První zkušenosti s aplikací botulinumtoxinu A u dětí s hyperaktivitou detruzoru

Overview

Cíl:
Publikace prvních vlastních zkušeností s miniinvazivní léčbou hyperaktivního detruzoru u dětí pomocí intradetruzorové aplikace botulinumtoxinu A.

Materiál a metoda:
U 6 dětí ve věku 5–12 roků byl v letech 2007– 2008 endoskopicky do detruzoru aplikován botulinumtoxin A – vždy po selhání konzervativní léčby. Ve dvou případech se jednalo o neurogenní původ hyperaktivity, u čtyř o non-neurogenní příčinu. Botulotoxin byl aplikován v dávce 10 IU /kg váhy dítěte do 25–30 míst detruzoru, mimo trigonum. Hodnocen byl vliv na kontinenci, urodynamické parametry a délka trvání účinku.

Výsledky:
Zlepšení kontinence bylo dosaženo u pěti pacientů. K nárůstu kapacity měchýře došlo u všech nemocných, v průměru o 84 %. Ke snížení intravezikálního tlaku a redukci netlumených kontrakcí došlo u pěti dětí, v průměru o 52 %. Maximum zlepšení nastalo do 3 měsíců od aplikace botulinumtoxinu, po 6 a 9 měsících byly hodnoty již nižší.

Závěr:
Botulinumtoxin A je i u dětí bezpečnou alternativou léčby hyperaktivity detruzoru jak neurogenní, tak non-neurogenní geneze. Přímá intradetruzorová aplikace botulinumtoxinu výrazně snižuje počet netlumených kontrakcí a intravezikální tlak, zvyšuje kapacitu močového měchýře a zlepšuje močovou kontinenci.

Klíčová slova:
neurogenní močový měchýř, botulinumtoxin A, hyperaktivní detruzor, inkontinence.

Úvod

Neurotoxická látka botulinumtoxin A (BTA) blokuje cholinergní přenos na neuromuskulárním přechodu a redukuje zejména excesivní, abnormální kontrakce svaloviny. V urologii jeho účinky popsal poprvé Dykstra (1) při injektáži do svaloviny zevního sfinkteru. V současné době se BTA využívá zejména ke snížení hyperaktivity detruzoru při neurogenních a non-neurogenních poruchách močového měchýře. Přímá intradetruzorová aplikace BTA výrazně snižuje počet netlumených kontrakcí a intravezikální tlak, zvyšuje kapacitu močového měchýře a zlepšuje močovou kontinenci. Významné vedlejší účinky dosud nebyly popsány. Studie s aplikací botulinumtoxinu u dospělých probíhají již delší dobu, zkušenosti s aplikací u dětí jsou podstatně méně rozsáhlé.

Materiál a metoda

V letech 2007 a 2008 byl u 6 dětí (4 chlapci, 2 dívky) ve věku 5–12 roků endoskopicky do detruzoru aplikován botulinumtoxin A (preparát Botox 3×, preparát Dysp ort 3×). Ve dvou případech se jednalo o neurogenní původ hyperaktivity (meningomyelokéla), u zbylých čtyř o non-neurogenní příčinu. Vzhledem k malému počtu nebyly výsledky hodnoceny odděleně. U všech dětí selhala předchozí dlouhodobá konzervativní léčba anticholinergiky (propiverin, oxybutinin, tolterodin). Botulinumtoxin byl aplikován v dávce 10 IU (Botox) – 30 IU (Dysp ort)/kg váhy dítěte, maximálně však 300 UI, do 25–30 míst detruzoru, ve 3 sagitálních řadách po 8–10 vpiších, mimo trigonum. U pěti pacientů se jednalo o aplikaci jednorázovou, u jednoho byl preparát použit 2×. Ve všech případech byla ponechána dosavadní medikamentózní léčba (oxybutinin, propiverin). Hodnocen byl vliv na kontinenci, urodynamické parametry a délka trvání účinku.

Výsledky

Zlepšení kontinence bylo dosaženo u pěti pacientů, jeden pacient byl kontinentní již před léčbou (tab. 1). Spontánně močí bez rezidua tři pacienti, ostatní se katetrizovali již před aplikací BTA. K nárůstu cystometrické kapacity došlo u všech nemocných, po 3 měsících v průměru o 84 % (tab. 2). Ke snížení intravezikálního tlaku došlo u pěti dětí, v průměru o 52 % (tab. 3). Největší pokles byl zaznamenán u pacienta s idiopatickou detruzorovou hyperaktivitou po druhé aplikaci BTA, a to o 294 %. Ke zmenšení dilatace močovodů o 2–3 mm došlo u 3 dětí.

Uvedená zlepšení měla stoupající tendenci při měřeních do 3 měsíců po aplikaci BTA, při měřeních po 6 měsících byly hodnoty již nižší a po 9 měsících od aplikace byla zlepšení měřitelná již jen u dvou pacientů, po aplikaci preparátu Botox.

Diskuse

Nejúčinnější biologický toxin – botulinumtoxin A – působí inhibici acetylcholinu na presynaptických cholinergních zakončeních, s výsledným poklesem svalové kontraktility v místě aplikace. Chemická denervace je reverzibilní proces, trvající v laboratorních podmínkách 3–6 měsíců. Těchto vlastností je v urologii využíváno od konce 80. let minulého století, kdy byla poprvé popsána aplikace BTA do svaloviny zevního svěrače (1).

První klinické pokusy s užitím BTA k potlačení parasympatické aktivity detruzoru popsala Schurchová (2) u pacientů s poraněním míchy, Schulte-Baukloh (3) poprvé použil BTA u dětí s hyperaktivitou detruzoru. V české literatuře popsal své zkušenosti s BTA u dospělých jako první Krhut (4–6).

V našem iniciálním souboru dětí jsme začali aplikovat BTA do hyperaktivního detruzoru. Vzhledem ke zmíněné předpokládané době působení toxinu je zajímavé srovnání těchto údajů v literatuře. Zatímco Riccabona (7) popisuje trvání dostatečného účinku 10,5 měsíce u dětí s meningomyelokélou a uvádí nutnost reaplikace po 1 roce, Altaweel (8) je přesvědčen o nutnosti reinjektáže po 6 měsících, stejně jako Chenet (9). Naše dosavadní zkušenosti se blíží spíše této kratší době účinku BTA, s maximem 3 měsíce od aplikace, a to jak u dětí s meningomyelokélou, tak u nonneurogenní indikace.

Kapacita močového měchýře u našich pacientů se zvýšila po 3,6, resp. 9 měsících o 84 %, 80 %, resp. 85 %. Obdobné údaje uvádí Riccabona (7) nebo Schulte-Baukloh (3). K poklesu intravezikálního tlaku došlo u pěti z našich pacientů o více než polovinu, a to bez ohledu na původ hyperaktivity. K jeho opětnému zvyšování však docházelo již od 6 měsíců po aplikaci, trvání účinku uváděného Riccabonou (7) nebo Hoebeckem (10) tedy nebylo dosaženo. Hoebecke (10) jako jeden z mála popisuje vedlejší účinky léčby (VUR, uroinfekt, postmikční reziduum), v našem souboru nebyly pozorovány. Spontánně močí bez rezidua tři pacienti, u zbylých byla nutná autokatetrizace již před aplikací BTA.

Dávkování BTA u dětí není doposud v literatuře jednotné. Riccabona (7) preferuje aplikaci 10 UI /kg při maximální dávce 360 UI, Shulte-Baukloh (3) 12,5 UI/kg do maxima 300 UI, Altaweel (8) 5 UI/kg do maxima 300 UI. Situaci komplikuje navíc fakt, že 1 UI BTA od jednoho výrobce působí jinak než 1 UI BTA od jiného (viz výše, poměr asi 1 : 3). Optimalizace dávek, počtu vpichů, ředění BTA a frekvence reaplikací u dětí doposud čeká na výstupy studií, probíhajících po celém světě.

Závěr

Vzhledem k nízkému počtu námi zatím sledovaných pacientů nelze uvedené výsledky přeceňovat, nicméně korelují s literárně uváděnými údaji. Užití botulinumtoxinu A u neurogenní i non-neurogenní hyperaktivity detruzoru, rezistentní na medikamentózní terapii, je bezpečnou a efektivní léčbou. Její standardizace, zejména v otázce dávkování, reaplikací a kombinací s medikamentózní léčbou, je jedním z úkolů současné dětské miniinvazivní urologie.

Práce byla podpořena grantem NS 9845-3.

Došlo: 11. 4. 2009.

Přijato: 11. 5. 2009.

Kontaktní adresa

MUDr. Pavel Zerhau

Urologické oddělení Kliniky dětské chirurgie, ortopedie a traumatologie

FN Brno Černopolní 9, 639 00 Brno

e-mail: pavel.zerhau@tiscali.cz