Alergická bronchopulmonálna aspergilóza u detských pacientov s cystickou fibrózou

Overview

Alergická bronchopulmonálna aspergilóza (ABPA) predstavuje hypersenzitívnu IgE-asociovanú reakciu, ktorá vzniká ako odpoveď predisponovaného organizmu na kolonizáciu bronchiálneho stromu mykotickým patogénom Aspergillus fumigatus, pričom dochádza k tvorbe špecifických IgE protilátok namierených proti niektorým aspergilovým antigénom. Vyskytuje sa takmer výlučne u pacientov s diagnózou cystická fibróza, eventuálne asthma bronchiale. Prejaví sa zvýšenou frekvenciou pľúcnych exacerbácií nedostatočne reagujúcich na konvenčnú terapiu, ktoré sú okrem zvýšenej produkcie hlienu a spúta charakterizované najmä rekurentnými atakmi obštrukcie dýchacích ciest. Ak nie je včas diagnostikovaná a adekvátne liečená, môže mať za následok rýchlejšiu progresiu fibrotickej prestavby pľúcneho parenchýmu spolu s tvorbou cylindrických centrálnych bronchiektázií a viesť tak k ireverzibilnému poškodeniu dýchacích ciest.

Súčasťou predkladaného textu je nielen úvod do problematiky tohto komplexného ochorenia, ale aj stručná charakteristika malého súboru pacientov s ABPA a cystickou fibrózou, ktorí sú v starostlivosti nášho pediatrického centra v Košiciach.

Klíčová slova:

alergická bronchopulmonálna aspergilóza – cystická fibróza – Aspergillus fumigatus

ÚVOD

Cystická fibróza

Cystická fibróza (CF) je známa ako najčastejšie auto- zomálne recesívne dedičné ochorenie v kaukazskej populácii s incidenciou 1:2500 živo narodených detí. Je spôsobená mutáciou v géne pre proteín CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), ktorá má vďaka rôznorodej lokalizácii CFTR za následok multiorgánové postihnutie. Najvýraznejšie sú však postihnuté pľúca pacienta, pričom pulmonálne komplikácie CF sú nielen najčastejšie, ale z klinického hľadiska aj najzávažnejšie. Medzi takéto komplikácie patrí aj alergická bronchopulmonálna aspergilóza [1, 2].

Alergická bronchopulmonálna aspergilóza

Alergická bronchopulmonálna aspergilóza (ABPA) je charakterizovaná hypersenzitívnou reakciou sprostredkovanou imunoglobulínmi triedy E (IgE) a odpoveďou T-helper 2 (Th2) lymfocytov [3, 9]. Vzniká ako následok kolonizácie dýchacích ciest spórami Aspergillus fumigatus u predisponovaného jedinca, ktorými sú predovšetkým pacienti s cystickou fibrózou, prípadne bronchiálnou astmou [4]. Následkom spomínanej kolonizácie dýchacích ciest je ich pretrvávajúca iritácia prítomnými aspergilovými antigénmi vedúca k nadmernej produkcii hlienu, poškodzovaniu riasinkového epitelu dýchacích ciest a chronickým zápalovým zmenám [1, 5]. Spoločne dané procesy vedú k výraznej akcelerácii fibrotizácie pľúcneho parenchýmu a tvorbe bronchiektázií. Manifestuje sa zhoršením klinického stavu pacienta, opakovanými epizódami bronchiálnej obštrukcie a zvýšenou frekvenciou exacerbácií základného ochorenia [1, 3, 9].

EPIDEMIOLÓGIA

Presný výskyt ABPA u pacientov s CF nie je dostatočne známy a získané údaje sa líšia mnohokrát nielen medzi krajinami, ale aj v rámci lokálnych centier. Ako dôvod väčšina autorov uvádza chýbanie jednotných diagnostických kritérií ešte v čase veľkých populačných štúdií a nedostatočnú štandardizáciu odporúčaných laboratórnych vyšetrení v zmysle medzinárodnej variability používaných metodík a techník [6, 7, 8, 32].

V 90-tych rokoch 20. storočia Európsky register pre cystickú fibrózu (European Registry of Cystic Fibrosis – ERCF) zozbieral údaje o 12 447 pacientov s CF spomedzi 224 centier v 9 európskych krajinách. Takto zistená celková prevalencia ABPA v tejto populácii bola 7,8 %, pričom najnižšia bola vo Švédsku (2,1 %) a najvyššia v Belgicku (13,6 %) [10]. Na druhej strane, v rámci veľkej medzinárodnej Epidemiologickej štúdie cystickej fibrózy (Epidemiological Study of Cystic Fibrosis – ESCF) realizovanej v Spojených štátoch a v Kanade približne v rovnakom období ako v Európe bola zaznamenaná prevalencia len 2,2 % [5]. Výrazne variabilný bol aj výskyt udávaný v rámci medzinárodnej štúdie zahŕňajúcej 30 krajín v rôznych častiach sveta, kde sa prevalencia u pediatrických pacientov s CF pohybovala v rozsahu menej než 1 % v Srbsku, približne 9,1 % vo Francúzsku a až 18,6 % vo Švajčiarsku [11].

Najnovšie údaje o výskyte ABPA v populácii pacientov s CF sú k dispozícii z dát zbieraných pacientským regist-rom v rámci European Cystic Fibrosis Society (ECFS) Patient Registry. Prevalencia medzi jednotlivými zúčastnenými krajinami je aj naďalej veľmi variabilná. Kým v Litve a Lotyšsku nezaznamenali v rokoch 2010 až 2017 ani jediný prípad ABPA, dlhodobo najvyššiu prevalenciu ABPA má Francúzsko, v priemere približne 10,39 % (najvyššiu v roku 2011, a to 12,61 %) (tab. 1) [12–19].

Podľa výsledkov analýzy severoamerickej ESCF bol zaznamenaný vyšší výskyt ABPA medzi adolescentmi, u pacientov s nižšími hodnotami parametrov pľúcnych funkcií a tiež u jedincov kolonizovaných Pseudomonas aeruginosa [5]. Výsledky európskych dát ERCF skôr pouka-zovali na súvislosť ABPA s horším nutričným stavom pacienta, ako aj s kolonizáciou Pseudomonas aeruginosa a Stenotrophomonas maltophilia [10].

IMUNOPATOGENÉZA

Vzhľadom na komplexnosť procesov zahrnutých do vzniku a rozvoja ABPA nie je patogenéza tohto ochorenia plne objasnená. Predpokladá sa, že ABPA vzniká len u geneticky predisponovaných pacientov schopných špecifickým spôsobom reagovať na antigénnu stimuláciu spôsobenú Aspergillus fumigatus [21].

Po inhalácii aspergilových spór dochádza k ich zachyteniu v dýchacích cestách, lokálnej germinácii a tvorbe mycélií. Tie uvoľňujú alergény, ktoré sú spracované antigén prezentujúcimi bunkami nesúcimi molekuly HLA-DR2 alebo HLA--DR5 a takto vystavené T-lymfocytom v bronchoalveolárnom lymfatickom tkanive (BALT). To indukuje vyzrievanie naivných T-lymfocytov s preferenciou Th2 odpovede, čo má za následok aktiváciu B-lymfocytov s masívnou tvorbou IgE. Práve imunoglobulíny triedy E majú kľúčovú úlohu v sprostredkovaní hypersenzitívnej reakcie. Hoci Th2 odpoveď je v rámci ABPA prevládajúca, časť imunitných procesov má aj charakter Th1 odpovede spolu s tvorbou IgA a IgG protilátok namierených špecificky voči antigénom Aspergillus fumigatus. Okrem sprostredkovania produkcie IgE sú T-lymfocyty zodpovedné aj za syntézu a sekréciu prozápalových cytokínov – interleukínov (IL) IL-4, IL-5 a IL-13, ktoré stimulujú tvorbu a diferenciáciu eozinofilov spolu s ich migráciou do pľúc. Vzniká tak chronický eozinofilný zápal v dýchacích cestách, ktorý vedie k produkcii hustého hlienu, poškodeniu bronchiálnej steny, bronchiálnej hyperreaktivite a v dôsledku kombinácie opakovaného poškodzovania a reparačných, remodelačných dejov aj k výraznej progresii fibrotizácie pľúcneho tkaniva a tvorbe bronchiektázií [3–5, 22].

Existuje niekoľko rizikových faktorov a predpokladov pre rozvoj ABPA a už samotná diagnóza cystickej fibrózy do istej miery vytvára podmienky vhodné pre ABPA. Kým u inak zdravých jedincov po inhalácii spór A. fumigatus, ktoré sa inak bežne nachádzajú v ovzduší, dôjde k ich včasnému odstráneniu riasinkovým epitelom, porucha mukociliárneho transportu a tvorba väzkého hlienu prítomná u pacientov s CF vedie k akumulácii a perzistencii spór v dýchacích cestách a sekrétoch pacienta, a teda k chronickej antigénnej stimulácii [1, 5, 23]. Medzi ďalšie najčastejšie popisované predisponujúce faktory patrí napríklad polymorfizmus pre receptor IL-4, ale aj genetická väzba na niektoré HLA-DR molekuly – kým prítomnosť HLA-DR2 a HLA-DR5 je jednou z podmienok vzniku ABPA, prítomnosť HLA-DQ2 má práve naopak protektívnu úlohu [20, 24, 25].

KLINICKÉ PREJAVY

Klinická manifestácia ABPA je pomerne nešpecifická a vo veľkej miere sa prekrýva so symptómami cystickej fibrózy prítomnými počas jej exacerbácie. Klinický obraz ABPA zahŕňa prejavy bronchiálnej obštrukcie, zhoršený produktívny kašeľ so zvýraznenou produkciou výrazne viskózneho hnedavého spúta, niekedy až výskyt hemo-ptýzy. Prítomné môžu byť febrility a subfebrility, únava, malátnosť, zvýšená intolerancia námahy, v niektorých prípadoch aj strata hmotnosti. Veľmi zriedkavo môžu byť pacienti aj asymptomatickí [26, 27].

DIAGNOSTIKA

Stanovenie diagnózy ABPA je založené na prítomnosti špecifickej kombinácie klinických a laboratórnych prejavov, ako aj nálezov zobrazovacích vyšetrení [27]. Žiaľ, u pacientov s CF je pomerne náročné, najmä vzhľadom na prelínanie sa prejavov ABPA spolu s manifestáciami bežne prítomnými v rámci CF [26]. Preto je dôležité myslieť na ABPA predovšetkým u pacientov, ktorí nereagujú na liečbu exacerbácie CF. Rozhodujúci je dôkaz imunopatologickej reakcie s tvorbou IgE a špecifických protilátok [5].

LABORATÓRNE VYŠETRENIA

V rámci laboratórnych vyšetrení majú svoje uplatnenie najmä metódy preukazujúce imunopatologickú hypersenzitívnu odpoveď pacienta na Aspergillus fumigatus. Využívame stanovenie celkových IgE v sére pacienta, špecifické IgE a IgG voči Aspergillus fumigatus, prítomnosť precipitínov a kožný prick test. Pomocným vedľajším nálezom môže byť aj eozinofília [3, 22].

Kožný prick test (SPT – skin prick test)

Kožný prick test možno vďaka jeho vysokej senzitivite využiť v rámci úvodného skríningu na ABPA, ktorá je v prípade negatívneho výsledku veľmi nepravdepodobná – SPT má pri správnej aplikácii 95% negatívnu prediktívnu hodnotu [4, 6, 7]. V prípade negatívneho výsledku a pretrvávania podozrenia na ABPA možno ešte doplniť intradermálny kožný test, ktorý je v rámci záchytu ochorenia senzitívnejší, no má aj vyšší výskyt falošnej pozitivity [28].

Špecificita SPT pre diagnózu ABPA je pomerne nízka. Pacienti s ťažkou atopickou dermatitídou môžu mať falošne pozitívny SPT, zatiaľ čo pacienti, ktorí užili antihistaminiká v priebehu 48–72 hodín pred realizáciou vyšetrenia, môžu mať falošne negatívnu reakciu [26, 29]. Zhruba 40 % astmatikov a 56 % pacientov s CF môže byť a priori senzibilizovaných voči antigénom A. fumigatus a mať prejavy kožnej reaktivity na SPT, a to bez akýchkoľvek ďalších prejavov ABPA. Predstavujú teda skupinu tzv. Aspergillus fumigatus senzibilizovaných (Af-senzibilizovaných) pacientov [6, 7].

Celkové IgE v sére

Zvýšenie celkových IgE v sére pacienta je najčastejším laboratórnym nálezom v rámci ABPA, pričom nezriedka dosahuje niekoľkotisícové hodnoty [26, 30]. Dynamika zmien IgE dobre koreluje s aktivitou ochorenia, preto hodnoty IgE môžu slúžiť ako marker exacerbácie či odpovede na liečbu (hladina celkových IgE zvyčajne klesá do približne 2 mesiacov od začatia kauzálnej liečby), samozrejme v súčinnosti s ďalšími laboratórnymi a klinickými nálezmi [4, 22]. Zároveň však nemožno preceniť validitu celkových IgE. Ich elevácia môže byť vo všeobecnosti následkom senzibilizácie voči akémukoľvek alergénu, takže môže byť prítomná aj pri samotnej atopickej konštitúcii pacienta, bez ohľadu na prítomnosť či neprítomnosť ABPA [21, 29].

Špecifické IgE (ŠIgE) proti A. fumigatus

Pozitivita špecifických IgE protilátok voči Aspergillus fumigatus (zvyčajne definovaná ako ŠIgE >0,35 IU/ml) je kľúčová v diagnostike ABPA, potvrdzuje totiž schopnosť hypersenzitívnej reakcie organizmu na aspergilové antigény [29, 30]. Vzostup hladiny ŠIgE môže byť oneskorený zhruba o 12 až 16 týždňov v porovnaní s eleváciou celkových IgE v sére [4]. Aj Af-senzibilizovaní jedinci vykazujú pozitivitu špecifických IgE voči A. fumigatus, no pacienti s ABPA zvyčajne mávajú oveľa vyššie hodnoty ŠIgE (aj dvojnásobne vyššie) [6, 7]. Hodnota ŠIgE nad 5,70 IU//ml dokáže odlíšiť ABPA od samotnej Af-senzibilizácie so špecificitou 94 % a senzitivitou 100 %. Hodnoty v rozmedzí 3,75 až 5,70 IU/ml boli prítomné u Af-senzibilizovaných pacientov bez ABPA (senzitivita 94 % a špecificita 100 %). Využitie ŠIgE ako markera aktivity ochorenia je nateraz otázne [11].

Špecifické IgG (ŠIgG) proti A. fumigatus

Prítomnosť špecifických IgG namierených proti A. fumigatus odráža čiastočnú participáciu Th1 odpovede v patogenéze ABPA. Sú detekovateľné v sére takmer všetkých pacientov s ABPA. Môžu sa však vyskytovať aj pri iných ochoreniach spôsobených kmeňom Aspergillus, napr. pri chronickej pľúcnej aspergilóze [4, 5].

Precipitíny

Kým v krajinách strednej a východnej Európy je stanovenie precipitujúcich protilátok zriedkavou diagnostickou metódou [1, 4], v niektorých iných oblastiach (vrátane Veľkej Británie) sú naďalej bežne používaným vyšetrením [24, 26]. Žiaľ, chýba štandardizácia laboratórnych metodík imunoelektroforetického stanovovania precipitínových línií, čo sa prejavilo aj v priveľkej variabilite senzitivity (45–100 %) aj špecificity (39–84 %) [21, 29]. Prevalencia detekovateľných precipitujúcich IgG voči A. fumigatus sa u pacientov s CF zvyšuje spolu s vekom, bez ohľadu na prítomnosť ABPA, ich pozitivita môže teda s väčšou pravdepodobnosťou reprezentovať skôr predchádzajúcu expozíciu aspergilovým spóram než aktuálne prebieha-júce imunoalergologické ochorenie [26, 30]. Vyskytovať sa však môžu aj u pacientov s aspergilómom či chronickou pulmonálnou aspergilózou [6, 7]. Precipitíny sú u ABPA len slabo pozitívne v porovnaní so silnou pozitivitou pri mycetómoch. V prípade ABPA imunoelektroforéza zvyčajne ukáže 1 až 3 precipitujúce línie, zvyčajne len voči 1 z extraktov, zatiaľ čo pacienti s aspergilómom mávajú vyšší počet detekovateľných línií voči všetkým vyšetreným antigénnym extraktom [22].

Rekombinantné alergény

Ďalšou metódou v rámci diagnostiky je vyšetrenie rekombinantných aspergilových alergénov (rAsp) a hladiny nimi indukovaných ŠIgE (rAspf1, rAspf2, rAspf3, rAspf4 a rAspf6). Výsledky prvotných štúdií naznačujú, že ich detekcia môže napomôcť rozlíšeniu medzi aspergilovou senzibilizáciou a ABPA [31]. Kým protilátky voči antigénom rAspf1 a rAspf3 boli detekovateľné v sérach pacientov tak Af-senzibilizovaných CF pacientov, ako aj u pacientov s diagnózou ABPA a CF (senzitivita 98 %), ŠIgE voči rAspf2, rAspf4 a/alebo rAspf6 boli zvýšené len u pacientov s ABPA (100% senzitivita, 100% špecificita). 80 % pacientov s ABPA a CF preukázalo IgE odpoveď na rAspf4, 55 % pacientov reagovalo na rAspf6 a 90 % pa-cientov aspoň na 1 z daných 2 antigénov [8, 32].

Potenciálne diagnostické laboratórne metódy

Rozlíšenie medzi ABPA u pacientov s CF a bakteriálnou exacerbáciou CF môže byť veľmi problematické, preto sa hľadajú ďalšie laboratórne markery, ktoré by túto diferenciálnu diagnostiku zjednodušili. Medzi takéto vyšetrenia patrí napr. stanovenie TARC/CCL17 (thymus- and activation regulated chemokine), bazofily aktivačný test (BAT) či CAST (cellular allergen stimulation test). Tieto vyšetrenia však zatiaľ nie sú bežne dostupné v klinickej praxi a ich aplikovateľnosť je ešte predmetom ďalších výskumov [4].

TARC (thymus- and activation regulated chemokine)

TARC (týmusom a aktiváciou regulovaný chemokín; niekedy označovaný aj ako CCL17) je produktom antifungálnej imunitnej odpovede organizmu. Bolo publikovaných už niekoľko prospektívnych štúdií, v rámci ktorých bol TARC bol vysoko elevovaný práve u pacientov s CF a ABPA (a to v porovnaní s inými skupinami pacientov: astma bronchiale s ABPA, CF bez ABPA, CF Af-senzibilizovaní a CF kolonizovaní A. fumigatus, atopickí pacienti s CF a atopickí pacienti bez CF či ABPA) [33]. Bol oveľa presnejším markerom ABPA (93 %) v porovnaní s celkovými IgE (74 %), ŠIgE rAspf4 (75 %) či ŠIgE rAspf6 (79 %), pričom najvyššie hodnoty boli zaznamenané počas období exacerbácie ABPA [24]. V jednej zo spomínaných štúdií autori zaznamenali vzostup TARC/CCL17 dokonca aj v období tesne pred manifestáciou klinických prejavov ABPA a zároveň aj pred eleváciou celkových IgE. Indikoval teda exacerbáciu ABPA s oveľa väčšou presnosťou než hodnota celkových IgE a možno ho považovať za včasný marker exacerbácie ABPA [31].

BAT

Test aktivácie bazofilov (basophil activation test – BAT) patrí medzi metódy prietokovej cytometrie, ktorá takto hodnotí detekciu up-regulácie istých povrchových aktivačných markerov (najčastejšie CD203c) vznikajúcej ako následok stimulácie alergénom, na ktorý je pacient vopred senzibilizovaný. Predbežné výsledky niektorých štúdií nasvedčujú tomu, že BAT dokáže lepšie rozlíšiť Af-senzibilizovaných a nesenzibilizovaných pacientov s CF než zvyčajne používané stanovenie ŠIgE voči A. fumigatus. Použitím BAT spolu so stanovením ŠIgE a celkových IgE bolo možné adekvátne určiť všetkých pacientov s ABPA a CF spĺňajúcich príslušné diagnostické kritériá [25, 34, 35, 36].

ZOBRAZOVACIE VYŠETRENIA

Využitie zobrazovacích metód v diagnostike ABPA u pacientov s CF má isté limity, a to vďaka podobnosti nálezov charakteristických pre samotnú ABPA a typických pre CF. V rámci zobrazovacích vyšetrení využívame RTG hrudníka a CT pľúc, pričom HRCT (high-resolution computed tomography) s rezmi 1–2 mm je považované za primárnu zobrazovaciu modalitu pre stanovenie diagnózy ABPA [1, 24].

Medzi základné procesy, ktoré vedú k charakteristickým rádiologickým nálezom, patrí zvýšená hlienová produkcia (hlienové pláty, hlienové zátky, hlienové odliatky, ...), zápalové zmeny pľúcneho tkaniva a interstícia (prchavé infiltráty, opacity mliečneho skla, ...) a zápalové zmeny bronchiálneho stromu (známky zhrubnutia bronchiálnej steny a prítomnosti bronchiektázií) [5–7].

Najčastejším nálezom sú prechodné parenchymálne infiltratívne zmeny (89–91 %) prítomné v akútnom štádiu či počas exacerbácie (obr. 1). Tranzientný charakter majú vďaka priľahlým hlienovým zátkam, ktoré po adekvátnej mukolytickej liečbe miznú a spolu s nimi aj dané infiltratívne zmeny, ktoré majú po histologickej stránke eozinofilný charakter a môžu imitovať pneumóniu. Zvyčajne sú prítomné v horných, niekedy v stredných pľúcnych poliach [6, 7, 28, 37].

Hlienové zátky vznikajú retenciou respiračných sekrétov v poškodených bronchoch (obr. 2). Najviac špecifickým RTG nálezom svedčiacim o hlienových zátkach či odliatkoch je znak „prstov v rukavici“ (fingers in glove sign); sú výsledkom stázy sekrétu v rozšírených, na konci zaoblených nepriechodných distálnych bronchoch [5]. Na CT hrudníka sa môžu hlienové pláty a zátky manifestovať ako centrilobulárne nodulácie, ktoré môžu miestami vytvárať vzor tree-in-bud („strom v rozkvete“) [24]. Čo sa denzity týka, hlienové zátky a odliatky mávajú najčastejšie zníženú, eventuálne normálnu denzitu. V rámci diagnózy ABPA však môžu byť u časti pacientov (20 %) prítomné aj hlienové odliatky so zvýšenou denzitou, tzv. high-attenuation mucus (HAM) (obr. 3) [28, 37, 38]. Zvýšenie denzity je v prípade HAM spôsobené depozíciou solí železa, zinku a mangánu v prítomnom hliene, ktoré sú vedľajším produktom fungálneho metabolizmu. Daná denzita zvyčajne presahuje hodnoty HU typické pre paraspinálne svalstvo (zvyčajne >70 HU). Nález HAM je popisovaný výhradne len pri ABPA a považuje sa za patognomický pre túto diagnózu [39].

Výrazné zhrubnutie bronchiálnej steny a bronchiektázie stredného až veľkého kalibru môžu byť viditeľné aj na RTG hrudníka (znak prstenca – ring sign, paralelné línie – parallel lines, znak koľajníc – tram tracks) (obr. 4 a 5) [6, 7]. Za účelom ich presnejšieho morfologického zhodnotenia je však potrebné realizovať HRCT. Dominantne centrálna lokalizácia bronchiektázií (t.j. v centrálnych 2/3 pľúcneho poľa) je vo všeobecnosti považovaná za jednu z charakteristických známok ABPA, no tak centrálne ako aj periférne bronchiektázie sú pomerne bežným nálezom u pacientov s CF. Kým cylindrické bronchiektázie sú považované za typické skôr pre samotnú CF, varikózne či cystické bronchiektázie sú viac príznačné pre ABPA (obr. 6) [5].

FUNKČNÉ VYŠETRENIE PĽÚC

Počas akútnej fázy ochorenia je v rámci spirometrického vyšetrenia najčastejšie zaznamenaný obštrukčný charakter krivky, zvyčajne aspoň parciálne reverzibilný. Neskôr počas progresie ochorenia a vplyvom opakovaných exacerbácií s poškodením pľúcneho tkaniva sa pridružuje reštrikcia, v rámci funkčného vyšetrenia pľúc je teda vyjadrený reštriktívne-obštrukčný typ krivky, môže byť prítomný fenomén „air-trappingu“, narastá reziduálny objem, redukcia celkovej kapacity pľúc, porucha difúznej kapacity [1, 4]. Pri porovnávaní skupín pacientov s ABPA a CF, atopických pacientov s CF bez ABPA, pacientov s CF chronicky kolonizovaných P. aeruginosa a P. aeruginosa naivných CF pacientov, zhoršenie pľúcnych funkcií bolo najvýraznejšie práve v skupine pacientov s CF a ABPA [3].

DIAGNOSTICKÉ KRITÉRIÁ

Diagnostika ABPA u pacientov s CF je pomerne náročná, predovšetkým vďaka podobnosti prejavov ABPA a akútnej exacerbácie CF. Preto boli v roku 2003 publikované konsenzuálne diagnostické kritériá vypracované Cystic Fibrosis Foundation (CFF), ktoré definujú nielen tzv. klasický typ ABPA u pacientov s CF, ale tiež minimálne diagnostické kritériá pre stanovenie diagnózy ABPA (tab. 2) [1, 5].

Klasický typ ABPA:

1. Akútne alebo subakútne zhoršenie klinického stavu (charakterizované kašľom, bronchiálnou obštrukciou, intoleranciou námahy, zhoršením pľúcnych funkcií, zvýšením tvorby spúta) nevysvetliteľné inou príčinou.
2. Elevácia celkových IgE v sére nad 1000 IU/ml (2400 ng/ml) s výnimkou pacientov dlhodobo užívajúcich systémové kortikoidy.
3. Pozitivita špecifických IgE proti Aspergillus fumigatus v sére, resp. včasná kožná reaktivita na Aspergillus fumigatus charakterizovaná pozitívnym kožným prick testom (>3 mm) s výnimkou pacientov dlhodobo užívajúcich antihistaminiká.
4. Prítomnosť precipitujúcich protilátok alebo špecifických IgG proti Aspergillus fumigatus.
5. Nové alebo nedávne zmeny na RTG hrudníka (infiltráty, hlienové zátky) či CT pľúc (bronchiektázie), ktoré neustúpia ani po antibiotickej liečbe a štandardnej respiračnej fyzioterapii.

Minimálne diagnostické kritériá ABPA:

1. Akútne alebo subakútne zhoršenie klinického stavu (charakterizované kašľom, bronchiálnou obštrukciou, intoleranciou námahy, zhoršením pľúcnych funkcií, zvýšením tvorby spúta) nevysvetliteľné inou príčinou.
2. Elevácia celkových IgE v sére nad 500 IU/ml (1200 ng/ml) s výnimkou pacientov dlhodobo užívajúcich systémové kortikoidy.
3. Pozitivita špecifických IgE proti Aspergillus fumigatus v sére, resp. včasná kožná reaktivita na Aspergillus fumigatus charakterizovaná pozitívnym kožným prick testom (>3 mm) s výnimkou pacientov dlhodobo užívajúcich antihistaminiká.
4. Prítomnosť jedného z nasledujúcich: (a) výskyt precipitujúcich protilátok resp. špecifických IgG proti Aspergillus fumigatus, alebo (b) nové resp. nedávne zmeny na RTG hrudníka (infiltráty, hlienové zátky) či CT pľúc (bronchiektázie), ktoré neustúpia ani po antibiotickej liečbe a štandardnej respiračnej fyzioterapii [5].

KLINICKÝ PRIEBEH A ŠTÁDIÁ ABPA

Priebeh ABPA je charakterizovaný striedaním akútnych štádií ochorenia (vrátane exacerbácií) s obdobiami remisie a klinickej inaktivity. Aj akútne fázy ochorenia môžu prebiehať variabilne, od pomerne miernych symptómov s prechodnými infiltratívnymi zmenami pľúcneho tkaniva až po ireverzibilné fibrotické zmeny sprevádzané prejavmi respiračného zlyhávania. Bola preto navrhnutá klasifikácia do 5 štádií na základe klinických, laboratórnych a rádiologických prejavov, od ktorých sa odvíja manažment pa-cienta. Pôvodne boli formulované pre pacientov s asthma bronchiale a ABPA, no možno ich čiastočne uplatniť aj pri hodnotení pacientov s ABPA a CF. Dané štádiá nemajú chronologický charakter, pacienti nemusia nevyhnutne prechádzať jednotlivými štádiami postupne [4, 5].

Štádium I je iniciálnou, akútnou fázou ochorenia s plne vyjadrenou klinickou symptomatológiou, eleváciou celkových aj špecifických IgE spolu s eozinofíliou. Spomedzi rádiologických zmien sú najčastejšie prítomné prchavé pľúcne infiltráty [4].

Štádium II označujeme ako remisiu, ktorá sa prejaví regresiou až vymiznutím tak klinických, ako aj rádiologických prejavov. Laboratórne zaznamenáme predovšetkým pokles IgE – zvyčajne dochádza k poklesu o približne 35 % v priebehu 6 týždňov od začatia liečby, čo svedčí pre dobrú terapeutickú odpoveď a retrospektívne potvrdzuje diagnózu ABPA [28]. Novšia klasifikácia klinických štádií vypracovaná International Society for Human and Animal Mycology (ISHAM) z roku 2013 charakterizuje remisiu poklesom IgE aspoň o 25 % v priebehu 8 týždňov od začatia liečby [40].

Štádium III predstavuje exacerbáciu ABPA sprevádzanú rekurenciou pôvodných symptómov a RTG nálezov popisovaných v štádiu I. Môže však prebiehať aj asymp-tomaticky a manifestovať sa len opätovným vzostupom IgE, a to v zmysle zdvojnásobenia hodnôt prítomných vo fáze remisie, hoci novšia ISHAM klasifikácia vyžaduje vzostup len o viac než 50 % oproti bazálnym hodnotám.

Štádium IV možno nazvať aj kortiko-dependentnou fázou ochorenia, kedy nemožno ukončiť systémovú kortikosteroidnú liečbu bez toho, aby opäť nedošlo k exacerbácii ochorenia, resp. je nutná na stabilizáciu prejavov bronchiálnej obštrukcie. Hladina IgE v sére môže byť normálna alebo len mierne zvýšená, klinické prejavy aj nálezy zobrazovacích vyšetrení sú v tomto štádiu veľmi variabilné [4, 22].

Štádium V je prakticky terminálnou fázou ochorenia, je charakterizované permanentnými zmenami pľúcneho parenchýmu nereagujúcimi na podávanú kortikoidnú liečbu (tá však môže aspoň čiastočne zmierňovať prejavy bronchiálnej obštrukcie), ireverzibilnou poruchou pľúcnych funkcií a respiračnou insuficienciou. Laboratórne zmeny v tejto fáze ochorenia nemusia byť vôbec prítomné [4, 5].

LIEČBA

Cieľom liečby ABPA je navodenie remisie, zabránenie rozvoja exacerbácií a vzniku ireverzibilných zmien pľúcneho parenchýmu. To je možné dosiahnuť prostredníctvom zmiernenia zápalových procesov a imunologickej odpovede (v rámci čoho je zvyčajne využívaný imunosupresívny a imunomodulačný účinok systémovej terapie glukokortikoidmi) spolu s redukciou antigénnej mykotickej nálože v dýchacích cestách použitím antimykotickej liečby [3, 30].

Glukokortikoidy

Základom liečby ABPA je podávanie systémových (zvyčajne perorálnych) kortikoidných preparátov, ktoré dokážu efektívne potláčať imunitnú zápalovú odpoveď na Aspergillus fumigatus, vedú k regresii klinických prejavov ABPA, poklesu celkových IgE (event. aj ŠIgE), redukcii eozinofílie, ústupu infiltratívnych zmien v pľúcnom tkanive aj bronchiálnom strome [4, 30]. Odborné usmernenia odporúčajú použitie systémových kortikosteroidov počas všetkých akútnych foriem ABPA (primomanifestácia alebo exacerbácia), pokiaľ nie je prítomná kontraindikácia k ich podávaniu. Negatívnym aspektom tejto liečby je vyššie riziko nežiaducich účinkov kortikoterapie obzvlášť u pacientov s CF, ktorí sú už aj vďaka svojmu základnému ochoreniu náchylnejší na rozvoj osteopénie a osteoporózy, poruchy rastu, poruchy glukózovej tolerancie až diabetes mellitus a tiež infekčných komplikácií [5].

K dnešnému dňu zatiaľ neexistuje jednoznačný konsenzus ohľadom presnej dávkovacej schémy systémovej kortikoterapie a v rámci jednotlivých krajín sa terapeutický manažment výrazne líši. Najčastejšie odpo-rúčaným postupom je iniciálne podávanie prednizolónu v dávke 0,5–2,0 mg/kg/deň (max. 60 mg//deň) po dobu 1 až 2 týždňov s následným prechodom na 0,5–2,0 mg/kg každý druhý deň opäť v trvaní 1 až 2 týždňov. V ďalšom priebehu je odporúčané postupne redukovať dávku individuálne, v závislosti na klinických prejavoch, kontrolných hodnotách celkových IgE, výsledkoch spirometrických a zobrazovacích vyšetrení, s ukončením podávania približne do 2 až 3 mesiacov [5].

Dobrá terapeutická odpoveď na podávanie kortikoidnej liečby je považovaná za potvrdenie správnosti diagnózy ABPA. Ak pretrvávajú prejavy ochorenia aj napriek danej liečbe, je vhodné pátrať po inej príčine ťažkostí [27]. Za remisiu ochorenia považujeme, ak nedôjde k relapsu do 3 mesiacov po ukončení liečby [24, 28]. V prípade relapsu počas priebežného znižovania dávky kortikoidov je odporúčané danú dávku opätovne navýšiť a zvážiť pridanie ďalšieho terapeutika [5, 41]. Rekurencia ochorenia je pomerne častá, a to predovšetkým počas prvých 2–3 rokov po primomanifestácii ochorenia. Títo pacienti zvyčajne vyžadujú prolongované podávanie glukokortikoidov vo vyšších dávkach. Isté percento pacientov s ABPA môže vyžadovať aj chronickú kortikoterapiu (klinické štádium IV) [27].

Bol skúmaný aj efekt podávania kortikoidov inou než perorálnou cestou. Inhalačné kortikosteroidy sú efektívne v manažmente prejavov bronchiálnej obštrukcie, no nemali preukázateľný účinok na nepriaznivú imunopatogénnu aktivitu samotného ochorenia ABPA [30]. Naproti tomu pulzné intravenózne podávanie vysokých dávok metylprednizolónu (10–15 mg/kg/deň, max. 1 g/deň) počas 3 po sebe nasledujúcich dní každé 4 týždne dokázalo preukázateľne stabilizovať ABPA u pediatrických pacientov s CF so zlepšením klinického stavu a normalizáciou laboratórnych aj zobrazovacích vyšetrení [25, 30].

Antimykotiká

Hlavným cieľom použitia antimykotickej terapie je redukcia antigénnej mykotickej nálože A. fumigatus v respiračnom systéme, čo by malo odstránením chronického antigénneho stimulu zmierniť zápalovú odpoveď organizmu, redukovať symptómy a z dlhodobého hľadiska zmierniť riziko progresie ochorenia [3, 5].

Najčastejšie využívaným terapeutikom je itrakonazol podávaný zvyčajne v perorálnej forme. Jeho konkomitantné podávanie má kortikoidy šetriaci účinok s možnosťou primeranej redukcie dávok glukokortikoidov a tým pádom aj redukcie ich nežiaducich účinkov. Neexistuje dostatok dát, na základe ktorých by bolo možné jednoznačne odporúčať podávanie itrakonazolu už v iniciálnej fáze liečby. Zvyčajne je odporúčané jeho pridanie do liečby u pacientov bez dostatočnej terapeutickej odpovede na iniciálne podávanie kortikoidov, u kortiko-dependentných pacientov, v prípade relapsu ABPA a v prípade závažných nežiaducich účinkov kortikosteroidnej liečby [5, 27].

Úvodná dávka je 5 mg/kg/deň (max. 400 mg/deň, pri dávke nad 200 mg/deň rozdelená do dvoch dávok) dlhodobo, v trvaní 3 až 6 mesiacov. Tým, že má len sprostredkovaný, sekundárny vplyv na imunopatogénnu zložku ochorenia, nie je možné ho odporúčať v monoterapii, podávanie itrakonazolu je odporúčané len spolu s glukokortikoidmi [4, 5].

Novšie terapeutické možnosti – Omalizumab

Medzi najviac preskúmané novšie terapeutické možnosti patrí omalizumab – humanizovaná monoklonálna anti-IgE protilátka. Mechanizmom jeho účinku je schopnosť viazať voľné IgE v sére, interferujúc s jeho väzbou na receptory prítomné na mastocytoch a bazofiloch spolu s down-reguláciou prítomných IgE receptorov [23, 25]. Nevýhodou je nemožnosť sledovania terapeutickej odpovede prostredníctvom monitoringu hodnôt celkových IgE [27]. Dávkovanie odráža odporú-čania zaužívané u pacientov indikovaných k anti-IgE liečbe na základe asthma bronchiale – podľa hmotnosti a hladiny celkového IgE pred začatím terapie (max. 600 mg) aplikovaných subkutánne každých 14 dní [23]. Menšia francúzska prehľadová štúdia prezentujúca výsledky 13 pediatrických pacientov s ABPA a CF liečených omalizumabom udávala zlepšenie spirometrických parametrov, minimalizáciu respiračných symptómov a možnosť výraznej redukcie dávky kortikoidov [2, 42, 43].

SÚBOR PACIENTOV

Čo sa týka skúseností nášho centra pre cystickú fibrózu v Detskej fakultnej nemocnici Košice, ktoré má na starosti dispenzárnu starostlivosť o pediatrických pacientov s CF v rámci celého východoslovenského regiónu, počas uplynulých 10 rokov (2009–2019) sme mali v starostlivosti súhrnne 105 pacientov s diagnózou cystická fibróza, spolu 54 dievčat a 51 chlapcov, a spomedzi nich 6 pacientov malo stanovenú diagnózu ABPA (3 chlapci, 3 dievčatá), čo predstavuje prevalenciu 5,71 % v danom období. Tieto údaje sú porovnateľné s celoslovenskou prevalenciou u všetkých sledovaných pacientov (tak pediatrických ako aj dospelých) v rámci 6 regionálnych centier, pričom údaje sú získané z celoeurópskej databázy European Cystic Fibrosis Society Patient Registry, ktorej sme ako krajina a centrum súčasťou. Priemerná celoslovenská prevalencia v rokoch 2010 až 2017 bola 6,13 % (najvyššia v roku 2010 – 9,31 %, najnižšia v roku 2012 – 3,50 %) (graf 1). Väčšina našich pacientov bola diagnostikovaná ako ABPA v období preadolescencie, resp. v staršom školskom veku; priemerný vek v čase stanovenia diagnózy bol 12,66 rokov (najmladší pacient mal v tom čase 9 rokov, najstaršia pacientka 18 rokov) (tab. 3).

Diagnóza bola stanovená na základe vyššie uvádzaných diagnostických kritérií Cystic Fibrosis Foundation Consensus Criteria z roku 2003, pričom naše pracovisko nemá možnosť štandardne vyšetrovať špecifické IgG a precipitíny, preto boli v našom súbore uplatnené minimálne diagnostické kritériá: (1) akútne alebo subakútne zhoršenie klinického stavu nevysvetliteľné inou príčinou, (2) elevácia celkových IgE v sére nad 1200 ng/ml, (3) pozitivita špecifických IgE proti Aspergillus fumigatus v sére a (4) nové resp. nedávne zmeny na RTG hrudníka či CT pľúc, ktoré neustúpili ani po antibiotickej liečbe a fyzioterapii. Pre pozitivitu ŠIgE bola na základe odporúčaní dostupnej literatúry ako aj vzhľadom k nastaveným metodickým postupom využívaného laboratória stanovená referenčná hodnota >0,35 IU/ml.

Hodnoty celkových IgE v sére mali veľkú inter-individuálnu variabilitu, tak v čase stanovenia diagnózy ABPA, ako aj v obdobiach exacerbácií. Nebol nájdený jednoznačný súvis medzi vstupnou hodnotou celkových IgE v čase primomanifestácie ochorenia a závažnosťou priebehu ochorenia. Hodnoty ŠIgE v čase stanovenia ABPA sa medzi jednotlivými pacientmi taktiež výrazne líšili, takmer vo všetkých prezentovaných prípadoch však mnohonásobne prevyšovali stanovenú referenčnú hodnotu pre ich pozitivitu (71,50 >>> 0,35 IU/ml) (tab. 4).

Najčastejšie pozorovaným RTG nálezom boli infiltratívne zmeny parenchýmu. V rámci CT vyšetrení sa frekventne vyskytovali cylindrické bronchiektázie (ktoré nie sú špecifické pre ABPA) bez predilekčnej lokalizácie (v zmysle centrálnej dominancie), iba jeden z pacientov mal aj varikózne bronchiektázie (#004). Len u jednej z pacientok (#005) bol nájdený high-attenuation mucus (HAM) ako patognomický nález pre ABPA.

Pri všetkých pacientoch bolo v čase akútnej fázy ABPA zaznamenané zhoršenie parametrov pľúcnych funkcií, hodnotené poklesom FEV1 oproti bazálnym hodnotám v stacionárnom období.

Všetci zo 6 ABPA pacientov mali ako nosnú časť liečby systémové podávanie glukokortikoidov. Len u jednej z pacientok (#003) boli kortikosteroidy podávané len v monoterapii, pacient #004 neskôr k iniciálnej dávke kortikoidov vyžadoval pre včasný relaps pridanie antimykotika itrakonazolu. Ostatní 4 pacienti dostávali už v iniciálnej fáze liečby primomanifestácie dvojkombináciu prednizolónu a itrakonazolu; dôvodom začatia podávania antimykotického preparátu už v úvodnej fáze liečby bola snaha využiť ich kortikoidy šetriaci účinok kvôli prítomnosti viacerých faktorov v predchorobí predisponujúcich na rozvoj nežiaducich účinkov glukokortikoidnej liečby (predovšetkým osteopénia a anamnéza poruchy glukózovej tolerancie). Aj napriek tomu u 2 z našich pacientov (#002, #004) sa rozvinul steroidmi indukovaný diabetes mellitus, ktorý vyžadoval prechodne aj inzulinoterapiu. Pri snahe o včasnú redukciu dávky kortikoidov a zmiernenie tohto negatívneho účinku liečby jeden zo spomínaných pacientov (#002) opakovane relaboval v krátkom časovom slede (03/2014 => 04/2014 => 05/2014). Preto bol tomuto pacientovi pridaný do liečby omalizumab v štandardnej dávkovacej schéme (viď vyššie), vďaka čomu bolo možné po necelých 2 mesiacoch od začatia liečby ukončiť podávanie glukokortikoidov, a to bez ďalšieho relapsu ABPA. Podľa vedomia autorov sa jedná o v tom čase prvý prípad pediatrického pacienta s CF a ABPA úspešne liečeného monoklonálnou anti-IgE protilátkou na území Slovenskej republiky.

SKRATKY:

ABPA – alergická bronchopulmonálna aspergilóza

BAT – bazofily aktivačný test

CF – cystická fibróza

CFF – Cystic Fibrosis Foundation

CFTR – cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

ECFS – European Cystic Fibrosis Society

FEV1 – forced expiratory volume in 1st second (úsilný výdychový objem za 1 sekundu)

HAM – high-attenuation mucus

HRCT – high resolution computed tomography

IgE – imunoglobulíny E

IL – interleukín

rAsp – rekombinantný aspergilový alergén

SPT – kožný prick test (skin prick test)

ŠIgE – špecifické IgE

TARC – týmusom a aktiváciou regulovaný chemokín (thymus- and activation-regulated chemokine)

MUDr. Zuzana Hribíková

Klinika detí a dorastu UPJŠ LF

a DFN

Trieda SNP 1,

040 11 Košice

Slovenská republika

e-mail: zuzka.hribikova@gmail.com