rizika opakovaného krvácení (RR 0,68). Byla také snížena potřeba krevních transfuzí a zkrácena doba hospitalizace. Srovnání mezi jednotlivými látkami neupřednostnilo přesvědčivě žádnou z nich. Hemostáza byla vyšší u octreotidu i somatostatinu ve srovnání s vasopresinem‚ (RR 1,31 a 1,25) bez ovlivnění mortality [8]. Naději zde nenaplněnou slibuje kombinace různě účinných molekul, společné podávání somatostatinu s terlipressinem se nedoporučuje [9]. Výsledky kontrolovaných studií a metaanalýzy reflektují doporučené postupy, z nichž pro nás nejzávaznější jsou doporučené postupy České hepatologické společnosti, které doporučují terlipressin a somatostatin [10], Americké hepatologické společnosti (American Asso­ciation for the Study of Liver – AASLD) doporučující somatostatin nebo jeho analogy, zdůrazňující, že mezi vazoaktivními látkami nebyly shledány rozdíly v účinnosti a nedoporučující vasopresin vzhledem k vedlejším účinkům [11]. Mimořádně respektovaný, precizní a konzistentní konsenzus sympozia konaného pravidelně v Bavenu udává, že vazoaktivní látka (terlipressin, somatostatin, octreotid, valprotid) by měla být aplikována při krvácení co nejdříve ještě před endoskopickou léčbou a podávána po pět dnů [12].

Somatostatin a akutní pankreatitida po ERCP

Akutní pankreatitida zůstává obávanou komplikací po ERCP (endoskopická retrográdní cholangiopankreato­grafie) pankreatitidy s frekvencí výskytu ko­lem 5 %. Multifaktoriální etiologie zahrnuje rizikové faktory vztažené k indikaci a nemocnému (mladší věk, ženské pohlaví, dysfunkce Oddiho svěrače a pankreatitida po ERCP) a k technice výkonu (precut, opakovaná injektáž pankreatiku, balonková dilatace). V prevenci byla vyzkoušena řada molekul a technických opatření (kanylace pomocí vodicího drátu). Testy na zvířatech byly vesměs slibné, o klinických studiích to většinou neplatí. Somato­statin a jeho analog octreotide vzhledem k svým inhibičně-sekrečním a relaxačním vlastnostem byly přirozeně testovány v mnoha stu­diích. V tomto roce publikované dvouslepé randomizované studii byl podáván diclo­fenac se somatostatinem vs placebo u 540 nemocných. Výskyt ­post-ERCP pankreatitidy byl v obou skupinách 4,7 % a 10,4 % a rozdíl byl statisticky významný ve prospěch aktivní skupiny; p = 0,015 [13]. Podle recentní metaanalýzy zahrnující 17 publikací a 3 818 pacientů se riziko pankreatitidy snižovalo v následujících souvislostech: somatostatin jako takový: RR 0,30, somatostatin ve vysokých dávkách: RR 0,27, somatostatin ITT (Intent To Treat): RR 0,42 a ocreotid ITT: RR 0,83 [14]. Přesto jejich podávání doporučené postupy evropských a amerických společností nedoporučují, protože efekt zejména v prevenci těžké pankreatitidy a mortality není přesvědčivý natolik, aby ospravedlnil navýšení ceny výkonů. Asijské doporučené postupy jsou obecně vzhledem k užívání inhibičních látek při pankreatitidě vstřícnější. Kontrolované studie zaměřené na těžké případy nejsou vzhledem k hetero­genitě a malému počtu těchto případů reálné. Osobně doporučuji podávat somatostatin po papilosfinkterotomii v indikaci dysfunkce Oddiho svěrače (SOD).

Somatostatin v prevenci a léčbě chirurgických komplikací

Pankreatická fistula spojující oblast pankreatu s povrchem těla je obávanou komplikací operací na pan­kreatu, abdominálního traumatu a někdy i těžké akutní pankreatitidy. Vzhledem k přirozeně agresivnímu působení aktivovaných pankreatických enzymů bývají pankreatické fistuly mimořádně rezistentní na léčbu, jsou zatíženy nezanedbatelnou morbiditou a mortalitou a významně prodlužují hospitalizaci. Incidence pankreatických píštělí po pankreatoduodenektomii se pohybuje mezi 5 a 35 % a snížení sekrece může teoreticky významně přispět k úspěšné léčbě [15]. Jedna z recentních metaanalýz zahrnula 7 studií a 297 nemocných, z nichž se u 102 jednalo o výlučně pankreatickou fistulu. Metaanalýza prospěšnost podávání somatostatinu a jeho analogů ­neprokázala [16].

Somatostatin může snížením sekrece přispět k hojení entero­kutánních fistul bez ohledu na původ. Komplexní léčba zahrnuje omezení orálního příjmu, kožní péči, chirurgii, antibiotika a léky typu somatostatinu snižující digestivní sekreci. Jednotlivé studie zaměřené na účinnost somatostatinu a jeho analogů vykazují inkonzistentní výsledky zejména z důvodu hetero­genních a málo početných souborů. Podle nedávno publikované metaanalýzy zahrnující osm studií somatostatin a jeho analogy významně snížily dobu uzavření píštěle (o 6,37 dne), dobu hospitalizace (4,53 dne), aniž by byla ovlivněna mortalita (RR 0,87) [17].

Častý výskyt pankreatických fistul navozuje možnost preventivního podávání somatostatinu či jeho analogů před plánovanou operací pankreatu. Postupně byla publikována řada studií, které byly shrnuty v několika přehledech. Poslední kontrolovaná studie srovnávající preventivní podávání somatostatinu s placebem byla publikována v posledních týdnech. 67 nemocných bylo randomizováno do dvou skupin a kromě výskytu komplikací byla zkoumána mikro­skopie se zaměřením na sekreční útlum. Ten byl v aktivní skupině prokázán a tomu odpovídal rozdíl v morbiditě: 17,14 vs 56,25 % ve prospěch léčby somato­statinem [18]. Velmi recentní je též Cochrane metaanalýza zahrnující 19 studií a 2 245 pacientů. Celkový počet komplikací a výskyt fistul byly významně nižší v aktivní skupině (RR 0,69 a RR 0,63) bez vlivu na mortalitu a dobu hospitalizace. Kvalita života nebyla analyzována. Autoři doporučují předoperační preventivní podávání somatostatinu a jeho analogů jako rutinní opatření [19].

Somatostatin a neuroendokrinní tumory

Gastroenteropankreatické neuro­endokrinní tumory jsou poměrně vzácné nádory charakterizované heterogenní biologickou povahou a varia­bilním klinickým průběhem. Funkční tumory secernují v nadbytku hormony, zatímco nefunkční nádory vykazují v době diagnózy často metastázy. Prognostické faktory zahrnují histo­­logické odstupňování, diferen­ciaci, stadium a lokalizaci. Diagnostika neuro­­endokrinních tumorů zůstává často svízelným a zdlouhavým procesem. Ke zvýšení příslušných hormonů dochází nepravidelně a nevypovídá o lokalizaci tumorů. Selhání obvyklých zobrazovacích metod je běžné. Arteriografie a selektivní měření hladin jsou zatíženy technickými problémy a interindivi­duální variabilitou. Tumory bez ohledu na jejich sekreční potenciál mohou být úspěšně lokalizovány SSTR scintigrafií. Detekční agens se sestává buď z octreotidu, či lanreotidu v konjugaci s chelátovým činidlem, který pevně váže radioizotop. K usnadnění vazby radio­aktivního jodu byl octreo­tid modifikován výměnou fenylalaninu za tyrozin. Nejčastěji užívaným radiopeptidem je ­[¹¹¹In-DTPA-D-Phel] octreotide (Octreo­Scan, Novartis). Senzitivita přesahuje 80 % a převyšuje senzitivitu CT o 10–20 %. Specificita se pohybuje kolem 50 %, neboť zobrazí všechny tkáně s expresí SSTR bez ohledu na jejich biologickou povahu, například granulomy u tuberkulózy a sarkoidózy, meningiom, astrocytom, karcinom prsu, lymfomy aj. 68Ga-DOTAT octreo­tid a nověji octrotate se uplatňují podobným způsobem u emisní pozitronové tomografie, jejíž senzitivita i specificita jsou vyšší. Obě metody dávají definitivní diagnózu včetně určení stadia komplementárně s CT a magnetickou rezonancí [20,21]. Somatostatin značený indiem jako první radiopeptid využívaný v diagnostice stimuloval výzkum dalších radiopeptidů jako analogy cholecystokininu, gastrinu, bombesinu, glucagon-like peptidu a dalších [22].

V léčbě se vedle chirurgické léčby uplatňují na prvním místě somatostatin a jeho analogy, které vedou jak k potlačení symptomů, tak inhibici nádorového růstu [23].

Vícečetné endokrinní neoplazie 1 (Multiple Endocrine Neoplasia – MEN 1) zahrnují neuroendokrinní tumory vznikající v rámci vrozené autozomálně dominantní genetické poruchy (gen je lokalizován na dlouhém raménku chromozomu 17) v různých lokalitách zahrnujících oblast trávicí trubice. Gastri­nomy a inzulinomy ­(50–60 % všech MEN 1 tumorů) vznikají nejčastěji v oblasti duodena a pankreatu. Primárně chirurgická léčba vyžaduje precizní lokalizaci a zhodnocení přítomnosti meta­stáz. Dia­gnostika zahrnuje obvyklé zobrazovací metody a sekreční stimulační testy. V případě neresektabilních tumorů somatostatin a jeho analogy zajišťují kontrolu symp­tomů v důsledku inhibice excesivní sekrece i růstu. Systémová chemoterapie dále zahrnuje streptozocin, dacarbazin, temozolamid, mTOR inhibitor everolimus a inhibitor tyrosinkinázy sunitinib [24].

Další využití somatostatinu

Díky svým unikátním vlastnostem se somatostatin a jeho analogy uplatňují v léčbě řady jiných onemocnění. Angiodysplazie jsou abnormálně dilatované venuly. Nejčastěji se vyskytují v oblasti pravého tračníku, ale obecně mohou být zdrojem krvácení z jakékoli lokalizace. Výjimečně se objevují před 50. rokem věku, naopak nad 70 let jsou jednou z nejčastějších příčin krvácení do trávicí trubice a jsou dále zdrojem až 23 % okultního krvácení diagnostikovaného kapslovou nebo balonkovou enteroskopií. Rizikovými faktory jsou jaterní cirhóza, renální insuficience a stenóza aorty. Léčba spočívá v ablaci zdroje radiofrekvenční, laserovou nebo argonovou koagulací. Recidivy stejně jako vícečetné zdroje krvácení jsou běžné a v léčbě jsme někdy odkázáni na opakované transfuze. V medikaci se zkoušely molekuly s předpokládanou antiangiogenní aktivitou jako estrogeny a thalidomid. Somato­statin a jeho analogy působí inhibicí vaskulárního růstového endoteliálního faktoru, snížením střevní perfuze, zvýšením vaskulární rezistence a zvýšenou agregabilitou trombocytů. Recentní multicentrická studie zahrnovala 15 nemocných a prokázala snížení potřeby transfuzí (2 vs 10) stejně jako recidiv krvácení (20 vs 73 %) proti období bez medikace [25]. Dalšími chorobami s potenciálním využitím jsou karcinom prostaty, akromegalie, Cushingův syndrom, endometrióza, meningiom, polycystóza jater a ledvin, průjmy po operaci nespecifických střevních zánětů (pouch) a idiopatický ascites (tab. 3) [26–34].

Závěr

Somatostatin je vzhledem k široké distribuci v organizmu a převažující fyzio­logické inhibiční povaze využitelný v řadě různých klinických situací. Jeho účinnost je podpořena řadou kvalitních klinických studií. Uplatňuje se v léčbě krvácení při portální hypertenzi. U vybraných nemocných snižuje riziko vzniku pankreatitidy po ERRCP. Inhibicí sekrece se podílí na léčbě abdominálních píštělí a přesvědčivě snižuje riziko komplikací po operacích pankreatu. Potlačuje symptomy u neuroendokrinních tumorů a inhibuje jejich růst. Dalšími možnostmi uplatnění jsou v gastroenterologii střevní angiodysplazie, polycystóza jater, průjmy po operaci pro nespecifické střevní záněty a idiopatický ascítes. Určitá inkonzistence výsledků v jednotlivých oblastech vyplývá z přirozeně nejednotné selekce nemocných, jak vyplývá z kontextu komplikovaných klinických situací.

Zkratky

SSTR – somatostatin transmembrane receptor

CNS – centrální nervový systém

ERCP – endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie

SOD – dysfunkce Oddiho svěrače

VIP – vasoactive intestinal polypeptide

MEN – multiple endocrine neoplasia

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 22. 8. 2012

Přijato: 30. 8. 2012

prof. MUDr. Julius Špičák, CSc.

Klinika hepatogastroenterologie, IKEM

Vídeňská 195/9, 140 21 Praha 4

julius.spicak@ikem.cz