GLP1-analógy – vhodná terapeutická voľba u obéznych pacientov s diabetes mellitus 2. typu

Liečba GLP1-analógmi vykazuje viaceré multiorgánové benefity. Medzi možné dôvody uprednostnenia tejto skupiny farmák možno zariadiť: účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády), vplyv na hmotnosť (zníženie), bezpečnosť (nízke riziko hypoglykémie, nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov), potencionálne priaznivé kardio­vaskulárne účinky (vplyv na krvný tlak, lipidy, markery KV-rizika). V rámci individualizovaného prístupu liečba GLP1-analógmi predstavuje vhodnú voľbu pri liečbe obézneho pacienta s diabetes mellitus 2. typu.

Klúčové slová:
diabetes mellitus 2. typu – GLP1-analógy – terapeutické miesto

Úvod

Základnou úlohou liečby hyperglykémií pri diabetes mell­itus 2. typu (DM2T) je dosiahnutie individuálnych cieľových hodnôt glykémií nalačno, postprandiálnych glykémií (PPG) a glykovaného hemoglobínu (HbA_1c) čo najbezpečnejším spôsobom bez hypoglykémií [1]. V súčasnosti viacero štúdií naznačuje, že aj glykemická variabilita by sa mohla stať ďalším dôležitým ukazovateľom, podľa ktorého bude posudzovaná kvalita kompenzácie diabetu a stupeň rizika chronických komplikácií. Vzhľadom k tomu, že 60–90 % pacientov s DM2T má nadváhu alebo sú obézni, je vhodné voliť takú antidiabetickú liečbu, ktorá nie je asociovaná s nárastom hmotnosti, je hmotnostne neutrálna eventuálne vedie k jej poklesu. GLP1 analógy (inkretínové mimetiká, agonisty GLP1 receptorov) spolu s inhibítormim dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4) patria medzi lieky založené na účinku inkretínov [1,2].

Základná charakteristika, diferenciácia a účinky GLP1-analógov

GLP1-analógy nie sú degradované enzýmom DPP4, viažu sa na receptory GLP1 a spôsobujú ich aktiváciu. Po ich podaní dochádza až k 5-násobnému zvýšeniu cirkulujúcich hladín aktívneho GLP1. GLP1 sa produkuje v endokrinných L-bunkách tenkého a hrubého čreva v rámci odozvy na perorálne prijatie potravy. GLP1 má 2 bioaktívne formy: GLP1 (7–37) a GLP1 (7–36) amid. Obe formy majú podobnú biologickú aktivitu, hlavná cirkulujúca forma je GLP1 (7–36) amid.

Diferenciácia GLP1-analógov podľa chemickej štruktúry, farmakokinetického profilu a podľa vplyvu na evakuá­ciu žalúdka, glykémiu nalačno a PPG je nasledovná [3,4]:

Diferenciácia GLP1-analógov:

• podľa štruktúry
• založené na báze GLP1
• založené na báze exendinu 4
• podľa farmakokinetického profilu:
• krátkodobo účinkujúce
• dlhodobo účinkujúce
• podľa účinku na evakuáciu žalúdka, FPG a PPG
• prandiálne – výrazné spomalenie vyprázdňovania žalúdka a prevaha redukcie PPG
• non prandiálne – mierne ovplyvnenie vyprázdňovania žalúdka a prevaha redukcie FPG

Ako prvý GLP1-analóg, ktorý prišiel do klinickej praxe, najprv v USA a potom postupne v iných, aj európskych krajinách (medzi nimi aj Slovensko) bol exenatid. Exenatid je syntetická verzia exendinu 4, ktorý bol izolovaný zo slín kôrnatca jedovatého (Heloderma suspectum). Exenatid sa skladá z 39 aminokyselín, je z 53 % homológny s natívnym GLP1. Biologický polčas exenatidu je 2,4 hod. Podľa farmakokinetického profilu sa zaraďuje sa medzi krátkodobo pôsobiace GLP1-analógy, podľa účinku na evakuáciu žalúdka, glykémiu nalačno (GNL) a PPG sa radí medzi prandiálne GLP1-analógy (výrazné spomalenie vyprázdňovania žalúdka, zníženie prevažne PPG a zníženie exkurzií postprandiálnej glykémie). Podáva sa 2-krát denne.

Lixisenatid, ktorý prišiel na slovenský trh v júni 2014, je podobne ako exenatid na exendíne 4 založený, krátko­dobo pôsobiaci, prandiálny GLP1-analóg. Lixisenatid je zložený z 44 aminokyselín s amidáciou na C konci, je na ~ 50 % homológny s natívnym GLP1. Po subkutánnom podaní biologický polčas je medzi 2,7–4,3 hodinami. Podáva sa 1-krát denne pred jedlom s najväčšou kalorickou hodnotou. Medzi dlhohodobo pôsobiace, nonprandiálne GLP1-analógy, ktoré môžeme používať už aj na Slovensku, zaraďujeme liraglutid a exenatid QW (once weekly/podávaný 1-krát za týždeň). Tieto preparáty pôsobia viac na glykémiu nalačno, sú o niečo účinnejšie na zníženie HbA_1c, majú relatívne malý vplyv na vyprázdňovanie žalúdka (ich anorektický účinok je sprostredkovaný prevažne pôsobením v centrálnom nervovom systéme). Pri ich podávaní je pozorovaný menší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov v porovnaní s krátkodobo pôsobiaciami GLP1-analógmi. Zaznamený však bol pri nich určitý, aj keď veľmi malý vzostup srdcovej frekvencie. Liraglutid bol Európskou liekovou agentúrou (EMA) schválený na klinické používanie v apríli 2009. V roku 2010 prišiel tento preparát do klinickej praxe aj na Slovensku. Nedávno bol EMA registrovaný liraglutid v dávke 3,0 mg na liečbu samotnej obezity. V januári 2012 bol uvedený na slovenský trh exenatid QW, ktorý stačí podávať subkutánne len raz týždenne

Výskum v oblasti GLP1-analógov však neustále pokračuje a vo vývoji je viacero liekov z tejto skupiny (napr. semaglutid, dulaglutid /podávanie 1-krát týždenne/, ITCA-650 /podávanie 1-krát mesačne/a iné) [5,6].

GLP1-analógy účinkujú vo viacerých orgánoch. Na obr. sú uvedené možné multiorgánové benefity GLP1-analógov. Najdôležitejším fyziologickým účinkom GLP1 je regulácia postprandiálnej glukózovej homeostázy (pankreatické účinky). Tento účinok je sprostredkovaný receptorom pre GLP1, ktorý je exprimovaný najmä na povrchu A a B-buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu, ale tieto receptory sa nachádzajú aj v žalúdku, pečeni, pľúcach, srdci (hlavne v myocytoch sinoatriálneho uzla), svaloch či v nervovom tkanive. GLP1 stimuluje glukózou navodenú sekréciu inzulínu. Naviazanie GLP1 na receptor, ktorý je umiestnený na bunkovej membráne B-buniek, vedie k následnej aktivácii adenylát cyklázy, čoho dôsledkom je akumulácia cyklického adenozín monofosfátu (cAMP) v bunke, aktivácia proteín­kinázy A, zvýšenie cytoplazmatickej koncentrácie Ca²⁺ a transport inzulínových sekrečných granúl smerom k bunkovej membráne. Táto opísaná kaskáda je prísne glukózodependentná, a preto nenastáva behom normálnych alebo nízkych koncentrácií glukózy. GLP1 tiež inhibuje postprandiálnu sekréciu glukagónu (pri DM2T je strata fyziologickej supresie postprandiálnej sekrécie glukagónu s následnou zvýšenou glukoneogenézou v pečeni, ktorá ovplyvňuje bazálnu aj prandiálnu glykémiu) a aj spomaľuje vyprázdňovanie žalúdka (hepatálne, gastrointestinálne účinky). Reguluje tiež príjem potravy zvýšením pocitu sýtosti (centrálne účinky) [7]. Intenzívne sa študuje aj otázka kardiovaskulárnych efektov GLP1. Niektoré experimentálne štúdie aj rozsahom menšie pozorovania u ľudí zistili po podaní GLP1 zlepšenie prežívania myokardiálnych buniek počas ischémie a tiež zlepšenie funkcie ľavej komory u pacientov so srdcovým zlyhávaním [8–12]. Zistené boli tiež viaceré neuroprotektívne účinky GLP1 pri degeneratívnych neurologických ochoreniach, ako je Parkinsonova alebo Alzheimerova choroba, aj keď zatiaľ len v animálnych štúdiach. Experimenty na zvieratách ukázali, že GLP1 zvyšuje počet B-buniek, a to znížením apoptózy, ale aj stimuláciou neo­proliferácie B-buniek z buniek pankreatických duktov [13].

Miesto GLP1 analógov v liečbe pacientov s DM2T

Hlavné terapeutické miesto GLP1 analógov je v prídavnej liečbe pri nedostatočne kompenzovanom DM2T perorálnymi antidiabetikami.

V súčasnosti pribúdajú práce, ktoré potvrdzujú, že GLP1-analógy sú účinnejšie vo včasnejších fázach DM2T v porovnaní s neskoršími (napr. štúdia EVIDENCE). Preto niektorí autori odporúčajú použiť liečbu týmito farmakami už ako druhú voľbu po zlyhaní metformínu [14,15].

V posledných rokoch bola tiež dokázaná výhodnosť kombinácie GLP1-analógov s bazálnym inzulínom. Táto kombinácia má aditívny účinok na zníženie glykemických parametrov (bazálny inzulín ovplyvňuje hlavne glykémie nalačno a GLP1 agonista PPG), pri nižšej dávke inzulínu, bez zvýšeného rizika hypoglykémie. Minimalizovaný je tiež vzostup hmotnosti pri tejto kombinácii. EMA už túto kombináciu schválila. V súčasnosti platné indikačné obmedzenie v SR zatiaľ túto kombináciu ne­umožňuje, aj keď v blízkej budúcnosti sa očakáva schválenie klinického použitia fixnej kombinácie inzulínu degludek s liraglutidom (IDegLira) [16,17].

Podľa aktualizovaného stanoviska ADA/EASD manažment hyperglykémie pri DM2T z roku 2015 majú GLP1-analógy miesto v 2-kombinácii s metformínom, a tiež v trojkombinácii s metformínom, SU derivátom, alebo tiazolidíndiónom alebo bazálnym inzulínom. Novým prístupom je zvažovanie pridania GLP1-analógu alebo prandiálneho inzulínu k predchádzajúcej liečbe bazálnym inzulínom (schéma) [1].

Podľa v súčasnosti platných indikačných obmedzení v SR sa GLP1-analógy môžu používať u obéznych pacientov (BMI > 30 kg/m²) s DM2T v kombinácií s metformínom alebo v kombinácii s metformínom a sulfonyl­ureou, ak predchádzajúca minimálne polročná liečba maximálnymi tolerovanými dávkami perorálnych antidiabetík neviedla k uspokojivej metabolickej kompenzácii (HbA_1c medzi 7,5 a 9 % podľa štandardu DCCT) [5].

Nižšie uvádzame možné dôvody na uprednostnenie liečby GLP1-analógmi a možné nevýhody liečby týmito preparátmi.

Možné dôvody na uprednostnenie liečby GLP1-analógmi

• účinnosť (celkové ovplyvnenie glukózovej triády)
• vplyv na hmotnosť
• bezpečnosť (nízke riziko hypoglykémie, KV-bezpečnosť (ELIXA), nízky výskyt závažných nežiaducich účinkov)
• potencionálne priaznivé KV-účinky (vplyv na krvný tlak, lipidy, markery KV-rizika)
• antiapoptotické a proliferačné účinky (zatiaľ dokázané len na zvieratách)

Možné nevýhody liečby GLP1-analógmi

• injekčné podávanie
• gastrointestinálne nežiaduce účinky
• hlásené zriedkavé prípady akútnej pankreatitídy
• vzostup srdcovej frekvencie (pri dlhodobo pôsobiacich)
• cena

Záver

V rámci individualizovaného prístupu liečba GLP1-analógmi predstavuje vhodnú voľbu pri liečbe obézneho pacienta s DM2T.

Doručené do redakcie 28. 1. 2016

Prijaté po recenzii 12. 2. 2016

doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD.

zbynek.schroner@gmail.com

SchronerMED, s. r. o., interná a diabetologická ambulancia, Košice