Metabolický syndróm a črevný mikrobióm

Overview

V poslednom období sa črevný mikrobióm stáva poprednou témou aj na poli metabolického syndrómu, ktorý v súčasnosti dosiahol rozmery pandémie. Na základe výskumu sa preukázala spojitosť medzi črevným mikrobiómom a metabolickým syndrómom, ktorá je podmienená najmä metabolizmom mastných kyselín s krátkym reťazcom, žlčových kyselín, narušenou črevnou permeabilitou a v neposlednom rade metabolickou endotoxémiou. Presnejšie pochopenie mechanizmu patogenézy cez črevný mikrobióm by mohlo viesť ku zlepšeniu prevencie vážneho zdravotného a socioekonomického problému, a zároveň ku vzniku nových personalizovaných liečebných modalít metabolického syndrómu.

Klíčová slova:

obezita – črevný mikrobióm – mastné kyseliny s krátkym reťazcom – metabolická endotoxémia – žlčové kyseliny

Úvod

Dysbióza črevného mikrobiómu sa stáva predisponujúcim faktorom ku rôznym gastrointestinálnym poruchám (ako nešpecifické črevné zápaly, kolorektálny karcinóm, nealkoholová steatohepatitída), ku kardiovaskulárnym ochoreniam a aj ku vzniku metabolického syndrómu.

Metabolický syndróm a črevný mikrobióm

Definícia pojmu mikrobióm

Podľa Medzinárodnej diabetologickej federácie (IDF) pojem metabolický syndróm zahŕňa centrálnu obezitu, ktorá je definovaná ako body mass index (BMI) > 30 kg/m2 alebo na základe obvodu pásu s prihliadnutím na etnickú príslušnosť (pre európsku populáciu u mužov ≥ 94 cm a u žien ≥ 80 cm). Zároveň musia byť splnené aspoň 2 z nasledujúcich faktorov, a to buď hypertriacylglycerolémia > 1,7 mmol/l, redukovaný HDL (High Density Lipoprotein) cholesterol (< 1,03 mmol/l u mužov a < 1,29 mmol/l u žien) alebo špecifická liečba pre uvedené druhy dyslipidémie, ďalej zvýšený krvný tlak (systolický krvný tlak ≥ 130 mm Hg alebo diastolický krvný tlak ≥ 85 mm Hg) alebo liečba už predtým diagnostikovanej artériovej hypertenzie, a zvýšená hladina glukózy nalačno ≥ 5,6 mmol/l alebo už diagnostikovaný diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [1].

V súčasnosti existujú rôzne definície pojmu mikrobióm. Skrátene môžeme črevný mikrobióm definovať ako komplex mikroorganizmov (baktérie, archy, huby, vírusy, ktoré kolonizujú gastrointestinálny trakt – tzv. črevná mikrobiota), ich kolektívnej genetickej informácie a podmienok okolitého prostredia [2].

Distribúcia mikroorganizmov sa v tráviacom trakte líši podľa pH prostredia, dostupnosti kyslíka, živín, prekrvenia zažívacieho traktu a vylučovaných enzýmov. To znamená, že koncentrácia anaeróbnych baktérií sa zvyšuje aborálnym smerom. Zároveň nemožno prehliadnuť vplyv etnickej a geografickej príslušnosti na zloženie črevného mikrobiómu [3].

Proces kolonizácie mikróbmi začína už prenatálne – cez prenos od matky [4], ďalej pokračuje po narodení a je modifikovaný faktormi ako gestačný vek, druh pôrodu (prirodzene cez pôrodne cesty alebo cisárskym rezom) a v neposlednom rade kŕmením dieťaťa (dojčenie alebo umelá mliečna formula), hygienou a antibiotickou liečbou. Prostredie a diéta sú zásadné v prvých 3 rokoch života dieťaťa na dosiahnutie symbiózy medzi mikrobiómom a hostiteľom, čím sa ovplyvňujú nielen imunitné a neurologické funkcie. Črevný mikrobióm dosiahne zloženie zodpovedajúce dospelému človeku už medzi 2. a 5. rokom života [5].

Štúdie mikrobiómu

Na základe výsledkov štúdií sa predpokladá, že ľudský črevný mikrobióm možno charakterizovať zmenami na úrovni 1 z 3 veľkých rodov baktérií – tzv. enterotypov, a to Bacteroides (enterotyp 1), Prevotella (enterotyp 2) a Ruminococcus (enterotyp 3) [6]. Uvedené enterotypy sú závislé od dlhodobých diétnych návykov a pre adaptabilitu črevného mikrobiómu krátkodobé inzulty nevedú ku jeho zásadným zmenám. Konzumácia stravy s vysokým obsahom bielkovín, červeného mäsa a živočíšneho tuku ovplyvňuje zastúpenie Bacteroides, kým strava s vysokým obsahom sacharidov alebo vegetariánska strava vplýva na enterotyp Prevotella. Enterotyp Ruminococcus závisí od konzumácie stravy s vysokým obsahom rezistentného škrobu [7].

Podľa prvotných štúdií venujúcich sa interakcii medzi črevným mikrobiómom a obezitou kmeň Firmicutes prevažoval nad kmeňom Bacteroidetes u obéznych myší v porovnaní so štíhlym jedincom pri rovnakom zložení stravy [8]. V nasledujúcich štúdiách autori buď stanovili nižšie pomery Firmicutes ku Bacteroidetes u dospelých ľudí s nadhmotnosťou v porovnaní so štíhlymi jedincami [9] alebo nenašli žiadny dôkaz o asociácii medzi pomerom Firmicutes a Bacteroidetes a obezitou [10]. Diskrepancie medzi analýzami mohli byť podmienené rozdielnym dizajnom štúdií alebo použitou metodikou.

Funkcie mikrobiómu

Napriek nejednotnému vzťahu medzi DM2T a črevným mikrobiómom v metanalýze realizovanej Gurungom et al [11]. pri podrobnejšom rozbore niektoré rody ako Bacteroides, Bifidobacterium, Faecalibacterium, Akkermansia a Roseburia chránili pred DM2T, kým rody Ruminococcus, Fusobacterium a Blautia boli naopak asociované s vyšším výskytom DM2T. Predmetom recentných štúdií sa stala Akkermansia muciniphila, ktorú považujú za supresora metabolickej endotoxémie, inzulínovej rezistencie, prírastku tukovej hmoty a pozitívne vplýva na metabolizmus glukózy [12,13].

Napriek nejednoznačnému definovaniu „zdravého“ črevného mikrobiómu treba podotknúť, že práve diverzita mikrobioty je základom zdravého organizmu. Nízka diverzita črevného mikrobiómu bola asociovaná s obezitou, inzulínovou rezistenciou, nealkoholovou steatózou pečene a inflamáciou [14].

Črevný mikrobióm je vnímaný ako superorgán. Môže prispievať ku zvýšenej absorpcii energie podporou hustoty kapilár klkov tenkého čreva, vplyvom na motilitu čreva a produkciou mastných kyselín s krátkym reťazcom (SCFA – Short Chain Fatty Acids). V céku a v hrubom čreve vplyvom obligátne anaeróbnych baktérií vznikajú SCFA (ako butyrát, propionát, acetát) hydrolýzou a fermentáciou stravou prijatých polysacharidov nestráviteľných horným tráviacim traktom [15].

Nepôsobia iba ako zdroj energie pre hostiteľa (cca 80–200 kcal na deň) alebo pre kolonocyty (približne 60–70 % svojej bunkovej energie z oxidácie SCFA), ale podieľajú sa na viacerých komplexných metabolických funkciách. Propionát je predovšetkým prekurzorom glukoneogenézy, kým acetát a butyrát sú dominantne zapojené do metabolizmu mastných kyselín a cholesterolu [16].

Napriek produkcii energie preukázali úlohu pri ochrane pred obezitou vyvolanej stravou. Mikrobiálna homeostáza je normálne udržiavaná jadrovými receptormi aktivovanými proliferátormi peroxizómov gama (PPARy), ktoré sú aktivované butyrátom a inými ligandmi. Nedostatok butyrátu utlmuje metabolickú signalizáciu v čreve, čo môže viesť ku premnoženiu patogénnych fakultatívnych anaeróbov (napr. Escherichia coli) a narušiť črevnú symbiózu.

SCFA patria medzi signálne molekuly, ktoré interagujú s receptormi spojenými s G-proteínom (GPCR), a to s receptorom voľných mastných kyselín 3 – receptor spojený s G-proteínom 41 (FFAR3/GPR41), s receptorom voľných mastných kyselín 2 – receptor spojený s G-proteínom 43 (FFAR2/GPR43) a niacínovým receptorom GPR109A. Exprimujú sa v črevných enteroendokrinných bunkách, imunitných bunkách a adipocytoch [17].

Podľa experimentálnych štúdií je GPR41 asociovaný so zvýšeným výdajom energie, expresiou leptínových hormónov a zníženým príjmom potravy [18]. Aktiváciou GPR43 sa zase predpokladá zníženie akumulácie tukov, potlačenie citlivosti na inzulín v tukovom tkanive a zvýšením citlivosti na inzulín v pečeni a vo svaloch [19].

Expresiou sodíkovo-glukózového transportéru potencujú absorpciu monosacharidov a podporujú imunitu hostiteľa. Prostredníctvom peptidu YY stimulujú motilitu čriev. Na sýtosť človeka SCFA vplývajú cez GPCR podporou uvoľňovania glukagónu podobného peptidu 1 (GLP1) [26] a peptidu YY [20].

Neuroaktívne vlastnosti SCFA boli preukázané u acetátu, ktorý prechodom hematoencefalickou bariérou zvyšoval neurotransmisiu kyseliny gama-aminomaslovej v hypotalame, a tým priamo potláčal chuť do jedla a znižoval príjem energie [21]. V štúdii Li et al realizovanou na myšiach kŕmených stravou s vysokým obsahom tukov sa preukázalo, že perorálna forma (nie intravenózna) butyrátu suprimuje neurálnu aktivitu nucleus tractus solitarii a dorzálneho vagového komplexu v mozgovom kmeni, čím znižuje príjem potravy a zabraňuje obezite vyvolanej stravou, hyperinzulinémii, hypertriacylglycerolémii, stukovateniu pečene a podporuje aktivitu hnedého tukového tkaniva [22].

Pozitívny efekt SCFA na telesnú hmotnosť sa spája s up-reguláciou rôznych termogénnych génov, čo vedie k zvýšenej mitochondriálnej funkcii a zhnednutiu tukového tkaniva [23].

Ku zvýšeniu ukladania tuku prispieva črevný mikrobióm inhibíciou adenozinmonofosfát kinázy (AMPK) v orgánoch ako mozog, pečeň a kostrové svalstvo a hladovaním indukovaného adipocytárneho faktora (FIAF) v čreve. FIAF inhibuje lipoproteínovú lipázu v tukovom tkanive a aktivuje štiepenie lipoproteínov bohatých na triacylglyceroly na voľné mastné kyseliny, ktoré sa využívajú vo svaloch a tukových tkanivách, a tým prispieva k ukladaniu triacylglycerolov v adipocytoch [24]. Za fyziologických podmienkach je expresia FIAF suprimovaná.

Inhibícia AMPK vedie k zníženiu regulácie mitochondriálnej oxidácie mastných kyselín, ku ketogenéze, absorpcii glukózy a sekrécii inzulínu a k zvýšeniu regulácie lipogenézy, syntézy cholesterolu a triacylglycerolov, ako poukazuje vo svojej štúdii Bäckhed [25].

Ďalší mechanizmus spájajúci metabolický syndróm a črevný mikrobióm vyplýva z funkcie žlčových kyselín. Primárne žlčové kyseliny sa totiž črevným mikrobiómom pretvárajú na bioaktívne sekundárne žlčové kyseliny – kyselinu deoxycholovú a kyselinu litocholovú [23], ktoré môžu cez bunkové receptory ako jadrový receptor farnesoid X (FXR) a receptor spojený s proteínom Takeda G (TGR5) vplývať na metabolizmus lipidov a inzulínovú rezistenciu [26]. Transplantácia mikrobiómu z myší s deficitom FXR kŕmených stravou s vysokým obsahom tukov viedla k menšiemu prírastku hmotnosti [27]. Podľa analýzy od Sayin et al [28] a Yao et al [29] je úloha FXR v metabolizme žlčových kyselín pri obezite výrazne pleiotropnejšia a zložitejšia.

Žlčové kyseliny aktiváciou TGR5 vplývajú na homeostázu glukózy indukciou uvoľňovania intestinálneho glukagónu podobného peptidu 1 a ku stimulácii výdaja energie podporou intracelulárnej aktivácie hormónov štítnej žľazy v hnedom tukovom tkanive a v kostrovom svalstve [26].

Spúšťacím mechanizmom dysbiózy je metabolická endotoxémia, ktorá je indukovaná lipopolysacharidmi (LPS) – endotoxínmi. Strava s vysokým obsahom tukov podporuje gramnegatívne baktérie, v stenách ktorých sú zabudované práve lipopolysacharidy. LPS obsahujú vo svojej štruktúre lipid A a sú schopné prechádzať cez sliznicu gastrointestinálneho traktu narušenými tesnými spojeniami čreva alebo infiltráciou chylomikrónov. Prechod LPS do obehu potencuje znížená aktivita črevnej alkalickej fosfatázy ako regulátora absorpcie lipidov cez apikálnu membránu enterocytov. Po dosiahnutí systémovej cirkulácie sa LPS infiltrujú najmä do pečene alebo tukového tkaniva. Cez plazmatický proteín viažuci lipopolysacharid (LBP) s aktiváciou receptorového proteínu CD14 v plazmatickej membráne makrofágov alebo prostredníctvom lymfocytového antigénu 96 (myeloidný diferenciačný faktor, MD2) sa LPS viažu na Toll-like receptor 4 (TLR4) na povrchu makrofágov. Následne sa spúšťa myeloidná diferenciácia primárneho génu 88 (MyD88) – expresia génov kódujúcich zápalové efektory, ako je nukleárny faktor κB (NFκB) a aktivátorový proteín 1 (AP1). NFκB up-reguluje prozápalové cytokíny, napríklad interleukín 1 (IL1), interleukín 6 (IL6), interleukín 8 (IL8), faktor aktivujúci doštičky a tkanivový faktor [30–32].

Okrem LPS črevnú kontinuitu ovplyvňuje aj endokanabinoidný systém. Podľa experimentálnych štúdií u obéznych jedincov došlo ku zvýšenej expresii kanabinoidného receptoru 1 (CB1) v kolonocytoch a v tukovom tkanive. U obéznych myší antagonista CB1 (SR141716A) redukoval príjem potravy, zlepšoval permeabilitu čriev znížením zmien proteínov tesného spojenia (zonulín a okluzín) a znižoval plazmatické hodnoty LPS, čo viedlo ku zníženiu tukového tkaniva a sérovej glukózy. Naopak agonista HU-21O v experimentálnej štúdii zvýšil aktivitu endokanabinoidného systému u štíhlych myší a došlo k nárastu LPS v sére [33,34].

Parciálny agonista tetrahydrokanabinol (THC) z krátkodobého hľadiska zvyšuje príjem potravy, ale v epidemiologických prieskumoch sa pozorovala menej rozšírená obezita medzi užívateľmi kanabisu [35]. U myší kŕmených stravou s vysokým obsahom tukov sa recentne preukázalo, že chronická liečba THC potláčala zvýšenie pomeru Firmicutes ku Bacteroidetes, zvyšovala zastúpenie Akkermansia muciniphila a zabraňovala obezite vyvolanej stravou [36].

Záver

Uvedené mechanizmy poukazujú na významné prepojenie črevného mikrobiómu s faktormi podmieňujúcimi metabolický syndróm, čo dáva nádej pre medicínu budúcnosti – personalizovanú liečbu.

MUDr. Simona Horná

horna.simona@gmail.com

www.unm.sk

Doručené do redakcie 22. 8. 2021

Prijaté po recenzii 24. 9. 2021