Studie Fourier: Přinesla málo nebo moc? Nebo jen nenaplnila přehnaná očekávání?

V současné době jsou schváleny ke klinickému použití léky zcela nové třídy hypolipidemik, tzv. PCSK9-inhibitory. V mnoha zemích EU, včetně Slovenska, jsou tyto léky rovněž dostupné pro klinickou praxi. Protože je tato „biologická léčba“ přeci jen nákladná, podléhá jejich podávání restrikcím, které se v jednotlivých zemích liší. Ze dvou molekul PCSK9-inhibitorů (evolokumab a alirokumab) se v tomto sdělení zaměříme především na evolokumab, a potom především na studii Fourier. Studie Fourier prezentována na sjezdu American College of Cardiology v březnu 2017. Jedná se o skutečně „megastudii“, do které bylo zařazeno více než 27 500 nemocných s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním, kteří byli léčeni statiny a navzdory maximální tolerované hypolipidemické léčbě měli LDL-C > 1,8 mmol/l, případně non HDL-C > 2,6 mmol/l. Současně měli další významný kardiovaskulární rizikový faktor. Užívali pak dále maximální statinovou (+ ezetimib) hypolipidemickou léčbu v kombinaci s evolokumabem nebo s placebem. Výsledky studie byly jednoznačně pozitivní. Primární cílový ukazatel se snížil o 15 %, sekundární (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) byl redukován o 20 %. Oba výsledky byly statisticky významné, došlo k výraznému poklesu LDL-C o téměř 60 %. Léčba byla dobře tolerována a byla prakticky bez nežádoucích účinků. Navzdory velmi pozitivním výsledkům sledujeme poměrně časté diskuse o dostatečnosti, respektive dostatečně průkaznosti dosažených výsledků. Tento článek odpovídá na tyto otázky jednoznačně: ANO. Léčba evolokumabem vedla ke statisticky a klinicky významné redukci kardiovaskulárních příhod. To, že nebylo dosaženo výsledků historických studií se statiny (např. „4S“), není těžké vysvětlit. Je třeba přiznat, že někteří z nás, pravděpodobně pod vlivem opravdu mimo­řádných účinků PCSK9-inhibitorů, očekávali spíše zázrak než „pouze“ velmi pozitivní výsledek.

Kľúčové slová:
evolokumab (Repatha), LDL-cholesterol, LDL-princip, PCSK9-inhibitory, studie Fourier

Úvod

Zvýšená koncentrace cholesterolu, především jeho LDL frakce (LDL-C), představuje nejvýznamnější rizikový faktor (RF) pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Účinná hypolipidemická léčba je dnes považována za velmi účinný postup v preventivní kardiologii. V současné době jsou pilířem léčby poruch tukového metabolizmu statiny, jejichž podávání je podloženo velmi robustními daty z kontrolovaných klinických studií, která potvrzují nejen snížení KVO, ale v některých studiích i celkové mortality.

V současné době jsou schváleny ke klinickému použití léky zcela nové třídy hypolipidemik. V mnoha zemích EU, včetně Slovenska, jsou tyto léky rovněž dostupné pro klinickou praxi. Evolokumab, Repatha, patří do této nové skupiny hypolipidemik, monoklonálních protilátek (MAB – monoclonal antibodies) proti enzymu PCSK9 (proprotein konvertáza subtilizin kexin 9), nazývaných také PCSK9-inhibitory. V současné době již jsou k dispozici data, která prokazují nejen mohutný hypolipidemický účinek této léčby, ale dokonce i data klinická. O ovlivnění LDL-C se popsalo již mnoho stran odborného tisku, stejně jako byl zmiňován pozitivní účinek PCSK9-inhibitorů na hladinu Lp(a). Nyní již přibyla i data z klinických studií. Ze studie GLAGOV víme, že snížení LDL-C je provázeno zmenšením objemu aterosklerotického plátu (stabilizací plátu?). I když jistě PCSK9-inhibitory nebudou lékem první volby, představují významné rozšíření našeho armamentária hypo­lipidemických přípravků pro nejrizikovější nemocné. Jistě nechceme zastírat, že nová, „biologická“ léčba není levná. I proto je třeba analyzovat data, zejména data z randomizovaných klinických studií. A tímto prizmatem se podívejme na výsledky studie Fourier.

Studie Fourier

Studie Fourier byla prezentována na sjezdu American College of Cardiology a její výsledky jsou stále velmi často diskutovány. Jedná se o skutečně „megastudii“, do které bylo zařazeno více než 27 500 nemocných s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním, kteří byli léčeni statiny a navzdory maximální tolerované hypolipidemické léčbě měli LDL-C > 1,8 mmol/l, případně non HDL-C > 2,6 mmol/l. Současně měli další významný kardiovaskulární rizikový faktor. Užívali pak dále maximální statinovou (+ ezetimib) hypolipidemickou léčbu v kombinaci s evolokumabem nebo s placebem.

Výsledky

Výsledky studie Fourier byly již publikovány a opakovaně prezentovány a nebudu zacházet do detailů. Lze je ale shrnout jako výsledky jednoznačně pozitivní. Nikoho asi nepřekvapí, že došlo k výraznému, samozřejmě statisticky i klinicky významnému poklesu LDL-C o téměř 60 % (graf 1). Z klinického hlediska byl však nejvíce očekáván dopad na KVO. Shrňme si výsledky. Primární cílový ukazatel (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nutnost revaskularizace) se snížil o 15 %. Sekundární cílový ukazatel (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) byl redukován o 20 % (graf 2). Samozřejmě, že oba výsledky byly statisticky významné. Léčba byla dobře tolerována a byla prakticky bez nežádoucích účinků.

Přinesla studie Fourier opravdu jednoznačný výsledek?

Navzdory opravdu velmi pozitivním výsledkům sledujeme poměrně časté diskuse, zda jsou dosažené výsledky dostatečné, respektive dostatečně průkazné. Tento článek odpovídá na tyto otázky jednoznačně: ANO. Léčba evolo­kumabem vedla ke statisticky a klinicky významné redukci kardiovaskulárních příhod. To, že nebylo dosaženo výsledků historických studií se statiny (např. „4S“), není těžké vysvětlit. V 90. letech byla populace nesrovnatelně rizikovější a nebyla zdaleka tak dobře předléčena. Jednalo se o léčbu vs placebo. Vstupní hodnoty LDL-C ve studii „4S“ byly prakticky dvojnásobné ve srovnání s populací studie Fourier (180 mg/dl proti 92 mg/dl). A další, velmi významný faktor je čas. Délka sledování nemocných ve studii Fourier byla jen něco přes 2 roky. Velké statinové studie trvaly většinou přibližně 6 let a po 2 letech sice již byly patrné pozitivní trendy, nicméně výsledky byly zásadně vzdáleny od výsledku na konci studie. Podívejme se v prvé řadě na graf z již citované studie 4S (graf 3). Ano, snížení KV-úmrtí a IM dosáhlo 34 %, ale po 6 letech. Samozřejmě byl sledován také účinek léčby v čase. U pacientů, kteří byli ve studii 36 měsíců, byl prokázán pokles infarktů myokardu a cévních mozkových příhod o 33 %. Ve srovnání s tím byl pokles po 1 roce o 19 % opravdu významně nižší (graf 4). Je prostě jednoznačně prokázáno, že nejen „čím níže, tím lépe“, ale stejně tak platí „čím déle, tím lépe“. A pak opravdu není překvapení, že výsledek po 2 letech léčby je vyjádřen 20% poklesem. V některých studiích (například REVEAL) se křivky aktivní léčby a podávání placeba začaly rozcházet teprve po 2 letech!!!

Opravdu nelze srovnávat studie, které nejsou „head to head“. Na druhé straně je ale možné srovnávat jejich interpretaci a využití výsledků v klinické praxi. Pokud je ve studii IMPROVE IT pokles KV-příhod o 6,4 % za 8 let považován za statisticky i klinicky významný, asi se nemůžeme pozastavovat nad „jen průměrným“ poklesem KV-příhod o 15 nebo 20 % ve studii Fourier za 2,2 roku. To není vůbec nic proti ezetimibu ani proti výsledku studie IMPROVE IT.

Již jsem zmínil další studii REVEAL. Jedná se o další hypolipidemickou studii, která zařadila 30 tisíc nemocných s KV-onemocněním, kteří byli po 4 roky léčeni anacetrapibem. Pokles KV-příhod o 9 % byl statisticky významný. Jak se nám ale ve světle této studie jeví výsledek studie Fourier? Jednoznačně pozitivně.

V každém případě je v současné době považováno za pozitivní výsledek dosažení „non-inferiority“ nové léčby v porovnání s léčbou standardní. Nová léčba pak obvykle přináší určité nové benefity, jako jsou bezpečnost, snadnější podávání a podobně. To vše nabízí léčba evolokumabem rovněž. Například: I když je problém statinové myopatie podle mého názoru v současnosti nadhodnocován (hlavně v laických mediích), jistě je možno uvést i pozitivní výsledky s evolokumabem u nemocných, kteří netolerují statiny. Ale opravdu hlavní a zásadní je redukce KV-příhod po krátké době podávání.

Jestliže chceme hledat příčiny toho, že se někteří kolegové stále ptají, zda je studie Fourier opravdu tak velkým přínosem, musíme hledat příčinu i sami u sebe. Upřímně řečeno, někteří z nás, pravděpodobně pod vlivem opravdu mimořádných účinků PCSK9-inhibitorů, očekávali spíše zázrak než „pouze“ velmi pozitivní výsledek. A přišel „jen“ ten vysoce pozitivní výsledek.

Závěr

Celkově můžeme shrnout, že výsledek studie Fourier:

• plně odpovídá realitě
• plně odpovídá reálnému očekávání
• je v souladu s analýzou CTTC (metanalýza statinových studií)
• je statisticky, ale i klinicky významný
• ve srovnání s „lipidovými“ studiemi z poslední doby je to výsledek více než pozitivní

Studie Fourier tedy prokázala:

• účinnou redukci KV-příhod inhibicí PCSK9
• platnost LDL-principu
• pozitivní lipidové účinky léčby evolokumabu a jeho bezpečnost
• dobrou toleranci

Studie FOURIER s evolokumabem představuje obrovský milník a zásadní přelom v prevenci KVO, v preventivní kardiologii, v léčbě HLP a DLP, podobně jako před více než 20 lety studie „4S“.

Doručené do redakcie/ Received: 28. 8. 2017

Prijaté po recenzii/ Accepted: 14. 9. 2017

prof. MUDr. Richard Češka, CSc.

richard.ceska@vfn.cz 

www.vfn.cz