Současný pohled na etiologii vysokého vzrůstu dětí a dospívajících (1): Syndromy spojené s vysokým vzrůstem

Overview

Vysoký vzrůst je definován jako tělesná výška vyšší než +2 směrodatné odchylky (SD) pro daný věk a pohlaví. Etiologie vysokého vzrůstu může být genetická či negenetická. Mezi geneticky podmíněné formy řadíme především syndromický vysoký vzrůst, zejména syndromy Marfanův, Klinefelterův, Beckwithův–Wiedemannův, Sotosův, Simpsonův– Golabiho–Behmelové, Malanův, Weaverův a Proteův, dále syndromy spojené s trisomií gonozomů (47,XXX a 47,XYY), syndrom fragilního X, ale také homocystinurii. Syndromický vysoký vzrůst diagnostikujeme na základě typických klinických příznaků a diagnózu zpravidla potvrzujeme genetickým vyšetřením.

Syndromický vysoký vzrůst může být spojen se zvýšeným onkologickým rizikem (např. rizikem nefroblastomu nebo hepatoblastomu) či s vyšším kardiovaskulárním rizikem, které vyplývá z konkrétní genetické příčiny vysokého vzrůstu. Pacienti s vysokým vzrůstem by tedy měli být podrobně vyšetřeni, aby mohla být konkrétní rizika včas odhalena.

Klíčová slova:

vysoký vzrůst – etiologie vysokého vzrůstu – syndromy spojené s vysokým vzrůstem

Úvod

Vysoký vzrůst (VV) je definovaný jako výška větší než +2 směrodatné odchylky (SD) pro daný věk a pohlaví,(1) což u českých mužů odpovídá výšce větší než 194,2 cm a u českých žen výšce větší než 179,9 cm. Finální výška je dána komplexní souhrou faktorů genetických, hormonálních, environmentálních a nutričních, které v závěru vedou ke konečné výšce člověka.(2,3)

V některých případech je vysoký vzrůst spojen s dalšími jasně definovanými patologickými znaky – jedná se o tzv. syndromický vysoký vzrůst, který bývá podmíněn geneticky. Společným znakem části těchto syndromů je celkově větší ochota buněk k množení, což je spojeno s vyšším onkologickým rizikem. Tyto syndromy mají sice svůj typický fenotyp, nicméně ne vždy jsou tyto znaky u jednotlivých pacientů spolehlivě vyjádřeny. Vysoký vzrůst může být jediným dominujícím fenotypovým znakem, který nás následně díky genetickému vyšetření může dovést k diagnóze. Včasné zjištění genetické příčiny vysokého vzrůstu následně umožní včasné zahájení onkologického skríningu či kardiologického vyšetření a může být pro daného jedince i život zachraňující.

Chromozomální aberace jako příčina vysokého vzrůstu

Klinefelterův syndrom

Klinefelterův syndrom (KS) je typicky charakterizován karyotypem 47,XXY, případně s větším počtem X chromozomů, např. 48,XXXY apod. U zhruba 10 % pacientů lze nalézt chromozomální mozaiku (např. 46,XY/47,XXY). Incidence tohoto syndromu je 34 / 100 000.(4) V dětství se tito pacienti vyznačují postupně nastupujícím vysokým vzrůstem následovaným rozvojem hypergonadotropního hypogonadismu. Vývoj sekundárních pohlavních znaků nebývá zpočátku opožděný, ale růst testes většinou nedosáhne plně pubertální velikosti a zůstává maximálně na velikosti 8–10 ml. Současně se může rozvinout gynekomastie. Celkově je fenotyp variabilní, může se vyskytovat klinodaktylie, hypertelorismus, svalová hypotonie, dysplazie loketního kloubu či gotické patro. Často se u těchto pacientů také setkáváme s ADHD (attention deficit hyperactivity disorder), labilitou až agresivním chováním.(1–3,5) Stupeň mentálního postižení se zhoršuje se zvyšujícím se počtem X chromozomů v karyotypu. V dospělosti jsou tito muži vysocí, bez hormonální léčby mají typicky eunuchoidní vzhled a jsou infertilní. Výjimku mohou tvořit pacienti s mozaikovým karyotypem.( 3)

XXX syndrom

Ženy s tímto syndromem mají karyotyp 47,XXX, popř. mozaiku (např. 46,XX/47,XXX, 47,XXX/48,XXXX a podobně). Incidence tohoto syndromu je 6 / 100 000.(4) Charakteristické rysy zahrnují zvýšený lineární růst během dětství, vysokou výšku v dospělosti, hypertelorismus, epikanty, klinodaktylii, rozšířené oční štěrbiny, hypotonii, kloubní hypermobilitu, vrozenou dysplazii kyčelního kloubu, předčasné ovariální selhání, vrozené srdeční defekty, EEG abnormality, příp. epilepsii a opožděný psychomotorický vývoj, především opoždění řeči. Může se vyskytovat porucha pozornosti. Fertilita je zachována.(5)

XYY syndrom (Jakobův syndrom)

Jedná se o geneticky podmíněné onemocnění, jehož nositelé mají karyotyp 47, XYY, popř. jeho mozaiku. Incidence výskytu toho syndromu je 9 / 100 0000.(4) Tito pacienti se mohou vyznačovat specifickými rysy, někteří však žádný specifický fenotyp nemají a diagnóza je stanovena náhodně např. při vyšetření pro vysoký vzrůst. Mezi další charakteristické rysy tohoto syndromu patří poruchy učení a chování, makroorchie, hypertelorismus a makrocefalie. Častěji se objevuje astma, porucha autistického spektra či epileptiformní záchvaty. Někteří pacienti trpí infertilitou.(7)

Další genetické syndromy spojené s vysokým vzrůstem

Marfanův syndrom

Marfanův syndrom (MFS) je autozomálně dominantně dědičné (AD) onemocnění. MFS je způsoben mutací v genu pro fibrilin (FBN1), ve 25 % mutací vzniklou de novo, v 75 % je přenesen od jednoho z rodičů. Gen kóduje glykoprotein extracelulární matrix, který je součástí mikrofibril důležitých pro elasticitu a normální funkci tkání. Předpokládá se, že jejich narušení vyvolá příznaky typické pro Marfanův syndrom, mezi které patří kromě vysokého vzrůstu také dlouhé končetiny s arachnodaktylií (obr. 1 a 2), hypermobilita kloubů, kyfoskolióza, gotické patro, dislokace čočky a anomálie srdce a cév (např. dilatace až aneurysmata aorty, prolaps mitrální chlopně). Proto by dítě s marfanoidním habitem mělo být vždy pečlivě vyšetřeno kardiologem s cílem předejít náhlé disekci aneurysmatu či jiným život ohrožujícím kardiovaskulárním komplikacím.(5,6) Typické znaky, které vedou k podezření na Marfanův syndrom, shrnují tab. 1 a 2.(8)

Mutace v FBN1 byly popsány také u dalších stavů podobných Marfanovu syndromu, jako jsou Shprintzenova–Goldbergové kraniosynostóza a Loeysův–Dietzův syndrom.(9) Tito pacienti mají skeletální a kardiovaskulární marfanoidní symptomy, ale nevyskytují se u nich oční změny. Za zmínku také stojí Bealsův syndrom (kongenitální kontraktuální arachnodaktylie), který se také vyznačuje marfanoidním habitem, ale vzniká na základě mutace v genu FBN2 ovlivňující funkci fibrillinu 2.(10)

Sotosův syndrom

Sotosův syndrom je AD dědičné onemocnění, v 90 % případů na podkladě mutace v NSD1 genu.(11) NSD1 protein působí na methyltransferázu ovlivňující methylaci histonů, což má za následek změnu exprese genů ovlivňujících růst.(12) V důsledku narušení těchto procesů dochází k rozvoji Sotosova syndromu. Prenatálně a v dětství jsou pacienti disproporční, rodí se velcí na svůj gestační věk a mají velký obvod hlavičky. Už během raného dětství urychlují růst a kostní zrání. Díky časnému nástupu puberty, který vede k předčasnému uzavření růstových plotének, nemusí být dospělá výška nadměrná, i když zůstává v pásmu nadprůměru.(11,13) Charakteristické rysy zahrnují dolichocefalii, makrocefalii, prominující vysoké čelo, gotické patro, úzký protáhlý obličej s malou bradou, velké ruce a chodidla (obr. 3). Pacienti mohou mít lehkou až středně těžkou mentální retardaci a celoživotně zvýšené riziko vzniku solidních nádorů (neuroblastom, sakrokokcygeální teratom, presakrální gangioneurom, malobuněčný karcinom plic) i hematookologických onemocnění (zejména akutní lymfoblastická leukemie).(11)

Malanův syndrom

Malanův syndrom se pro svůj fenotyp někdy označuje jako Sotos-like syndrom, popř. Sotos 2 syndrom, ale vzniká na rozdílném molekulárním podkladě. Je způsoben heterozygotní mutací nebo delecí v genu NFIX.(5) Přesná role genu NFIX v procesu vzniku Malanova syndromu není zatím zcela objasněna. Růstový vzorec je stejný jako u Sotosova syndromu.(11)

Beckwithův–Wiedemannův syndrom

Beckwithův–Wiedemannův syndrom (BWS) vzniká nejčastěji v důsledku poruchy imprintingu, ale může také vznikat na podkladě bodových mutací AD dědičných v genu CDKN1.(5) Pokud vzniká na podkladě poruchy imprintingu, dojde ke vzniku uniparentální paternální disomie chromozomální oblasti 11p15.5. To změní expresi imprintovaného genu IGF2 (exprese maternální alely je normálně potlačena) a důsledkem je nadměrná produkce IGF-2.(14) IGF-2 reguluje spolu s inzulinem fetální růst. Již během druhé poloviny gestace význam IGF-2 klesá a je nahrazen tvorbou IGF-1. Prenatální i pokračující postnatální nadprodukce IGF-2 má za následek makrosomii, asymetrický nadměrný vzrůst (tzv. hemihypertrofii), makroglosii (obr. 4), defekty břišní stěny, neonatální hyperinzulinemickou hypoglykemii, visceromegalii, renální malformace a nevus flammeus v obličeji. Tito pacienti mají vyšší riziko embryonálních tumorů (např. Wilmsova tumoru či hepatoblastomu). Pacienti rostou v dětství větší růstovou rychlostí, i v dospělosti často vyrostou nad rodičovskou predikci a mohou splňovat kritéria vysokého vzrůstu. Kostní věk bývá během růstu urychlen. Přepokládá se, že 85 % BWS vzniká de novo, zbylých 15 % je AD dědičných.(3,5,15)

Simpsonův–Golabiho–Behmelové syndrom

Simpsonův–Golabiho–Behmelové syndrom (SGBS) je X-vázaný geneticky podmíněný syndrom – postihuje tedy pouze chlapce. Vyznačuje se mnohočetnými vrozenými anomáliemi, makrosomií a nadměrným růstem, makrocefalií (obr. 5), organomegalií, nadpočetnými bradavkami a orgánovými malformacemi srdce, ledvin, gastrointestinálního a močopohlavního ústrojí. Může být častěji spojen s brániční kýlou.(16,17) Je spojen s vyšším rizikem tumorů, především Wilmsova. Ženy jsou přenašečky, které většinou nerozvinou projevy syndromu nebo je mají pouze mírné.(5,14) SGBS vzniká na podkladě ztráty funkce GPC3 genu (kóduje protein glypikan 3), který je lokalizován na Xq26.3. Vzácně může vzniknout na podkladě patogenní varianty genu GPC4 (kóduje protein glypikan 4).(17)

Homocystinurie

Homocystiurie je vzácné metabolické onemocnění s autozomálně recesivní (AR) dědičností, které vzniká na podkladě poruchy aktivity enzymu cystathion β-syntázy v důsledku mutací genu MAHCC na chromozomu 21q22.3. Cystathion β-syntáza zajišťuje přeměnu homocysteinu na cystathion. V důsledku narušení funkce cystathion β-syntázy dochází ke zvýšení hladin homocysteinu, který interaguje s FBN1 genem, což vysvětluje fenotypovou podobnost homocystinurie a Marfanova syndromu. Pacienti s tímto onemocněním mají marfanoidní habitus, ale současně mívají IQ na dolní hranici normy nebo lehce pod normou, vyšší riziko psychiatrických poruch, osteopenii a zvýšené riziko tromboembolie. Stejně jako u Marfanova syndromu i toto onemocnění nese riziko dislokace čočky.(5,18)

Syndrom fragilního X chromozomu

Syndrom fragilního X se vyznačuje fragilitou v subterminální části dlouhých ramen chromozomu X. Více než 200 hypermethylovaných repeticí CGG tripletů vede ke ztrátě funkce FMR1 genu na Xq27.3, což vede ke ztrátě produkce FMRP proteinu zodpovědného za propojování synapsí. Pacienti rostou rychleji v prepubertálním období, avšak během puberty se růstová rychlost snižuje a v dospělosti nebývají nápadně vysocí. Muži jsou postiženi dvakrát častěji než ženy, u žen navíc příznaky jsou méně výrazné, neboť ztrátu funkce genu v jednom chromozomu X mohou částečně kompenzovat funkcí druhého chromozomu X. V klinickém obraze většinou dominuje mentální retardace, porucha autistického spektra, anxiózní porucha, agresivita a porucha řeči. Z charakteristických rysů bývá zřetelný dlouhý, hubený obličej, makrocefalie, prominující uši a mandibula, makroorchie a kloubní hypermobilita. Pacienti také mohou mít strabismus, být obézní nebo mít nejrůznější gastrointestinální obtíže.(3,5)

Proteův syndrom

Proteův syndrom je vzácné onemocnění, které je způsobeno převážně aktivační mutací v AKT1 nebo PTEN genu. Kromě vysokého vzrůstu se vyznačuje makrocefalií s frontotemporální exostózou, velkýma rukama a chodidly a zvýšeným rizikem vzniku nádorového onemocnění či tromboembolie.(5)

Weaverův syndrom

Tento syndrom se vyznačuje prenatálním a postnatálním nadměrným růstem, makrocefalií a hypertelorismem. Typické jsou velké uši, zatlačený kořen nosu či deformity kloubů.( 3) Pacienti mají také zvýšené onkologické riziko, často opožděný psychomotorický vývoj a nižší IQ. Tento syndrom vzniká na podkladě mutace v genu EZH2, který kóduje histon- methyl transferázu, enzym pomáhající při tvorbě heterochromatinu a také zajišťující remodelaci heterochromatinu, která je nezbytná pro buněčné dělení.(3,5,13) Pacienti s Weaverovým syndromem patří v dospělosti mezi nejvyšší osoby vůbec.

Tatton-Brownové–Rahmanův syndrom

Tento syndrom vzniká na podkladě ztráty funkce DNMT3A genu, který kóduje DNA methyltransferázu 3-α zapojenou do epigenetické regulace. Typické znaky zahrnují nadměrný prenatální i postnatální růst, vysoký vzrůst, makrocefalii a snížené IQ. Fenotypově může být snadno zaměnitelný se Sotosovým, Malanovým nebo Weaverovým syndromem, proto je k diagnostice nezbytné molekulárně genetické vyšetření.( 5)

Cohenův–Gibsonův syndrom

Tento vzácný syndrom spojený s nadměrným vzrůstem vzniká na podkladě heterozygotní mutace v genu EED na chromozomu 11q14. Je asociován s poruchami intelektu, faciálním dysmorfismem a skeletálními abnormalitami, jako jsou velké ruce, rozšířené metafýzy dlouhých kostí, kamptodaktylie, skolióza a anomálie krční páteře. Může být nápadná hypotonie a problémy s chůzí. Kostní věk bývá urychlen. Může fenotypově připomínat Weaverův syndrom.(19)

Epifyzeální chondrodysplazie – typ Miura (ECDM)

Jedná se o extrémně vzácné genetické onemocnění s AD dědičností, které bylo dosud celosvětově popsáno pouze u několika jedinců, do dubna 2019 bylo známo celkem 8 pacientů s tímto onemocněním.(19) Hlavním fenotypovým rysem je vysoký vzrůst, dále genua valga, skolióza, dysplazie kyčelního kloubu, dlouhé ruce a chodidla s arachnodaktylií (především značně dlouhé a široké palce na chodidle) a klinodaktylií malíčku. ECDM vzniká v důsledku heterozygotní mutace v genu NPR2, který kóduje NPR-B vážící CNP. Nadprodukce CNP nebo aktivační mutace v NPR2 způsobuje vysoký vzrůst.(20)

Závěr

Syndromy spojené s vysokým vzrůstem jsou v populaci vzácné. Jejich včasná diagnóza může pacientům zachránit život vzhledem k vyššímu onkologickému riziku, které většina výše uvedených syndromů přináší. Úkolem dětského endokrinologa je rozpoznat případné syndromické známky vysokého vzrůstu, odlišit je tak od familiárního či tzv. idiopatického vysokého vzrůstu a případně zajistit pacientovi genetické vyšetření.

Výzkum etiologie a rizik vysokého vzrůstu probíhá s podporou grantu AZV MZČR NU21-07-00335.

Korespondenční adresa:
MUDr. Kateřina Adamovičová
V Úvalu 84
150 06 Praha 5
katerinaadamovicova@email.cz