Cytologie ovariálních cyst

Cysty v oblasti ovarií jsou při současné úrovni zobrazovacích technik nacházeny často jak v klinicky předpokládaném, tak neočekávaném kontextu. Diagnostickému upřesnění povahy cystického útvaru může cytologické vyšetření transvaginálně získaného obsahu napomoci identifikací struktur výstelky. Zásadní, i když někdy obtížné je odlišení cyst funkčních (folikulárních, korpusluteálních) a implantačních (inkluzních a endometriálních) od cyst nádorových (dermoidních, obecně epitelových tumorů ovaria, cysticky upravených metastáz).

I přes skutečnost, že část cystických odběrů zůstává pro absenci definujících struktur po cytologickém vyšetření blíže nespecifikována, má toto vyšetření pro svou minimální invazivitu a doloženou vysokou negativní predikční hodnotu možnost diagnosticky přispět u vhodně zvolených pacientek (zpravidla kontraindikovaných pro rozsáhlejší diagnostické výkony) své místo ve spolupráci klinického specialisty a patologa.

Klíčová slova:

ovariální cysty – cytologie cystické tekutiny – folikulární cysty – korpusluteální cysty – nádorové cysty ovaria

OBSAH

Typy ovariálních cyst

Historická poznámka

Indikace, kontraindikace, metody odběru cystického obsahu

Zpracování cystické tekutiny

Základní cytologické obrazy

Formulace cytologického nálezu

Závěr

Ovarium je orgánem s bohatým spektrem cystických lézí, a to jak nenádorových, tak nádorových. Vyskytují se od fetálního období do postmenopauzy. Cysty mohou být solitární i mnohočetné, jedno- i oboustranné. Při výkonnosti současných zobrazovacích technik se tak stávají předmětem diferenciálně diagnostických úvah - někdy i neočekávaně.

KLASIFIKACE OVARIÁLNÍCH CYST

Obecná patologie definuje cysty jako dutiny vystlané epiteliální výstelkou (1).

Patogeneticky se v ovariu s výjimkou cyst retenčních (obecně nejčastějších) mohou vyskytnout všechny další uváděné typy – implantační, hyperplastické, fetální, parazitární a nádorové. Praktický význam má však zejména odlišení cyst „funkčních“ (potenciálně steroidogenních) představujících výsledek (a následně i sekundární zdroj) hormonálních dysregulací a cyst nádorových (včetně specifikace biologického chování) (2).

K funkčním cystám se řadí cysty odvozené od různých vývojových stádií folikulu: cystickoatretické folikuly, solitární folikulární cysta, cysta žlutého tělíska s návazným afunkčním výsledkem - cystou bílého tělíska a mnohočetné thekaluteiní cysty.

Implantační v ovariu častěji zvané inkluzní (Walthardovy) cysty jsou výsledkem prorůstání povrchového epitelu do ovariálního stromatu s následnou možnou „müllerovskou“ diferenciací epitelu do obrazu serózního, mucinózního, salpingeálního, endometrálního, vzácně i uroteliálního. Představují prekurzorickou lézi tzv. obecně epitelových cystických novotvarů ovaria benigních, hraničních i maligních. Do této kategorie patří i část cyst endometriálních a endosalpingeálních (kombinovaný původ implantační a metaplastický).

Vývojové – embryonální cysty jsou zpravidla parovariální, to však není v zobrazeních zřejmé.

Parazitární cysty jsou většinou publikovány jako jednotlivé kazuistiky, spíše výjimečně jsou diagnostikovány cytologicky. Spektrum možných parazitů zahrnuje nejen druhy exotické (3-6), s nimiž jsme se museli naučit počítat v návaznosti na cestovní anamnézu, ale i místní (7). Právě proto, že jde o nálezy sporadické, mohou představovat diferenciálně diagnostické úskalí (8) – o to více, že mohou být kombinovány s pravými nádory (9).

Nádorové cysty představují diagnosticky významnou heterogenní skupinu lézí se všemi typy biologického chování. Tenkojehlová aspirační diagnostika zde zčásti byla nahrazena biopsiemi tlustou jehlou (obdobně jako v prsu a prostatě) poskytujícími v minibioptickém vzorku lepší možnosti specializovaného došetřování.

Historická poznámka. Cytologický zájem o ovariální cystické léze se objevil před půl stoletím – nejprve nepřímo ve vztahu ke změnám vaginálního epitelu (10). Brzy poté již s hodnocením cystických obsahů zejména francouzskými specialisty (11-13).

V průběhu desetiletí se objevily publikace analyzující spolehlivost diagnostiky cystických ovariálních lézí (14). Tak jako u řady jiných diagnostických postupů byly rozpoznány limity (15). Problematika se rychle stala konstantní náplní učebních textů cytologie (16-19).

INDIKACE, KONTRAINDIKACE, METODY ODBĚRU CYSTICKÉHO OBSAHU

Obsah cystického útvaru lze aspirovat transperineálně, transvaginálně, transrektálně, případně laparoskopicky. Vaginální přístup je užíván pro minimální invazivitu a nízké riziko infekce. Rozvojem sonografických technik nebyl nahrazen, nýbrž doplněn.

Indikace transvaginální punkce představují nenádorové ovariální cysty, ale i patologické obsahy Douglasova prostoru – zejména, je-li nejasný výsledek sonografického vyšetření, nebo není toto vyšetření dostupné. Kontraindikací jsou nádory pro uvažované riziko diseminace, krvácivé stavy, retroverze uteru: procedura může být i kurativní, část cystických obsahů se však doplňuje a tyto cysty vyžadují chirurgické řešení. Patologické obsahy coelomových dutin byly předmětem jiného sdělení.

Limity metody byly uvažovány od počátku pro všechny typy možných odběrů (20,21)

Nicméně s rostoucím důrazem na neinvazivní techniky, redukci nenutné operativy (22,23) a lepšící se výtěžnost sonograficky vedených aspirací (24) si aspirační diagnostika ovariálních cyst své místo mezi diagnostickými metodami udržela. Publikované studie s nízkými počty vyšetření upozorňují na nízkou senzitivitu a specificitu (25), zatímco rozsáhlé studie z velkých center s velkým počtem pacientek dokládají výsledky mnohem příznivější. (26-28). Studie Zhou a spoluautorů (28) dokládá nízkou senzitivitu (54 %) pro malignitu v jejich souboru absencí diagnostických buněk v aspirovaných cystách – tento problém není omezen na cysty ovariální, stejně jako nezřídka přítomné tlakově atrofické změny výstelky cyst, které mohou značně omezit hodnotitelnost. Na druhé straně však určitou přednost představuje jak vysoká specifita, tak vysoká negativní predikční hodnota (v této studii 0,98) zejména pro mladé pacientky, u nichž jsou cysty vyšetřovány často v souvislosti s asistovanou reprodukcí a kontrolou není histologický nález, nýbrž déledobé klinické sledování.

Vlastní technika odběru vzorku patří do rukou školeného gynekologa. Komplikace výkonu se popisují zcela ojediněle i při negativním výběru pacientek zpravidla kontraindikovaných pro chirurgický výkon (29). Patří k nim zejména recidivy evakuovaných cyst, nejen při stimulaci v rámci IVF (30). Kazuisticky popsaná letální komplikace u novorozence odhalila nakonec jinou povahu punktované cysty a upozornila tak na limity zobrazovacích technik i nemorfologických laboratorních vyšetření (31).

Zaslání a zpracování aspirované tekutiny se neliší od tekutých obsahů coelomových dutin. Zásadní je prevence autolýzy buněk časným doručením vzorku, který by neměl být vystaven vyšším teplotám, nebo mražen (z naší zkušenosti je na místě tuto intermitentně se objevující cytodestrukční chybu preanalytické fáze explicitně uvést v laboratorní příručce). V případě, že vzorek nemůže být uchován v chladu a zpracován do 48 hodin a také pro uchování zbytkového materiálu lze hodnotitelnost prodloužit přidáním fixativa, např. alikvotního množství pufrovaného 10% formalinu. Diagnostickou výtěžnost ovlivní samozřejmě množství dodané tekutiny – u menších cyst je žádoucí dodat veškerý získaný obsah, u velkých 20 ml.

S ohledem na frekvenci typů cyst a diferenciálně diagnostické znaky je s výhodou zajistit hned v prvním přístupu vedle barvení umožňujících hodnocení cytomorfologie (MGG, HE, polychrom) detekci funkčních nebo degenerativních změn – průkaz lipidů olejovou červení a barvení na železo. V případě záchytu suspektně nádorových struktur lze využít indikovaně imunocytochemie (32), větší měrou však jsou tato došetření prováděna až v úrovni histologické. Širší je uplatnění imunocytochemických postupů v případě metastatických nádorů, závislé na klinickém kontextu, možnostech laboratoře a erudici patologa. Případná pozitivní anamnéza ve smyslu potenciálního zdroje metastatického postižení je závažným argumentem pro cytoblokový postup.

ZÁKLADNÍ CYTOLOGICKÉ OBRAZY

Obecně lze říci, že buněčnost obsahů nenádorových cyst je nízká, u nádorových cyst vyšší, ale v obou kategoriích mohou samozřejmě nastat výjimky. Část vzorků zůstává blíže nespecifikovatelná s ohledem na absenci buněk definujících vnitřní povrch cysty. Tyto vzorky obsahují na pozadí serózní, méně často mucinózní tekutiny pouze detritus, makrofágy s různě vyjádřenými projevy fagocytární aktivity, případně příměs dalších buněk zánětlivých (obr. 1).

Folikulární cysty obsahují navíc k výše popsanému většinou nepříliš početné skupinky menších epitelově kohezivních pravidelných buněk granulózových, s poměrně chudou homogenní cytoplasmou (obr. 2). Méně obvyklá je příměs buněk thekálních.

Korpusluteální cysty vykazují morfologicky zřejmé známky luteinizace granulózových buněk v podobě pěnité objemnější cytoplazmy buněk v granulózových shlucích spolu s pozitivitou barvení na lipidy (obr. 3). Totéž v buňkách thekálních, pokud jsou přítomny. Nezřídka je obraz doprovázen siderofagickou reakcí (corpus luteum cysticum haemorrhagicum). Menší část funkčních cyst může vykazovat střední až vysokou buněčnost a cytologické atypie zastoupených folikulárních buněk s rizikem možného diagnostického nadhodnocení (19,33).

Inkluzní cysty mají výstelku morfologicky blízkou mezotelu s veškerými možnostmi „müllerovské“ plasticity do obrazu epitelií serózních nebo mucinózních. Vzhledem k okolnosti, že jde o prekurzorické léze obecně epitelových novotvarů, mohou v nich být zastiženy epiteliální obrazy indikující tuto diferenciální diagnózu.

Často však pátrání po epitelové složce cysty vyústí pouze v nález necharakteristických plochých epitelií známých histologicky z cyst paratubárních. Cytologicky jsou tyto cysty blíže nezařaditelné.

Endometriální cysty sice mají zpravidla „čokoládový“ obsah s dominující siderofagickou reakcí, i z naší zkušenosti však je přítomnost skutečně definujících cytologických znaků – tedy endometriálních a stromálních buněk spíše vzácná (obr. 4). Ve všech lokalizacích endometriózy včetně ovariální platí sice nízké, ale existující riziko atypické hyperplázie ektopického endometria a možného vývoje do adenokarcinomu.

Rozpoznání parazitární cysty v ovariální lokalizaci je podmíněno morfologicky zřejmými strukturami částí parazita – např. scolexu s háčky (34). Častěji se parazitární povaha cysty ozřejmí až histologicky. Většina těchto publikovaných nálezů udává jako uvažovanou vstupní diagnózu cystu nádorovou (7,8,35), případně se jedná o koincidenci parazita a cystického tumoru (9).

Termín parazit se literatuře o ovariálních cystách objevuje i v jiném kontextu, a sice ve vztahu k zralým cystickým teratomům charakteru dermoidní cysty s autoamputací a reimplantací (36,37).

Dermoidní cysta má zpravidla v zobrazovacích technikách do jisté míry charakteristický obraz a v případě aspirace je někdy proto klinikem tato diagnóza navrhována. V její prospěch svědčí přítomnost zralých dlaždicových epitelií a bezjaderných skvam (obr. 5). Jde-li však o jedinou komponentu zastiženou v materiálu, je nutno zvážit možnost kontaminantního poševního epitelu, při jiných cestách aspirace třeba i kontaminaci rektální sliznicí nebo urotelem. Některé cytologické obrazy však mohou odrážet komplexní povahu koetánního teratomu; nález bude formulován jako připouštějící tuto diagnózu zpravidla klinikem navrhovanou; povahu dermoidu potvrdí histologické došetření (obr. 6)

Nádorové cysty obsahují v případě benigních obecně epitelových nádorů ovaria buňky podobné reaktivnímu mezotelu. Cystické léze vykazující na zobrazeních charakteristiky suspektně maligní jsou zpravidla kontraindikovány pro aspirační cytodiagnostiku. To však neplatí pro situace předpokládané generalizace s potřebou morfologické verifikace procesu dosud neverifikovaného (38). V těchto případech je pátrání orientováno na buňky s odpovídajícími cytologickými rysy malignity - zvětšená hyperchromní neokrouhlá jádra, nukleoly, vysoký nukleocytoplazmatický poměr, skupinky a izolované buňky. Mohou být pro nejčastější malignitu této lokalizace - high grade serózní karcinom (obr. 7) - přítomna psammomatózní tělíska; zde je však nutno připomenout, že (obdobně jako v jiných lokalizacích) jejich přítomnost je pouze nepřímým indikátorem, diagnózu je nutno podložit přítomností odpovídajících buněk – v ovariální lokalizaci představuje vcelku běžnou diferenciální diagnózu endosalpingióza. Přítomnost cilií na povrchu buněk je ve většině situací silným argumentem proti jejich nádorové povaze (např. v cervikální cytologii u salpingeální metaplazie), některé serózní cystadenokarcinomy však mohou cilie na povrchu buněk mít.

Mucinózní tumory ovaria ve všech kategoriích biologického chování otevírají při odhalené přítomnosti hlenotvorných buněk s různým stupněm diferenciace cestu úvaze o možném metastatickém původu. Pátrání stojí za to zahájit v úrovni anamnestické a klinické, jisté možnosti nabízí cytoblokové zpracování vzorku a použití metod imunocytochemických.

Popsaný výčet některých znaků častějších nádorových cyst je samozřejmě neúplný. Možnosti identifikace vzácnějších procesů jsou zcela závislé na reprezentativnosti vzorku a obecné i cytodiagnostické zkušenosti patologa.

FORMULACE NÁLEZU PŘI VYŠETŘENÍ OVARIÁLNÍCH CYST

Formulace cytologického nálezu by měla rozhodně obsahovat údaj o množství a makroskopickém vzhledu dodané tekutiny (čirá, zkalená, zakrvavělá, s hlenem, příměsí rozložené krve apod.). Fakultativní, ale pro celkovou výpovědní hodnotu nálezu a rychlou orientaci v problému (zejména při určitých následujících směrech vyšetření) je užitečné uvést i klinikem předpokládanou pracovní diagnózu, je-li uvedena (k ní se v takovém případě v závěru vyjadřujeme).

Považujeme za užitečné uvést, kolik a jakých preparátů bylo zpracováno – i vzhledem k okolnosti, že část cystických obsahů zůstává i po širším vyšetření blíže nespecifikovatelných. Zahajujeme kombinací barvení MGG, HE, Fe, HS (hematoxylin-sudan). Následuje popis celkové buněčnosti vzorku (semikvantitativně - málo, středně velmi buněčný obraz), popis pozadí (krev, detritus, zánětlivé elementy, hlen) a jednotlivých buněčných typů.

Pokud nález ve vzorku nebo anamnestický údaj indikují specializovaná došetření, jsou uvedena spolu s výsledky.

Závěr nálezu obsahuje buď diagnózu, nebo diferenciální diagnózu spolu s uvedením pravděpodobnosti jednotlivých diferenciálně diagnostických návrhů. To může orientovat další klinická vyšetření nebo odůvodnit požadavek na další vzorky pro vyšetření morfologická.

Pokud byla klinikem sdělena jeho pracovní diagnóza, vyjádříme se k uvedenému návrhu.

ZÁVĚR

Cytologické vyšetření obsahu ovariálních cyst cestou transvaginální punkce má i přes nižší senzitivitu a specificitu své místo v klinické praxi – zejména u pacientek kontraindikovaných pro invazivnější výkony. Hodnocení musí respektovat v plné míře doložené limity dané povahou získávaných vzorků. Bezpečnější se metoda jeví pro pacientky mladších věkových skupin, u starších je žádoucí kombinovat s dalšími vyšetřeními zvyšujícími citlivost záchytu malignity. Pokud je dodán buněčně obsažný vzorek, napomůže správnému diagnostickému závěru obdobně jako v hodnocení patologických obsahů Douglasova prostoru široká erudice a diferenciálně diagnostické uvažování patologa.

PODĚKOVÁNÍ

Podpořeno Univerzitou Karlovou - projekt Progres Q28/LF1. Podpořeno MZ ČR – projekt RVO VFN64165.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Jaroslava Dušková, CSc., FIAC

Ústav patologie 1. LF UK a VFN

Studničkova 2, 128 00 Praha 2

tel.: +420224968688

e-mail: jaroslava.duskova@lf1.cuni.cz