Specifika péče o děti narozené po asistované reprodukci

Používání technik asistované reprodukce (ART) celosvětově exponenciálně roste a odhaduje se, že zejména ve vyspělých zemích 2–10 % novorozenců bylo v současné době počato in vitro. Epidemiologické a klinické studie popsaly možné déledobé škodlivé účinky na zdraví a kvalitu života matek léčených ART a jejich potomků. Máme důkazy, že početí pomocí ART zvyšuje riziko závažných těhotenských komplikací (zejména preeklampsie, předčasných porodů a dětí s nízkou porodní hmotností) a modifikuje kardiovaskulární fenotyp ve smyslu vyššího rizika arteriální hypertenze, kardiovaskulárních chorob, diabetes mellitus a plicní hypertenze v dětství a dospělosti. Jak ART, tak i preeklampsie jsou pokládány za nové položky v seznamu kardiovaskulárních rizikových faktorů. I když absolutní riziko se zdá být malé, je přesto nezbytné formulovat plán specifické péče od početí do porodu a následně léta po porodu pro gynekology a lékaře primárné péče, aby se minimalizovala rizika nemocnosti a předčasné úmrtnosti matek a jejich potomků.

KLÍČOVÁ SLOVA:
asistovaná reprodukce, komplikace v těhotenství, kardiovaskulární riziko

ÚVOD

Od narození prvního „dítěte ze zkumavky“, Louise Joy Brownové v r. 1978, počet dětí počatých pomocí technik asistované reprodukce roste exponenciálně a odhaduje se, že takto se narodilo už více než 5 milionů dětí [1]. Ve vyspělých zemích tvoří 2–10 % všech živě narozených potomků; v České republice se po asistované reprodukci rodí cca 4 % dětí [2]. Asistovaná reprodukce (ART – Assisted Reproductive Techniques) reaguje na snižující se fertilitu rodičovských párů, za jejíž hlavní příčinu se pokládá oddalování plánovaného početí do vyšších věkových skupin žen i klesající plodnost mužů [1].

Nejčastěji používanou technikou je IVF (in vitro fertilizace), při níž jsou oocyty (matky nebo dárkyně), odebrané po předchozí hormonální provokaci, oplodněny v laboratorních podmínkách spermiemi (otce nebo dárce) a po inkubaci v živném roztoku jsou embrya, obvykle ve stadiu blastocyty, přenesena do matčiny dělohy. V r. 1993 byla původní technika IVF obohacena o intracytoplazmatické injekce spermie do oocytu (ICSI), což umožnilo oplodnění i od mužů s těžkou formou infertility. V r. 1984 byla prvně přenesena zamražená embrya [3]. Metody asistované reprodukce se stále vyvíjejí s cílem zvýšit jejich úspěšnost. Významným pokrokem je předimplantační vyšetření pomocí genetické diagnostiky, která umožní selektovat nejvhodnější embryo pro přenos do dělohy (PICSI) [4].

Tradiční metoda IVF, založená na gonadotropní stimulaci vaječníků s cílem zvýšit počet zralých oocytů použitelných pro transfer a umělé oplodnění, může vést k rozvoji ovariálního hyperstimulačního syndromu; hypoteticky se zvažuje i možné riziko vývoje karcinomu ovaria v pozdějším životě ženy. Proto byla vytvořena modifikace, tzv. IVM (in vitro maturation), při níž jsou z ovarií získávána dosud nezralá vajíčka, která dozrávají v podmínkách in vitro po dobu 24–48 hodin a teprve pak jsou oplodněna způsoby klasické IVF, ev. ICSI; studie hodnotící tuto technologii jsou publikovány od r. 1991. Tato alternativa je doporučována hlavně ženám s polycystickými ovarii, které podstupují asistovanou reprodukci [5].

ZDRAVOTNÍ RIZIKA ART PRO ŽENY

Od r. 1985 byla publikována řada kohortových a případových studií, dokumentujících, že ženy, které otěhotněly pomocí asistované reprodukce, mají zvýšené riziko různých závažných těhotenských komplikací: ektopická těhotenství, potraty, předčasné porody, gestační diabetes a preeklampsie [1]. Léčba neplodnosti může rovněž vést ke zvýšené incidenci kardiovaskulárních příhod v pozdějším životě žen, neboť zvyšuje trombogenní aktivitu [6], aktivuje systém reninu-angiotenzinu [7] a prostřednictvím ovariální hyperstimulace navozuje poranění cév [8]. Recentní studie z Toronta, zahrnující téměř 28,5 tisíc žen, které podstoupily procedury IVF, dokumentovala, že ženy, u kterých byla terapie opakovaně neúspěšná a které neotěhotněly, měly ještě o 19 % větší riziko kardiovaskulárních onemocnění než ty, kterým se po použití ART otěhotnět a porodit dítě podařilo [9].

Je třeba vzít v úvahu, že popsané vztahy byly zjištěny pomocí deskriptivních epidemiologických studií a teprve další výzkumy by měly přispět k tomu, zda jsou tyto asociace kauzální. Např. víme, že nejen zde uvedené, ale i další komplikace může u IVF i u fyziologických početí způsobit geneticky podmíněná trombofilie (nejčastěji mutace Leidenského faktoru V, faktoru protrombin II a polymorfismus metylen-tetrahydrofosfát reduktázy-HTMFR) [10].

Poruchy reprodukce s nutností využít asistovaný přístup jsou rovněž důsledkem působení řady rizikových faktorů, které přímo či nepřímo ovlivňují nejen úspěšnost léčby neplodnosti, ale i výskyt těhotenských komplikací, nepříznivý vývoj plodu a jeho postnatální poškození, stejně jako zdravotní stav matky v dalším životě (zejména kouření, výživa) [11–13].

ZDRAVOTNÍ RIZIKA ART PRO POTOMKY

Podle některých studií se u potomků narozených po umělém oplodnění častěji vyskytuje indikace k porodu císařským řezem, nízká porodní hmotnost, perinatální úmrtnost a některé kongenitální malformace. Riziko se zvyšuje u vícečetných těhotensví [14]. Podle Royal College of Obstetricians and Gynecologists je ve Velké Británii IVF spojena se 30–40% zvýšením kongenitálních malformací ve srovnání s přirozeným početím; jako možnou příčinu vidí odborníci v hormonální léčbě nebo v použité technice IVF [15]. Naopak velká studie z Austrálie tyto asociace neprokázala poté, co začlenila hodnocení (matoucích) rodičovských faktorů; nicméně vyšší riziko malformací bylo i v této studii spojeno s použitím ICSI [16].

Některé dílčí studie, zahrnující spíše menší počet participantů, poukázaly na možné zvýšené riziko zhoubných nádorů a některých vzácných poruch (např. Beckwithův-Wiedermannův syndrom a Angelmanův syndrom). I při použití in vitro maturace (IVM) byly popsány nepříznivé nálezy u potomků: nezralost, malá porodní hmotnost, perinatální úmrtnost, zvýšený počet chromosomálních aberací a kongenitálních malformací. Pokud byly děti sledovány prospektivně, pak ve věku 2 let měly častěji opožděný tělesný vývoj, zejména růst. Výsledky je nutno pokládat za orientační, protože počet probandů byl nízký a u některých studií nebyl kontrolní soubor [17].

Výsledky studií zaměřených na výskyt maligních onemocnění u dětí počatých asistovanou reprodukcí, nejsou jednotné. Některé popisují vyšší incidenci neuroblastomů, retinoblastomů, histocytózy, akutní lymfatické leukemie a non-Hodgkinova lymfomu [18], zatímco jiné tyto nálezy nepotvrdily; tyto studie je proto nutné opakovat, pokud možno na větších souborech.

ART JAKO RIZIKO POZDĚJŠÍCH KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ

Četné epidemiologické studie popisují vztahy mezi nepříznivými podmínkami v časném období života a pozdějším zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění; jsou podkladem Barkerovy hypotézy o fetálním programování kardiovaskulárních nemocí [19]. Diagnostické pokroky v časné detekci začínajících kardiovaskulárních změn dávají možnost pátrat po ohrožených osobách ve zdravé populaci a plánovat vhodné intervence v prevenci předčasné kardiovaskulární nemocnosti a úmrtnosti. Dnes se pokládají ART i preeklampsie za prokázaný rizikový faktor zvyšující kardiovaskulární riziko zejména mozkové mrtvice [20] a systémové i pulmonální cirkulace [21] u dětí narozených z těchto těhotenství, které přetrvává až do jejich dospělosti. Možné mechanismy účinků se teprve studují, nicméně odborníci v této souvislosti poukazují na to, že vznikající embryo může být významně citlivé na inzulty zevního prostředí a že proto není vyloučeno, že techniky asistované reprodukce mohou narušovat kardiovaskulární systém u dětí narozených po umělém oplodnění.

Pomocí neinvazivních metod se prokázalo, že u ART dětí je zesílena vrstva intima media v plicních a krčních arteriích; endoteliální dysfunkce se projevují snížením průtokové dilatace s následnou plicní hypertenzí. Endoteliální dysfunkce představuje první krok k časnému rozvoji aterosklerózy a následně k předčasné kardiovaskulární nemocnosti. Vyšetření jsou prováděna obvykle ve věku 12–13 let, ale strukturální změny arterií byly nalezeny už u plodů in utero; jsou zřetelnější v pravé polovině srdce a perzistují až do dospělosti [22].

Za první klinickou manifestaci cévních dysfunkcí se pokládá zvýšení krevního tlaku, systolického i diastolického, jehož častější prevalence u ART dětí byla prokázána opakovaně a přetrvává i po dosažení mladého dospělého věku [23]. Vaskulární dysfunkce v plicích zvyšuje tlak v plicních arteriích a současně vyvolává hypoxii; chronické podmínky hypoxie vedou k hypoxické plicní hypertenzi s možným rozvojem plicního edému [24].

Asistovaná reprodukce je rovněž spojena s vyšším výskytem inzulinové rezistence, prokázané u experimentálních zvířat i u lidí; mechanismus je – podle závěrů z experimentálních studií – vysvětlován poruchou stimulace inzulinu při průtoku krve v kosterních svalech v důsledku nedostatečné syntézy NO [25]. Asistovaná reprodukce tak může zvyšovat i riziko rozvoje diabetes mellitus.

NEPŘÍMÉ FAKTORY ZVYŠUJÍCÍ KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKO U ART POTOMKŮ

Epidemiologické studie popsaly, že asistovaná reprodukce zvyšuje výskyt prenatálních a perinatálních příhod, které následně vedou k zvýšení rizika kardiovaskulárních onemocnění v dětství a dospělosti. Je to především preeklampsie, která indukuje celkovou vaskulární dysfunkci a hypoxickou pulmonární hypertenzi. ART zvyšuje pravděpodobnost předčasných porodů (<37. týden, OR 1,5, 95% CI 1,5–1,6) a porod dětí s nízkou porodní hmotnosti (<2500 g; OR 1,7, 95% CI 1,6–1,8). Obě tyto komplikace jsou spojeny se zvýšeným výskytem arteriální hypertenze a ischemické nemoci srdeční. Jejich četnost se zvyšuje při zavedení více než jednoho embrya, tj. u vícečetných těhotenství [24]. V dalším výzkumu o kauzalitě je třeba velmi pečlivě stanovit úlohu výše zmíněných možných matoucích faktorů špatného způsobu života těhotné ženy.

MOŽNÉ MECHANISMY ÚČINKU

Epidemiologické studie poukázaly na nový, dosud neznámý problém, a proto se úsilí odborníků zaměřuje na hledání mechanismů, jakými způsoby mohou techniky asistované reprodukce zvyšovat rizika zdravotních následků. Z experimentů na myších se zdá, že hormonální stimulace ovulace není významnou determinantou, ale že ve fetálním programování mají významnou úlohu epigenetické mechanismy. Narušuje se metylace reziduí cytosinu, struktura chromatinu, acetylace histonu, což mění pohotovost DNA k transkripci. Epigenetické změny mohou nejen přetrvávat do dospělosti, a dokonce mohou být přenášeny do další generace [26].

Dosavadní výsledky u klinických studií naznačují, že ani různé techniky používané při asistované reprodukci se nepodílejí na vaskulárních dysfunkcích: jejich výskyt je podobný při použití IVF, ISCI, přenosu zmražených zygot nebo embryí. Ani věk matek, způsob hormonální stimulace asi nejsou významné. Naopak se zdá, že složení dosavadních kultivačních médií není optimální, mohou obsahovat různé či nedostatečné koncentrace klíčových metabolitů nebo růstových faktorů, které se jinak přirozeně vyskytují v matčině reprodukčním systému; na tuto problematiku se orientuje část výzkumu. Některé studie naznačují, že kardiovaskulární fenotyp potomků může být narušován psychologickým stresem během těhotenství [27].

ZÁVĚRY A DOPORUČENÍ PRO PEDIATRICKOU PRAXI

Nejnovější výzkumy ukazují, že asistovaná reprodukce může znamenat zvýšené riziko výskytu těhotenských komplikací a pozdních zdravotních poškození, zejména kardiovaskulárních onemocnění, matek i potomků. Mechanismy těchto účinků se teprve začínají komplexně zkoumat a centrum možné prevence bude zřejmě v oblasti gynekologie; jako první velmi významné opatření se široce realizuje doporučení přenosu jen jednoho embrya a zábrana vícečetných těhotenství.

Určité možnosti skýtá edukace širokých vrstev populace i odborné lékařské veřejnosti. Mladí lidé by měli znát možná rizika umělého oplodnění, aby neodkládali početí dítěte do vyššího věku. Tento trend by měl podporovat stát umožněním budování kariéry u rodin, zejména matek, s dětmi. Rodiče postupující asistovanou reprodukci by měli být informováni o možných rizicích pro matku, plod a dítě a motivováni k tomu, aby přizpůsobili životní styl ve smyslu snížení rizika pozdních následků na minimum. Prenatální péče o ART matku a plod by měla zohledňovat specifika vyšší rizikovosti těhotenských a poporodních komplikací.

Z dostupných pramenů se ukazuje, že v České republice se odborný zájem soustřeďuje především na výsledky léčby neplodnosti, případně na období těhotenství. V Národním registru asistované reprodukce v ČR jsou sledovány: celkové počty léčebných cyklů, aspirovaných oocytů, embryotransferů, klinických a vícečetných gravidit po ART, porodů; z komplikací pak počty mimoděložních těhotenství, ovariálních hyperstimulačních syndromů, potratů [28].

Možné pozdní následky pro matku a dítě nejsou zařazeny ani mezi priority řešení témat reprodukční medicíny, která zahrnují: použití IVF v nativním cyklu, dynamiku vývoje embryí, receptivitu endometria, transport gamet a embryí, patologii spermatu, termín biopsie embrya, ale i otázky legislativy pro klinickou praxi či surogátní mateřství [29]. To je z pohledu reprodukční medicíny relevantní, ale je jisté, že celá problematika by měla být rozšířena o širokou spolupráci gynekologů s pediatry a praktickými lékaři.

Skutečnost, že dítě bylo počato asistovanou reprodukcí, případně se narodilo z těhotenství komplikovaném preeklampsií a s nízkou porodní hmotností nebo předčasně, by měla být ošetřujícími lékaři pro děti a dospívající vedena v anamnéze rizikových faktorů kardiovaskulárních nemocí a doplněna:

• důraznými intervencemi v oblasti primární prevence (výživa, tělesná aktivita, nekouření),
• specifickou sekundární prevencí (použití neinvazivních vyšetřovacích metod ve screeningu včasných markerů kardiovaskulárních chorob (měření krevního tlaku, průtokové dilatace na a. brachialis, rychlost pulzové vlny mezi a. carotis a a. femoris, ultrazvukové měření tloušťky intima media na a. carotis) [24].

Zcela shodné postupy by měli realizovat i praktičtí lékaři pro dospělé v následné péči o ženy s touto anamnézou.

Došlo: 17. 5. 2017

Přijato: 29. 8. 2017

Prof. MUDr. Drahoslava Hrubá, CSc.

Ústav ochrany a podpory zdraví LF MU

Kamenice 5

625 00 Brno

e-mail: hruba@med.muni.cz