Intravezikální léčba nádorů močového měchýře

Adjuvantní intravezikální léčba je podle současných doporučených postupů indikována u každého pacienta se svalovinu detruzoru neinfiltrujícím karcinomem močového měchýře. U pacientů s nízkým rizikem formou jednorázové bezprostřední instilace, v ostatních rizikových skupinách formou další následné instilační léčby ve smyslu intravezikální chemoterapie či intravezikální léčby vakcínou BCG. Indikace k intravezikální léčbě by měla vycházet z určení individuálního rizika recidivy a progrese nádoru. Jednorázová instilace cytostatika bezprostředně po transuretrální resekci tumoru by měla být podána u všech pacientů, kde předpokládáme nádor s nízkým a středním rizikem. U pacientů s nízce rizikovým tumorem Ta je tento způsob adjuvantní léčby dostatečný. U všech ostatních pacientů by měla navázat další následná intravezikální léčba – u nemocných se středně rizikovým nádorem adjuvantní instilační léčba vakcínou BCG v plné dávce a délce podávání 1 rok či adjuvantní intravezikální chemoterapie v délce trvání do 1 roku. Pacienti s vysokým rizikem by měli být léčeni intravezikální instilační léčbou vakcínou BCG v plné dávce a délce trvání 1–3 roky. U pacientů s vysokým rizikem progrese je možné uvážit neodkladnou radikální cystektomii jako alternativu k instilační léčbě. U pacientů refrakterních k léčbě vakcínou BCG by měla být provedena radikální cystektomie.

Klíčová slova:
nádor močového měchýře, adjuvantní instilační léčba, intravezikální chemoterapie, BCG, recidiva, progrese.

ÚVOD

Karcinom močového měchýře (KMM) je nejčastější malignitou močového traktu, u mužů patří mezi 7. nejčastější, u žen mezi 17. nejčastější karcinom s incidencí 27 na 100 000 u mužů a 6 na 100 000 u žen (1).

Přibližně 75 % pacientů má v době diagnózy nádor ohraničený na sliznici (Ta, TIS) nebo dosahující hloubkou své invaze do podslizničního vaziva (T1). Tato skupina nádorů močového měchýře je označována jako svalovinu detrusoru neinfiltrující karcinomy močového měchýře (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC). Lze je kompletně odstranit trans-uretrální resekcí (TUR) a je pro ně charakteristická vysoká četnost recidiv v pooperačním období, která v nejrizikovější skupině NMIBC v rámci dlouhodobého sledování dosahuje až 80 % (2). Adjuvantní intravezikální léčba navazuje na transuretrální resekci s cílem snížit vysokou četnost recidiv a možnost nádorové progrese. Pro volbu vhodné adjuvantní intravezikální léčby je zásadní zařazení pacienta do příslušné skupiny podle rizika recidivy a progrese tumoru močového měchýře.

ODHAD RIZIKA RECIDIVY A PROGRESE Ta, T1 UROTELIÁLNÍHO KARCINOMU

V praxi je zřejmé, že NMIBC představují onemocnění s velmi heterogenním průběhem. Na jedné straně stojí nádory s minimálním maligním potenciálem a na druhé straně agresivní povrchové nádory, které přes intenzivní lokální léčbu záhy přecházejí do infiltrující formy. Předpověď průběhu onemocnění již v době diagnózy je základním problémem léčby NMIBC.

Analýzou individuálních dat 2596 pacientů s Ta, T1 nádory močového měchýře zařazených do sedmi studií EORTC (the European Organization for Research and Treatment of Cancer) bylo určeno šest klinických prognostických faktorů, které je možné získat během transuretrální resekce a při následném patologickém vyšetření preparátu. Mezi ně patří: počet nádorů, velikost nádoru, počet předchozích recidiv, hloubka nádorové invaze (kategorie T), míra histologické diferenciace (nádorový grade) a přítomnost tumoru in situ (TIS). Výše uvedené faktory patřily mezi nejvýznamnější pro odhad budoucího chování nádoru a daly vzniknout hodnotícímu systému a tabulkám rizika, s jejichž pomocí lze získat odhad chování nádoru v krátkodobém i dlouhodobém horizontu u individuálního pacienta (2).

Určitým problémem je, že standard léčby je v současnosti částečně odlišný ve srovnání s dobou, kdy byly realizovány EORTC studie, jejichž analýzou vznikly tabulky rizika. Pacienti nebyli léčeni udržovací léčbou vakcínou BCG a nebyla u nich prováděna druhá doba transuretrální resekce. Oba postupy totiž dokážou zlepšit prognózu nemocných.

Nově byl publikován hodnotící systém a tabulky rizika pro pacienty léčené vakcínou BCG. Vznikl analýzou dat srovnávající různé způsoby podání vakcíny BCG v rámci studií CUETO (Club Urológico Español de Tratamiento Oncológico). Hodnotící systém je založen na sedmi prognostických faktorech: pohlaví, věku, počtu předchozích recidiv, počtu nádorů, kategorii T, přítomnosti TIS, míře histologické diferenciace (3). Odhad rizika recidivy pomocí těchto tabulek je nižší než ten, který získáme z EORTC tabulek. Důvodem je zřejmě vyšší účinnost intravezikální léčby vakcínou BCG ve srovnání s intravezikální chemoterapií.

Mezi další významné klinické prognostické faktory u podskupiny pacientů s T1G3 nádory léčenými vakcínou BCG patří ženské pohlaví a nález TIS v prostatické uretře u mužů (4).

Pro individuální odhad rizika v určitých časových intervalech od operace je doporučeno použití EORTC tabulek rizika. Z EORTC tabulek rizika vychází i rozdělení do tří rozdílných rizikových skupin v doporučených postupech Evropské urologické společnosti pro diagnostiku a léčbu NMIBC (5) (tab. 1).

JEDNORÁZOVÁ BEZPROSTŘEDNÍ POOPERAČNÍ INTRAVEZIKÁLNÍ INSTILACE CYTOSTATIKA

Jednorázové intravezikální podání cytostatika bezprostředně po transuretrální resekci dokáže zahubit nádorové buňky uvolněné během výkonu, současně se předpokládá i určitý účinek na reziduální nádorové buňky v místě resekce či na drobné přehlédnuté a neošetřené nádory (6–9). V původní meta-analýze sedmi randomizovaných studií bylo oproti pouhému sledování po TUR prokázáno významné snížení četnosti recidiv ve prospěch jednorázové instilace cytostatika, absolutní rozdíl činil 11,7 %. Určitým nedostatkem je fakt, že většina hodnocených pacientů (> 80 %) měla solitární nádor, rovněž nešlo o meta-analýzu z individuálních dat pacientů, a přesnou dobu do recidivy tak nebylo možné hodnotit (10). Obdobný účinek jednorázové instilace byl zjištěn i ve dvou novějších randomizovaných studiích (11, 12). Největší vliv jednorázové instilace byl zaznamenán u skupiny pacientů s nejmenší pravděpodobností recidivy – u pacientů s primozáchytem nádoru, se solitárním a malým nádorem.

Při hodnocení jednotlivých cytostatik byl příznivý účinek zaznamenán u podání mitomycinu C, doxorubicinu i epirubicinu, přímé srovnání jednotlivých preparátů však dosud není k dispozici (10).

Jednorázová instilace může mít příznivý vliv i u pacientů, u kterých se naváže dalšími ambulantními výplachy ve smyslu pokračovací intravezikální chemoterapie (13, 14). U pacientů, kde nebyla jednorázová instilace bezprostředně po TUR podána, dokáže dostatečné množství výplachů močového měchýře v rámci odložené instilační léčby rovněž zahubit uvolněné nádorové buňky a snížit pravděpodobnost recidivy (8, 13, 14). Nicméně je pravděpodobné, že jakékoliv schéma odložené instilační léčby má v prevenci recidiv nádoru ve srovnání s bezprostředním, jednorázovým podáním cytostatika menší účinek (8, 15). Přesné srovnání účinnosti bezprostřední jednorázové a odložené pokračovací instilační léčby však bude možné až po provedení dalších studií (5).

K implantaci uvolněných nádorových buněk a jejich překrytí extracelulární matrix dochází během několika málo hodin po transuretrální resekci. Jednorázové podání cytostatika by tedy mělo být realizováno co možná nejdříve po TUR, protože účinek podání se s dobou od výkonu snižuje (7, 16–18).

Jednorázová instilace by neměla být podána v případě hluboké resekce s podezřením na extra- či intraperitoneální perforaci močového měchýře či v případě výrazného krvácení vyžadující laváž močového měchýře.

Pravdou zůstává, že jednorázová instilace chemoterapie není v každodenní klinické praxi doposud běžně používána, a to i přes poměrně jednoznačná doporučení (5, 19–21).

NÁSLEDNÁ ADJUVANTNÍ INTRAVEZIKÁLNÍ INSTILAČNÍ CHEMOTERAPIE

Podle současných doporučení je podání jednorázové instilace bezprostředně po TUR dostatečnou formou adjuvantní léčby pouze u pacientů s nízce rizikovými Ta tumory. V těchto případech nemusí být až do případné recidivy onemocnění podávána žádná další adjuvantní léčba. Ve všech ostatních rizikových skupinách je tento způsob adjuvantní léčby nedostatečný z důvodu významného rizika recidivy a progrese onemocnění.

V meta-analýze jedenácti studií s 3703 pacienty léčených následnou intravezikální chemoterapií bylo srovnáním se samotnou transuretrální resekcí prokázáno významné snížení relativního rizika recidivy nádoru v jednom roce sledování, a to o 44 %, což odpovídalo absolutnímu rozdílu 13–14 % mezi jednotlivými způsoby léčby (22).

Účinek intravezikální chemoterapie mitomycinem C či epirubicinem na snížení četnosti recidiv nádorů měchýře je ve srovnání s intravezikální léčbou vakcínou BCG podávanou včetně udržovací fáze významně nižší (23–25). Na druhou stranu je léčba vakcínou BCG ve srovnání s intravezikální chemoterapií spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků spojených s léčbou (25).

Doposud není jednoznačný názor na to, jak často a jak dlouho mají být instilace intravezikální chemoterapie podávány. Z dostupných dat je pouze zřejmé, že by trvání intravezikální léčby nemělo být delší než 1 rok (26).

O zvýšení účinku mitomycinu C prostřednictvím mikrovlnami indukované hypertermie (Synergo) či prostřednictvím EMDA (electromotive drug administration) není zatím dostatek dat a v doporučených postupech jsou považovány za experimentální (5). Vliv na optimální účinek intravezikální chemoterapie může mít pH a koncentrace instalované látky. Z tohoto úhlu pohledu je vhodné pacienty poučit, aby před plánovanou instilací omezili příjem tekutin (27, 28).

Intravezikální chemoterapie je indikována u pacientů se středně rizikovými Ta, T1 nádory močového měchýře. Alternativou u této skupiny nemocných je intravezikální imunoterapie vakcínou BCG v délce trvání 1 rok (5).

INTRAVEZIKÁLNÍ IMUNOTERAPIE VAKCÍNOU BACILLUS CALMETTE-GUÉRIN (BCG)

Intravezikální léčba vakcínou BCG dokáže významně snížit pravděpodobnost recidivy NMIBC nejen ve srovnání se samotnou trans-uretrální resekcí, ale i ve srovnání s intravezikální chemoterapií. To je zřejmé z pěti doposud provedených meta-analýz a randomizovaných studií srovnávající účinek BCG vakcíny s kombinací epirubicin a interferon, s MMC a se samotným epirubicinem (23, 24, 29–34). Účinek na snížení četnosti recidiv byl v provedených studiích dlouhodobý. Větší účinnost BCG byla potvrzena i v sub-analýze pro samotnou podskupinu středně rizikových pacientů.

V meta-analýze z individuálních dat 2820 pacientů v devíti studiích srovnávajících účinek MMC a BCG byla BCG vakcína účinnější pouze v případě, že byla podána i udržovací léčba. U pacientů, kde byl podán jen úvodní cyklus šesti instalací BCG, byl efekt MMC v prevenci recidiv vyšší (23).

Ve dvou meta-analýzách bylo prokázáno, že intravezikální léčba vakcínou BCG dokáže snížit pravděpodobnost časné progrese nebo progresi alespoň oddálit (35, 36). Vliv BCG na četnost progrese byl poprvé prokázán v původní Sylvestrově meta-analýze 20 studií se 4863 pacienty, kde byli srovnáváni pacienti, kteří byli léčeni vakcínou BCG (z nich někteří i udržovací fází) s pacienty léčenými pouze TUR či TUR a adjuvantní intravezikální chemoterapií či TUR a jinou formou intravezikální imunoterapie než BCG. K progresi došlo ve skupině s BCG u 9,8 % pacientů, zatímco ve druhé skupině u 13,8 %. Absolutní rozdíl 4 % odpovídal snížení relativního rizika o 25 % ve prospěch BCG. Medián sledování byl však pouze 2,5 roku. Na druhou stranu významný rozdíl v četnosti progrese a v přežití nemocných nebyl zjištěn v meta-analýze individuálních dat pacientů srovnávajících BCG a MMC (23).

ZPŮSOB PODÁNÍ BCG

Indukční fáze se skládá ze šesti instilací podávaných empiricky v týdenním intervalu, jak bylo původně popsáno Moralesem v roce 1976 (37). K dosažení optimálního účinku je nezbytné podání udržovací fáze (23, 35, 36). Jednoznačné doporučení stran udržovacího schématu léčby BCG vakcínou nebylo doposud stanoveno. Z analýzy dostupných dat vyplývá, že by udržovací léčba měla být delší než 1 rok, aby byla v prevenci recidivy a progrese onemocnění účinnější než intravezikální chemoterapie MMC (35). Vliv délky udržovací léčby vakcínou BCG na snížení rizika recidivy a progrese byl zkoumán v nedávno publikované velké studii EORTC. Z hlediska prevence recidiv byl ve skupině pacientů léčených plnou dávkou BCG vakcíny při srovnání udržovací léčby v délce trvání 1 a 3 roky významný rozdíl jen ve skupině nemocných s vysoce rizikovým nádorem. Ve skupině se středním rizikem tento rozdíl patrný nebyl. Stran snížení rizika progrese a celkové délky přežití nebyl rozdíl mezi pacienty léčenými 1 a 3 roky (38).

Podle dostupných dat není mezi jednotlivými kmeny významný rozdíl v účinnosti (5).

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY INTRAVEZIKÁLNÍ LÉČBY VAKCÍNOU BCG

Intravezikální léčba vakcínou BCG je ve srovnání s intravezikální chemoterapií spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků (25). Vážné nežádoucí účinky se vyskytnou u méně než 5 % pacientů a ve většině případů mohou být účinně léčeny. Bylo prokázáno, že udržovací léčba není ve srovnání s indukční léčbou spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků (39). Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou důsledkem průniku léčiva do krevního oběhu. Proto by léčba intravezikálními instalacemi BCG vakcínou neměla být prováděna v prvních 14 dnech po TUR, u pacientů s makroskopickou hematurií, po traumatickém cévkování a u pacientů se symptomatickou uroinfekcí.

U imunosuprimovaných pacientů by měla být BCG používána s obezřetností. Imunosuprese je považována za relativní kontraindikaci BCG, nicméně podle několika menších studií podání BCG nebylo u imunosuprimovaných spojeno a výraznějším výskytem nežádoucích účinků a vedlo ke srovnatelné účinnosti (40, 41).

OPTIMÁLNÍ DÁVKA BCG

Snížení dávky BCG na jednu třetinu vedlo ve studiích CUETO ke snížení nežádoucích účinků při zachování účinnosti léčby. Výskyt významných, systémových nežádoucích účinku se mezi skupinami s třetinovou a plnou dávkou BCG nelišil. Třetinová dávka BCG byla minimální účinnou dávkou pro středně rizikové nádory (42–44). V rámci studie EORTC nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků při srovnání léčby pacientů plnou a třetinovou dávkou BCG. Léčba třetinovou dávkou byla navíc spojena s vyšší četností recidiv, a to zejména pokud léčba trvala jen 1 rok (38).

INDIKACE K LÉČBĚ VAKCÍNOU BCG

Vzhledem k výskytu nežádoucích účinků spojených s léčbou není BCG vakcína indikována u všech pacientů NMIBC. Instilace BCG nedokáže ovlivnit přirozený vývoj nádorů s nízkým rizikem. U této skupiny je považována za léčbu nadbytečnou. Pacienti s nádory s vysokým rizikem, pokud nejsou indikováni k radikální cystektomii, by měli být léčeni prostřednictvím udržovací fáze intravezikální léčby BCG v plné dávce a délce trvání 1–3 roky. Benefit snížení rizika recidivy ve 2. a 3. roce léčby by měl převážit obtíže a náklady spojené s výskytem nežádoucích účinků.

V prevenci recidiv onemocnění je ve skupině pacientů se středně rizikovým nádorem léčba BCG vakcínou s udržovací fází v délce trvání 1 rok ve srovnání s intravezikální chemoterapií účinnější. Aplikace BCG má však ve srovnání s intravezikální chemoterapií vyšší výskyt nežádoucích účinků. Z těchto důvodů jsou podle doporučených postupů oba způsoby intravezikální léčby možné. Definitivní rozhodnutí o způsobu intravezikální léčby by mělo vycházet z individuálního rizika recidivy a progrese, účinnosti a výskytu nežádoucích účinků příslušného způsobu léčby (5).

TUMOR IN SITU

Tumor in situ (TIS) není možné zcela odstranit samotnou transuretrální resekcí. Při histologickém průkazu TIS musí vždy následovat další léčba. Nález TIS u pacientů s invazivním karcinomem močového měchýře nemění léčebnou strategii, která je daná průkazem invazivního nádoru. U pacientů s TIS a konkomitantním Ta, T1 uroteliálním nádorem by měla následovat intravezikální léčba vakcínou BCG či provedení radikální cystektomie. Na to, který ze dvou způsobů zvolit jako primární léčbu, není doposud jednoznačný názor (5).

Primární provedení radikální cystektomie pro nález TIS vede k výborným onkologickým výsledkům, nicméně u 40–50 % pacientů může jít o nadbytečný způsob léčby (45).

Kompletní odpověď na intravezikální léčbu TIS může být dosažena v případě BCG u 72 až 93 %, v případě intravezikální chemoterapie u 49 % (46–49). Nicméně až u 50 % pacientů s kompletní odpovědí dojde v budoucnu k recidivě, nezanedbatelné je rovněž riziko progrese a extravezikální recidivy (46, 48–50).

Ve srovnání s intravezikální chemoterapií vede u pacientů s TIS intravezikální léčba vakcínou BCG k významně vyššímu procentu kompletních odpovědí, vyššímu procentu pacientů, kteří zůstávají bez nemoci a významně vyššímu snížení rizika progrese. Při odděleném srovnání BCG a MMC v rámci dlouhodobého sledování byl vyšší účinek BCG vyjádřen méně, nicméně u pacientů léčených i udržovací léčbou BCG byl stále významný (51).

SELHÁNÍ INTRAVEZIKÁLNÍ LÉČBY

Pacienti s neinvazivní recidivou po léčbě intravezikální chemoterapií mohou být úspěšně léčení intravezikální léčbou BCG. Předchozí léčba intravezikální chemoterapií nemá vliv na účinek intravezikálních instilací BCG (23).

Pacienti refrakterní k léčbě vakcínou BCG či časnou recidivou do 6 měsíců od zahájení léčby by měli být indikováni k radikální cystektomii. U pacientů s iniciální kompletní odpovědí a pozdní recidivou je možné uvážit další indukční cyklus BCG vakcíny, nicméně studií zabývajících se účinností tohoto druhu léčby je málo. Ve studii s recidivou ve formě T1 tumoru byl zaznamenán významný rozdíl v riziku progrese nádoru mezi skupinou léčenou dalším úvodním cyklem vakcíny BCG a radikální cystektomií (52). Riziko progrese s každým dalším indukčním cyklem stoupá o 7 % (53). Pravděpodobnost účinku třetího cyklu je jen 6% (54). Léčebné okno je v tomto případě malé, odkládání radikální cystektomie může mít pro pacienta závažné následky.

ZÁVĚR

Adjuvantní intravezikální léčba je podle současných doporučených postupů indikována u každého pacienta se svalovinu detruzoru neinfiltrujícím karcinomem močového měchýře. U pacientů s nízkým rizikem formou jednorázové bezprostřední instilace, v ostatních rizikových skupinách formou další následné instilační léčby ve smyslu intravezikální chemoterapie či intravezikální léčby vakcínou BCG. Indikace k intravezikální léčbě by měla vycházet z určení individuálního rizika recidivy a progrese nádoru. Jednorázová instilace cytostatika bezprostředně po transuretrální resekci tumoru by měla být podána u všech pacientů, kde předpokládáme nádor s nízkým a středním rizikem. U pacientů s nízce rizikovým tumorem Ta je tento způsob adjuvantní léčby dostatečný. U všech ostatních pacientů by měla navázat další následná intravezikální léčba – u nemocných se středně rizikovým nádorem adjuvantní instilační léčba vakcínou BCG v plné dávce a délce podávání 1 rok či adjuvantní intravezikální chemoterapie v délce trvání do 1 roku. Pacienti s vysokým rizikem by měli být léčeni intravezikální instilační léčbou vakcínou BCG v plné dávce a délce trvání 1–3 roky. U pacientů s vysokým rizikem progrese je možné uvážit neodkladnou radikální cystektomii jako alternativu k instilační léčbě. U pacientů refrakterních k léčbě vakcínou BCG by měla být provedena radikální cystektomie.

Došlo: 19. 12. 2013.

Přijato: 24. 1. 2014.

Kontaktní adresa

MUDr. Viktor Soukup, Ph.D.

Urologická klinika 1. LF UK a VFN

Ke Karlovu 6, 128 08 Praha 2

e-mail: viktor.soukup@seznam.cz

Práce byla podpořena grantem TIP ČR FR-TI3/666.

Střet zájmů: žádný.