Léčba neurogenní hyperaktivity detruzoru botulinumtoxinem A – první zkušenosti se subslizniční aplikací

Overview

Cíl:
Léčba neurogenního hyperaktivního detruzoru aplikací botuliunumtoxinu A je dnes metodou volby pro pacienty refrakterní na standardní terapii anticholinergiky. Práce se zaměřuje na porovnání změn sledovaných urodynamických parametrů při podání léku subslizničně a do detruzoru.

Materiál a metoda:
Soubor 12 pacientů po spinálním poranění byl tvořen muži ve věku 16–36 let randomizovaných do dvou skupin. Léčba byla provedena cystoskopickou aplikací 300 U preparátu Botox^®. Ve skupině A byla provedena aplikace léku subslizničně, ve skupině B aplikace léku do detruzoru. Uvedený soubor je součástí prospektivní otevřené studie pro sledování efektivity a bezpečnosti léčby obou uvedených forem podání.

Výsledky:
Autoři prezentují předběžné výsledky urodynamických parametrů po 3 měsících sledování u 12 pacientů. Po léčbě došlo ke snížení počtu epizod inkontinence o 69 % u pacientů po subslizniční aplikaci, resp. o 53 % u pacientů po aplikaci do detruzoru. V obou skupinách došlo k významnému zvýšení cystometrické kapacity z 230 ± 78 ml na 435 ± 107 ml u skupiny se subslizniční aplikací, resp. z 229 ± 91 ml na 410 ± 72 ml u skupiny s aplikací léku do detruzoru.

Závěr:
Aplikace botulinumtoxinu vedla ve sledovaném období k významnému zvýšení cystometrické kapacity a poklesu detruzorového tlaku při první netlumené kontrakci. Z předběžných výsledků se jeví obě formy aplikaci jako srovnatelné.

Klíčová slova:
botulinumtoxin, hyperaktivní detruzor, inkontinence.

Úvod

Botulinumtoxin (BTA) patří mezi nejúčinnější neurotoxiny. První významný klinický objev provedl v roce 1953 Vernon Brooks, který aplikoval experimentálně injekčně botulinumtoxin do hyperaktivních, spastických svalů a popsal blokádu uvolňování acetylcholinu, která způsobuje reverzibilní chemickou paralýzu v okolí, kam byl toxin aplikován (1).

V příčně pruhovaném svalu botulinumtoxin způsobuje blokádu presynaptického uvolnění acetylcholinu (ACH) na neuromuskulární ploténce, která vede v intervalu 24–48 hodin k paralýze svalu. Efekt toxinu je reverzibilní, v horizontu několika měsíců (6–9) dochází k jevu zvanému „nerve sprouting“, kdy vedle nervového zakončení blokovaného toxinem dojde k pučení nového zakončení. Toxin nepůsobí na postganglionární přenos.

V posledních letech byl intenzivně studován vliv botulinumtoxinu na detruzor močového měchýře. Původní práce předpokládaly stejný efekt jako u příčně pruhovaného svalu. Při zkoumání efektu BTA na detruzor močového měchýře bylo prokázáno, že nezpůsobuje pouze presynaptickou blokádu uvolňování ACH, ale také snižuje uvolňování neuropeptidů a neurotransmiterů (2). Mechanismus účinku BTA na detruzor močového měchýře se ve světle dnešních poznatků jeví jako složitější a komplexní jev. Histologické studie detruzoru močového měchýře neprokázaly změny v denzitě svaloviny, svalovou atrofii či jiné degenerativní změny svaloviny měchýře ani po opakovaných aplikacích BTA. Oproti nálezu na příčně pruhovaném svalu neprokázaly ovšem ani „nerve sprouting“ po aplikaci BTA, což potvrzuje jiný mechanismus účinku u hladké svaloviny (3).

Při variabilní síle detruzoru může při podání léku do detruzoru dojít k náhodnému systémovému podání s projevem nežádoucích účinků léku. Kromě standardní cesty aplikace do detruzoru močového měchýře jsou proto nyní intenzivně zkoumány i jiné formy aplikace, zejména subslizniční podání nebo instilace roztoku léku.

Materiál a metoda

V letech 2009–2010 jsme aplikovali botulinumtoxin A u dvanácti pacientů. Soubor tvořili pacienti s neurogenní detruzorovou hyperaktivitou jako důsledek spinálního poranění. Jednalo se o muže ve věku od 16 do 36 let po spinálním poranění. Průměrná délka od spinálního poranění byla 21 měsíců (12–46 měsíců). Do studie byli zařazeni pacienti, u kterých přetrvávala inkontinence moči při zavedené anticholinergní terapii a zvládali techniku intermitentní autokatetrizace. Podmínkou byl stabilní neurologický stav s minimálním odstupem od spinálního poranění 12 měsíců. Vylučujícím kritériem pak riziko myastenie gravis, přítomnost cystolitiázy v posledních 6 měsících před aplikací léku, nádorová onemocnění orgánů malé pánve, stavy po radikálních operacích v malé pánvi v posledním roce a stavy po operacích, které mohou ovlivnit hyperaktivitu detruzoru (např. operace cystokély, TVT, resp. TOT, TURP). Neurogenní hyperaktivita detruzoru byla před zařazením do studie potvrzena urodynamickým vyšetřením. Délka základní části studie je 12 týdnů, po které navazuje dlouhodobé sledování pacientů. Při zahájení studie a ve 12. týdnu bylo provedeno urodynamické vyšetření. Mikční deník byl vyplňován 5 dní před každou návštěvou. Mezi sledované urodynamické parametry jsme zařadili cystometrickou kapacitu (MCC), objem močového měchýře při první netlumené kontrakci detruzoru (BC_P_detIDC), detruzorový tlak při první netlumené kontrakci (P_detIDC) a kompliance močového měchýře. Anticholinergní terapie byla vysazena minimálně týden před vstupním urodynamickým vyšetřením a po celou dobu studie. K léčbě byl použit preparát Botox^® v dávce 300 U, botulinumtoxin byl aplikován do 30 míst (10 U/ml) močového měchýře mimo trigona. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin. Ve skupině A byl u sedmi pacientů BTA aplikován subslizničně a ve skupině B u pěti pacientů do detruzoru močového měchýře. Výkon byl prováděn v celkové anestezii rigidním cystoskopem s použitím flexibilní endoskopické 23 G jehly. Všichni pacienti po spinálním poranění s neurogenní detruzorovou hyperaktivitou v našem souboru používali před léčbou anticholinergní terapii a techniku čisté intermitentní autokatetrizace, přesto nebylo dosaženo dobré kontinence. Permanentní močový katétr jsme nechali po výkonu zavedený po dobu 24 hodin a po jeho odstranění se pacienti vraceli k technice intermitentní autokatetrizace. Studie byla schválena Multicentrickou etickou komisí při Krajské nemocnici Liberec a.s. a Státním úřadem pro kontrolu léčiv.

Výsledky

Perioperačně ani pooperačně jsme nezaznamenali žádné komplikace. U jednoho pacienta jsme zaznamenali celkovou únavu a slabost, která do 24 hodin odezněla. Výsledky shrnuje tabulka 1. Průměrný počet epizod inkontinence za sledované období (5 dní) před zahájením léčby byl 12 ± 7. Ve skupině pacientů se subslizniční aplikací léku došlo ke zlepšení kontinence z průměrných 13 ± 7 epizod inkontinence na 4 ± 4 epizody inkontinence za sledované období, tj. o 69 %. Ve skupině pacientů s aplikací léku do detruzoru došlo ke zlepšení kontinence z průměrných 11 ± 4 epizod inkontinence na 5 ± 2 epizody inkontinence za sledované období, tj. o 55 %. V obou skupinách bylo pozorováno významné zlepšení sledovaných urodynamických parametrů. Zvětšení cystometrické kapacity z 230 ± 78 ml na 435 ± 107 ml u skupiny se subslizniční aplikací, resp. z 229 ± 91 ml na 410 ± 72 ml u skupiny s aplikací léku do detruzoru. Dále bylo pozorováno zvýšení objemu močového měchýře v době první netlumené kontrakce z 154 ± 57 ml na 309 ± 136 ml, resp. ze 156 ± 52 ml na 314 ± 113 ml. Detruzorový tlak v době netlumené kontrakce se u obou skupin pacientů také snížil z 55 ± 17 cm H₂O na 43 ± 19 cm H₂O u skupiny se subslizniční aplikací léku, resp. z 67 ± 43 cm H₂O na 41 ± 10 cm H₂O u druhé skupiny pacientů.

Diskuse

Standardní metodou aplikace BTA je podání (obr. 1) formou intramuskulární aplikace. Naprostá většina autorů referuje své zkušenosti a výsledky s aplikací botulinumtoxinu do detruzoru močového měchýře (4). Aplikace do detruzoru močového měchýře při jeho variabilní síle s sebou přináší riziko podání BTA mimo detruzor močového měchýře v případě tenkých detruzorů nebo riziko systémového podání v případě aplikace do cévy ve svalovině (významně zvyšuje možný systémový nežádoucí účinek léku). Podání do subslizničního prostoru lze endoskopicky vizuálně dobře kontrolovat. Jehla se zavádí šikmo tangenciálně pod sliznici a při aplikaci se vytváří puchýřek v místě aplikace (obr. 2).

Výkon lze u pacientů s kompletní míšní lézí provést bez anestezie, přesto se nám pro lepší komfort pacienta osvědčilo jeho provedení v krátké celkové anestezii. Zvláště u pacientů s malou kapacitou měchýře je výkon bez anestezie provázen nepříjemnými vegetativními příznaky a zvýšenou spasticitou dolních končetin. Zvýšenou pozornost je třeba věnovat pacientům s anamnézou syndromu autonomní dysreflexie.

Prezentovaný soubor je součástí prospektivní otevřené studie sledující efektivitu a bezpečnost subslizniční a intradetruzorové aplikace botulinumtoxinu v léčbě neurogenní hyperaktivity detruzoru. Mezi sledované parametry dále patří počet epizod inkontinence dle mikčního deníku, frekvence intermitentní katetrizace, objem katetrizované moči a vliv léčby na kvalitu života posuzované podle standardizovaných dotazníku Icontinence Quality of Life Instrument (I-QOL) a OAB Patient Satisfaction with Treatment Questionnaire (OAB-PTSQ). Vzhledem k limitovanému počtu pacientů a omezené délce sledování prezentujeme výsledky vybraných urodynamických parametrů po 12 týdnech léčby. Efektivitu léčby měříme změnou sledovaných urodynamických parametrů a poklesem počtu epizod inkontinence za sledované období. Léčba byla u obou skupin pacientů provázena zlepšením kvality života pacientů, které monitorujeme dotazníky I-QOL a OAB-PTSQ.

Literárně již byly publikovány práce s aplikací BTA subslizničně nebo ve formě roztoku k instilační léčbě. Nejobsáhlejší práci publikoval Kuo, který referoval výsledky léčby idiopatické hyperaktivity detruzoru na souboru 45 pacientů s idiopatickou detruzorovou hyperaktivitou refrakterní na klasickou anticholinergní medikaci, soubor rozdělil na třetiny a BTA aplikoval v dávce 100 U do detruzoru močového měchýře, subslizničně a ve formě roztoku k instilační léčbě. Úspěšnost hodnotil dle dotazníku, poklesu počtu inkontinencí a efekt dosáhl u 93 %, 80 %, resp. 67 % pacientů. Efekt léčby klesl po 6 měsících u 67 %, 47 %, resp. u 13 % pacientů. Výsledky aplikace léku do detruzoru a subslizničně se v této práci jeví při limitovaném počtu pacientů jako srovnatelné, efektivita léčby formou instilace léku je nižší a časem rychle klesá (5).

Aktuálně jednu z největších srovnávacích studií publikoval Karsenty (6), který shrnul výsledky 15 randomizovaných studií na více než 600 pacientech s neurogenní poruchou mikce. BTA prokázal velkou efektivitu na pokles počtu inkontinencí o 60–80 % v porovnání se vstupním stavem pacientů. Čtyřicet sedm až osmdesát procent pacientů je kompletně kontinentních mezi intervaly katetrizace. Počet denních mikcí se zredukoval o 40–60 % a 28–58 % pacientů je schopno snížit nebo vysadit anticholinergika. Stejně tak se zlepšuje i většina sledovaných urodynamických parametrů. Dochází k poklesu maximálního detruzorového tlaku během netlumené kontrakce až u 40–60 % pacientů a zvýšení cystometrické kapacity od 40 % do 233 %. V české literatuře publikoval nejobsáhlejší práci Krhut et al. (7), který v souboru 42 pacientů s neurogenní dysfunkcí dolních močových cest po spinálním poranění, s roztroušenou sklerózou a při kongenitálních míšních dysrafismech aplikoval dávku 1000 U Dysportu^®. Prokázal zlepšení kontinence u 58 % pacientů po spinálním poranění, 100 % pacientů s RS, resp. 25 % pacientů se spinálními dysrafismy. U všech skupin pacientů došlo k významnému zlepšení kvality života a zvýšení cystometrické kapacity.

Pro přesnější zhodnocení obou forem aplikace je nezbytný další výzkum a posouzení na větším souboru pacientů.

Závěr

Léčba neurogenní hyperaktivity detruzoru aplikací BTA je metodou první volby u onemocnění refrakterních na standardní terapii anticholinergiky či v případech výrazných nežádoucích účinků této léčby. Aplikace BTA vede ke zlepšení sledovaných urodynamických parametrů. Tři měsíce po léčbě došlo k významnému zvýšení cystometrické kapacity močového měchýře a objemu močového měchýře při první netlumené kontrakci. Dále došlo ke snížení detruzorového tlaku při netlumené kontrakci detruzoru. Dobré výsledky a tolerance subslizniční aplikace nabízí pacientům novou cestu aplikace bez rizika systémového podání, čímž se minimalizuje riziko nežádoucích účinků léku. Současně pak srovnatelné výsledky subslizničního podání a podání do detruzoru podporují teorii o odlišném mechanismu účinku botulinumtoxinu v hladké svalovině detruzoru.

Došlo: 1. 11. 2010.

Přijato: 9. 2. 2011.

Kontaktní adresa

MUDr. Vladimír Šámal

Urologické oddělení, Krajská nemocnice Liberec, a.s.

Husova 10,

460 63 Liberec

e-mail: vladimir.samal@nemlib.cz