Inhibítory sodíkovo-glukózového kontransportéra 2 u pacientov s chronickou chorobou obličiek bez transplantácie a po transplantácii obličky

Overview

Inhibítory sodíkovo-glukózového kontransportéra 2 (SGLT2i) predstavujú prvolíniovú liečbu diabetickej choroby obličiek, a taktiež sa stali súčasťou liečebného algoritmu chronickej choroby obličiek. Gliflozíny majú signifikantné kardio-renoprotektívne účinky s redukciou albuminúrie a stabilizáciou glomerulovej filtrácie u pacientov s chronickou chorobou obličiek. Sekundárne účinky (redukcia hmotnosti, stimulácia erytropoézy, inhibícia prozápalových parametrov) robia z SGLT2i širokospektrálne preparáty s možnosťou rozšírenia preskripčných obmedzení. Otázkou však aj naďalej zostáva benefit a bezpečnosť použitia u pacientov po transplantácii obličky.

Klíčová slova:

Transplantácia obličky – chronická choroba obličiek (CKD) – inhibítory sodíkovo-glukózového kontransportéra 2 (SGLT2i)

Úvod

Chronická choroba obličiek (CKD – Chronic Kidney Dis­ease) predstavuje globálny problém s celosvetovou prevalenciou 850 miliónov ľudí. V etiológii stále dominuje diabetická choroba obličiek a artériová hypertenzia, ktoré spolu vedú vo > 50 % prípadov ku konečnému štádiu choroby obličiek (ESKD – End Stage Kidney Disease) s potrebou transplantácie alebo dialýzy. CKD predstavuje rizikový faktor rozvoja kardiovaskulánych ochorení (KVO), doterajšia terapia sa opierala o inhibítory systému renín-angiotenzín-aldosterón, prípadne blokátory angiotenzínového receptoru. Revolúciu priniesli hypoglykemizujúce preparáty s objavením ich kardio-renálnych protektívnych účinkov – inhibítory sodíkovo-glukózového kontransportéra 2 (SGLT2i – Sodium-GLucose coTransporter 2 inhibitors) [1].

SGLT2i (gliflozíny) patria medzi selektívne hypogly­kemizujúce lieky, ktoré inhibujú jeden z niekoľkých členov SGLT-rodiny. Prvým gliflozínom izolovaným z kôry koreňa jablone bol v roku 1835 florizín, ktorý sa používal na liečbu horúčky a infekcií [2]. Vzhľadom na jeho neselektivitu spôsoboval závažné gastrointestinálne nežiaduce účinky, ako je hnačka, ktorá viedla k dehydratácii. Éra selektívneho SGLT2i začala v roku 2013 a momentálne máme k dispozícii kanagliflozín, dapagliflozín, empagliflozín a ertugliflozín schválené Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA – Food and Drug Administration). Kanagliflozín, ako prvý gliflozín, je indikovaný u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). V máji minulého roku FDA rozšírila indikačné obmedzenie pre dapagliflozín. Okrem pacientov s DM2T je možná preskripcia aj u pacientov so srdcovým zlyhaním (SZ) so stredne redukovanou ejekčnou frakciou (HFmrEF – Heart Failure mildly reduced Ejection Fraction) a zachovanou ejekčnou frakciou (HFpEF – Heart Failure with preserved Ejection Fraction). Najnovšie schváleným SGLT2i z roku 2017 je ertugliflozín. Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) publikoval v tomto roku aktualizované postupy pre manažment pacientov s CKD, ktoré podporujú odporúčania z roku 2022, podľa ktorých SGLT2i (dapagliflozín, empagliflozín a kanagliflozín) sú 1. líniou liečby spolu s metformínom pre pacientov s diabetickou chorobou obličiek (DKD – Diabetic Kidney Disease) [3–5]. Aktualizované postupy boli doplnené o rozšírené kritériá pre pacientov s CKD [1]. V literatúre však stále nie je dostatok dostupných výsledkov štúdií sledujúcich renoprotektívny efekt SGLT2i u pacientov po transplantácii obličky bez diabetes mellitus [6,7].

Cieľom publikácie je poskytnúť prehľad randomizovaných štúdií s preukázaním kardio-renoprotektívneho efektu SGLT2i a bezpečnosti použitia u pacientov s CKD a pacientov po transplantácii obličky.

Mechanizmus účinku

Efekt gliflozínov je pleiotropný. Renoprotektívne účinky sa delia na primárne a sekundárne. Blokáda SGLT2 kotransportérov lokalizovaných na kefkovom leme tubulárnych buniek v segmentoch proximálneho tubulu (S1 a S2) vedie ku glykozúrii a natriuréze [8]. Zvýšenie natriurézy je rozhodujúce pre ochranu obličiek. Zvyšujúca sa koncentrácia sodíka v juxtaglomerulárnom aparáte vedie k zníženiu a normalizácii tubuloglomerulárnej spätnej väzby z macula densa. Výsledkom je vazokonstrikcia aferentných arteriol s poklesom intraglomerulárneho tlaku a dočasným znížením rýchlosti glomerulárnej filtrácie [4,8]. Zvýšenie diurézy s následným znížením tlaku krvi však nevedie k tachykardii, preto sa predpokladá priamy sympatolytický efekt SGLT2i. Zvýšená koncentrácia glukózy v tubuloch vedie k zvýšeniu aktivácie SGLT1 s poklesom koncentrácie kyslíka v dreni a stimuláciou erytropoézy [1]. Inhibíciou SGLT2 kotransportérov sa taktiež znižuje aktivita Na-K ATPázy lokalizovanej na bazolaterálnej membráne. Výsledkom je zníženie koncentrácie glukózy v bunkách proximálnych tubulov s poklesom tvorby koncových produktov pokročilej glykácie (AGEs – Advanced Glycation End products) a znížením oxidačného stresu. Zlepšenie albuminúrie je multifaktoriálne a tiež asociované so znížením intraglomerulárneho tlaku a glykozúrie, čo redukuje glukotoxický účinok na podocyty [8].

Sekundárne účinky gliflozínov zahŕňajú redukciu telesnej hmotnosti, pokles koncentrácie prozápalových cytokínov (TNF, IL6, IFN) a inhibíciu hepcidínu so zlepšením erytropoézy. Redukcia telesnej hmotnosti je spojená s využívaním lipidov ako zdroja energie v dôsledku glykozúrie, čo vedie k redukcii lipotoxicity a bunkového stresu [8]. SGLT2i sú asociované s poklesom koncentrácie leptínu a zvýšením adiponektínu a ketogenézy. Výsledkom je zvýšenie sirtuínu 1 a adenozínmonofosfátom aktivovanej proteínkinázy, čo následne znižuje oxidačný a endoplazmatický retikulový stres a zápal. Menované zmeny vedú k zníženiu renálneho poškodenia a fibróze [1]. Napriek signifikantným benefitom gliflozínov všetky veľké randomizované štúdie vylúčili pacientov po transplantácii obličky (KTRs – Kidney Transplant Recipients) z dôvodu rizika vzniku neočakávaných komplikácií. Postupne sa však v odbornej literatúre objavujú výsledky štúdií realizovaných s pacientami po transplantácii obličky s DM2T alebo potransplantačným diabetes mellitus (PTDM – Post-Transplant Diabetes Mellitus), ktoré potvrdzujú závery randomizovaných štúdií [6,7].

Štúdia EMPA-KIDNEY

Štúdia EMPA-REG (The Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose) realizovaná v rokoch 2019–2021 bola prvou štúdiou poukazujúcou na možnosť renálneho efektu gliflozínov, hoci primárnym cieľom štúdie bolo preukázať KV-bezpečnosť empa­gliflozínu [9]. Vzhľadom na menované bola zrealizovaná paralélna štúdia EMPA-KIDNEY (Study of Heart and Kidney Protection with Empagliflozin) u pacientov s chronickou chorobou obličiek s DM a bez DM2T s cieľom zhodnotiť efekt na odhadovanú glomerulovú filtráciu (eGFR – estimated Glomerular Filtration Rate) a albuminúriu. Táto štúdia však bola predčasne zastavená nezávislým výborom pre monitorovanie údajov a bezpečnosti pri mediáne sledovania 2 roky pre signifikantne priaznivé výsledky s dosiahnutím redukcie primárneho koncového ukazovateľa o 28 % a sekundárneho ukazovateľa o 14 % oproti placebo skupine [10].

Štúdia DAPA–CKD

Jednalo sa randomizovanú dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu, do ktorej ako prvej boli zaradení aj pacienti bez DM2T. Primárny predšpecifikovaný koncový ukazovateľ predstavoval ktorúkoľvek z nasledujúcich udalostí: progresia CKD, t. j. konečné štádium choroby obličiek (ESKD – End Stage Kidney Dis­ease) s trva­lým poklesom eGFR na < 10 ml/min/1,73 m², potreba chronickej dialýzy alebo transplantácie obličky, trvalý pokles eGFR o ≥ 50 % oproti východiskovej hodnote), ďalej úmrtie z renálnych príčin alebo úmrtie z KV-príčiny. Predšpecifikovaný sekundárny koncový ukazovateľ bol doplnený o hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie (SZ) alebo úmrtie z KV- alebo inej príčiny [11].

V štúdii DAPA-CKD (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease) bol zaznamenaný pokles eGFR počas 32 mesiacov sledovania s postupnou stabilizáciou eGFR. Avšak ani v 36. mesiaci randomizácie eGFR nedosiahla východiskovú hodnotu. Aj táto štúdia však bola z etických príčin predčasne ukončená v mediáne sledovania 2,4 roka z dôvodu jasného prínosu liečby dapagliflozínom. Podstatným výsledkom pracovnej skupiny DAPA-CKD bolo zníženie primárneho zloženého cieľa o 39 % v porovnaní so skupinou s placebom [11].

Wheeler et al vykonali predšpecifickú analýzu štúdie DAPA-CKD v roku 2021 s pacientmi s IgA-nefropatiou. Výsledok potvrdil priemerný percentuálny pokles pomeru albumín/kreatinín v moči o 35 % v skupine s SGLT2i v porovnaní so skupinou s placebom v 4. mesiaci sledovania. Zároveň klesajúci trend pretrvával počas celého obdobia sledovania (36 mesiacov) [12].

Výsledky uvedených štúdií poukazujú na fakt, že pokles eGFR je len počiatočným problémom na začiatku liečby gliflozínmi a súvisí s pozitívnymi hemodynamickými zmenami v glomeruloch. Základnú charakteristiku menovaných štúdii zobrazuje tab. [13,14].

SGLT2i v nefrológii dnes

Hradená liečba SGLT2i je indikovaná dospelým pacientom na liečbu chronickej choroby obličiek s eGFR ≥ 25 až ≤ 75 ml/min/1,73 m² a albuminúriou (UACR ≥ 200 až ≤ 5 000 mg/g) podmienenej inou chorobou ako geneticky podmienenou polycystickou chorobou obličiek, systémovým lupusom, ANCA-asociovanou vaskulitídou alebo DM1T, liečených stabilnou dávkou RAAS (systém renín-angiotenzín-aldosterón) inhibítora alebo pri kontraindikácii liečby RAAS-inhibítormi [15].

Najnovšie odporúčania KDIGO z roku 2024 podporujú publikované prepracované postupy diabetického manažmentu u pacientov s CKD z roku 2022, v ktorých prvolíniovou liečbou spolu s metformínom sú práve SGLT2i. Indikované sú pre pacientov s diabetickou chorobou obličiek s CKD a s eGFR ≥ 20 ml/min/1,73 m². Vyradenie z liečby sa odporúča len pri významnej intolerancii alebo po transplantácii obličky. Pokles eGFR nie je markerom vyradenia z liečby. U pacientov s CKD sú SGLT2i odporúčané pri eGFR ≥ 20 ml/min/1,73 m² a súčasne s UACR ≥ 200 mg/g (20 ≥ mg/mmol) alebo so srdcovým zlyhávaním bez ohľadu na albuminúriu. Indikačné kritéria s úrovňou odporúčania 2B boli rozšírené o preskripciu SGLT2i pre dospelých pacientov s eGFR v rozmedzí 20–45 ml/min/1,73 m² a s UACR < 200 mg/g. Na zváženie je však prerušenie liečby SGLT2i na 48–72 hodín v prípadoch s rizikom rozvoja ketoacidózy (elektívne chirurgické výkony, prolongované lačnenie). Zaujímavý je tiež výsledok 2 veľkých randomizovaných štúdií realizovaných post hoc s redukciou sérovej koncentrácie kyseliny močovej s perspektívou eliminácie symptómov dnavého záchvatu prípadne iniciácie liečby [1].

 

 

Tab. | Porovnanie multicentrických štúdií
DAPA-CKD                                   EMPA-KIDNEY
status	multicentrická, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (n = 4 304)	multicentrická, paralelná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia (n = 6 609)
	dapagliflozín vs placebo	empagliflozín vs placebo
priemerný follow-up (roky)	2,4	2
inklúzne kritériá: eGFR a UACR	s alebo bez DM2T eGFR ≥ 25 až 75 ml/min/m3 a UACR > 300 až ≤ 5 000 mg/g ≥ 4 týždne užívania stabilnej dávky ACEi alebo ABR	s alebo bez DM2T eGFR ≥ 20 až 45 ml/min/m3 alebo eGFR ≥ 45–90 ml/min/m3 a UACR ≥ 200 mg/g ACEi/ABR v liečbe

ABR – antagonisti angiotenzínového receptoru ACEi – inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín DAPA-CKD – Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease DM – diabetes mellitus eGFR – odhadovaná glomerulová filtrácia/estimated Glomerular Filtration Rate EMPA-REG – The Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose UACR – pomer albumín/kreatinín v moči/Urine Albumin Creatinine Ratio

 

 

SGLT2i v kontexte transplantácie obličky

Okrem diabetickej choroby obličiek sa približne u 15–30 % nediabetikov rozvinie v potransplantačnom období PTDM. Potransplantačný DM, spôsobený najmä vplyvom imunosupresívnej terapie, je asociovaný so zvýšeným výskytom kardio-renálnych ochorení, infekčných komplikácií, či rizikom zhoršenia funkcie štepu [16].

Dostupná literatúra však poskytuje len limitované množstvo štúdií realizovaných u KTRs. Nevýhodou týchto štúdií je nízky počet pacientov s follow up menej ako 1 rok s predominantným zameraním sa na krátkodobé výsledky. Pokles eGFR kopíroval trend veľkých randomizovaných štúdií, ktorý je obzvlášť zaujímavý vzhľadom na fakt, že transplantovaný štep je denervovaný, čo môže oslabiť autonómnu hemodynamickú odpoveď. Z nežiaducich účinkov, kvôli ktorým boli KTRs vylúčení z veľkých randomizovaných štúdií, boli obdobné ako u všeobecnej populácie pacientov po KTRs s dominanciou infekcie močových ciest – 11,5 %. Avšak ani v najnovších postupoch KDIGO 2024 nefigurujú odporúčania týkajúce sa SGLT2i v kontexte pacientov po transplantácii obličky [17,18].

Na našom pracovisku bola taktiež realizovaná krátka analýza s 56 pacientami a priemerným follow-up 5,2 mesiaca. V sledovanom súbore sme za daný follow-up zaznamenali pokles eGFR aj albuminúrie, avšak bez štatistickej signifikantnosti s návratom eGFR na pôvodnú hodnotu. Pacienti boli v kontexte transplantácie obličky rozdelení na 2 skupiny: u transplantovaných pacientov dominovala IgA-nefropatia (43,5 %) a DKD (21,7 %). U pacientov s IgA-nefropatiou sme zaznamenali pokles albuminúrie v sledovanom období. V asociácii s DM boli pacienti rozdelení na 2 skupiny – nediabetici a diabetici (DM2T a PTDM). Pacienti bez DM dosiahli štatisticky signifikantný pokles albuminúrie (p = 0,0024). V sledovanom súbore u jedného pacienta bola prítomná infekcia močových ciest, u ostatných pacientov sme nežiadúce účinky spojené s liečbou SGLT2i nezaznamenali.

Záver

Vďaka svojim účinkom zažívajú gliflozíny renesanciu v klinickej praxi. KV-účinok gliflozínov u pacientov s DM2T je známy už takmer 10 rokov. Na potvrdenie ich renoprotektívneho benefitu bolo potrebné zrealizovať ďalšie štúdie, ktorých výsledkom bolo rozšírenie preskripčných obmedzení, zaradenie SGLT2i do 1. línie liečby DKD a vytvorenie algoritmu pre pacientov s CKD. Ukazuje sa však, že účinky SGLT2i majú signifikantnú širokospektrálnosť mechanizmu účinkov, preto otázkou do budúcnosti zostáva realizácia ďalších štúdií s následným rozšírením indikačných kritérií.