Benigní infantilní křeče asociované s norovirovou gastroenteritidou

Popisujeme kazuistiky dvou dětí ve věku 15, resp. 17 měsíců s anamnézou průjmového onemocnění následovaného náhle vzniklou neurologickou symptomatologií. Podle klinických projevů a provedených vyšetření jsme stanovili diagnózu benigních křečí asociovaných s norovirovou gastroenteritidou.

Benigní infantilní křeče asociované s gastroenteritidou představují relativně novou jednotkou popisovanou hlavně v Asii. K nejčastějším vyvolavatelům patří noroviry. Postihuje dosud zdravé jedince ve věku kolem 15–21 měsíců. K hlavním klinickým projevům patří několik málo dnů trvající afebrilní gastroenteritida následována atakou křečí, nejčastěji generalizovaných tonicko-klonických. Křeče mají velkou tendenci k rekurenci v prvních 24 hodinách a jsou relativně rezistentní k antikonvulzivní léčbě. Noroviry bývají prokázány ve stolici. Základní biochemické parametry séra, vyšetření likvoru i zobrazovací vyšetření mozku bývají v mezích normy. Interiktální EEG záznam může být normální nebo se záchytem abnormity s úpravou v čase. Prognóza, i přes závažně vypadající stav, bývá excelentní. Děti se dál vyvíjejí zcela normálně a jsou bez potřeby antikonvulzivní léčby.

Klíčová slova:
noroviry, křeče, gastroenteritida, rotaviry

ÚVOD

Norovirové infekce způsobují průjmová onemocnění po celém světě. Méně známým projevem norovirové infekce mohou být benigní infantilní křeče. Ve světě jsou případy křečí u průjmového onemocnění vyvolaného noroviry popisovány hlavně v Asii. V Evropě se s tímto typem manifestace setkáváme jen zřídka.

Prezentujeme kazuistiky dvou dětí, které byly hospitalizovány v krátkém časovém intervalu na Dětské klinice LF a FN Hradec Králové (DK LF a FN HK).

KAZUISTIKY

Kazuistika č. 1

Jde o 15měsíční holčičku, která doposud nestonala, byla pouze léčena pro atopický ekzém. V rodině (otec, matka, bratr) právě doznívala akutní gastroenteritida, po její etiologii nebylo pátráno. S odstupem 3 dnů děvčátko začalo zvracet, mělo řídké stolice, ale bylo afebrilní. Tento stav trval 2 dny. Třetí den byl při denním spánku v kočárku pozorován jemný třes obou horních končetin. Po posazení dítěte rodiče pozorovali stočení bulbů nahoru a dítě nereagovalo na oslovení. Stav po 1 minutě spontánně odezněl a holčička byla převezena na spádové dětské oddělení.

Asi 6 hodin po první příhodě se během hospitalizace objevil při chůzi náhlý pád na zem se stočením bulbů nahoru, chrčení a propnutí do opistotonu. Po podání 5 mg diazepamu rektálně (tj. 0,5 mg/kg) se stav do 1 minuty upravil. Holčička byla letecky transportována na Dětskou kliniku LF a FN HK.

Při přijetí byla bez patologického neurologického nálezu, bez známek dehydratace. Biochemická vyšetření (CRP, glykemie i mineralogram, močový sediment) byla v normě. V krevních plynech byla přítomna metabolická acidóza (pH 7,33, pCO₂ 3,48 kPa, pO₂ 6,75 kPa, SBC 15,7 mmol/l, BE -10,8 mmol/l) s postupnou spontánní úpravou do druhého dne. UZ srdce, EKG a oční vyšetření byly s normálním nálezem. Na interiktálním EEG byla zachycena ložisková abnormita temporo-parieto-okcipitálně vlevo a v druhostranné homologní oblasti byly zastiženy opakovaně atypické komplexy krátké vlny a hrotu. Ve stolici byl prokázán antigen norovirů, antigen rotavirů a adenovirů prokázán nebyl. Kultivační vyšetření stolice bylo s nálezem běžné bakteriální flóry. V dalším průběhu hospitalizace na DK FN HK se již křeče neobjevily, holčička byla bez obtíží.

Stav byl uzavřen jako benigní křeče při norovirové gastroenteritidě. Bez trvalé medikace antiepileptiky byla pacientka propuštěna domů. Kontrolní EEG s týdenním odstupem byl již bez záchytu specifické abnormity s mírně pomalejším pozadím. Holčička je nyní 5 měsíců po epizodě křečí zcela bez obtíží.

Kazuistika č. 2

Dosud zdravá 17měsíční holčička byla přijata v dubnu 2011 na dětské spádové oddělení pro stav atonie s přechodem do generalizovaných tonicko-klonických křečí, trvajících 30 sekund se spontánní úpravou. Holčička den před přijetím zvracela a měla průjem, byla afebrilní. U jejího staršího bratra souběžně probíhala akutní gastroenteritida. V rodině je teta otce a její dcera léčena pro epilepsii. Generalizované tonicko-klonické křeče trvající 30 sekund se v den přijetí ještě 3krát opakovaly.

Při třetí a čtvrté atace byl podáván intravenózně midazolam, bez efektu. Po 4. atace bylo zahájeno kontinuální intravenózní podávání valproátu v dávce (2 mg/kg/hod), dále se již křeče neobjevily. Holčička byla bez poruchy vědomí, kardiopulmonálně stabilní, ještě zvracela a měla průjem. V krevním obraze nebyly známky infekce. Základní biochemická vyšetření (CRP, mineralogram, glykemie, jaterní testy, urea, kreatinin, močový sediment) taktéž byla v normě. Vyšetření mozkomíšního moku bylo s normálními hodnotami, kultivačně negativní, PCR HSV 1,2 negativní. Kultivační vyšetření stolice neprokázalo přítomnost patogena, ale byl pozitivní antigen norovirů, antigen rotavirů a adenovirů nebyl prokázán. Oční vyšetření bylo v normě. Druhý den po přijetí byla holčička již bez klinických křečí, bylo provedeno EEG vyšetření s hrubě abnormním záznamem a pozadím zcela neodpovídajícím věkové normě. Dominantním nálezem byla difuzní, pomalá, nepravidelná vysokovoltážní aktivita (převážně z delta pásma) s maximem nad oběma zadními kvadranty, dále temporálně vpravo zachycena ojedinělá ostrá vlna. V dalších dnech se křeče ani stavy atonie neopakovaly, doznívaly symptomy gastroenteritidy. Holčička byla propuštěna ze spádové nemocnice s perorální antiepileptickou léčbou (valproát) a neurolog indikoval MRI mozku, které se u dětí v celkové anestezii pro tuto spádovou oblast provádí ve FN HK. Za týden od hospitalizace bylo provedeno ambulantně kontrolní EEG, již se zcela normálním nálezem.

S časovým odstupem 3 týdnů od posledního záchvatu křečí bylo dítě přijato k MRI vyšetření mozku na Dětskou kliniku FN HK. Toho času už děvčátko valproát 5 dní neužívalo, protože mu ho maminka sama vysadila, kvůli zvýšené spavosti dítěte. MRI mozku neprokázalo žádnou patologii. V dalším sledování (4 měsíce) je holčička bez léčby a zcela bez obtíží.

DISKUSE

Klasifikace norovirů

Rod Norovirus patří do čeledi Caliciviridae a na základě genomové analýzy byl rozdělen do 5 genoskupin (I–V), přičemž lidská onemocnění způsobují genoskupiny I, II, IV. Genoskupiny se dále dělí do řady genotypů (např. virus Norwalk je označen: GI, genotyp 1). Genotyp G II.4 způsobuje většinu onemocnění u lidí [1–3].

Benigní infantilní křeče asociované s gastroenteritidou (CwG – Convulsions with Gastroenteritis)

Benigní infantilní křeče asociované s gastroenteritidou (CwG – Convulsions with Gastroenteritis) jako první popsal Morooka v roce 1982 (citovaný v pracích [4–6, 8, 9, 13, 15, 17]). Případy této relativně nové jednotky jsou popisovány hlavně v Asii (Japonsko, Tchaj-wan, Hongkong), na rozdíl od USA a Evropy. Jako první „viníci“ CwG byly prokázány rotaviry, i když vyšší prevalence křečí je udávána u norovirových infekcí (rotaviry 1,26 % vs. noroviry 8,67 %, p <0,001; n = 405) [4]. Některé práce uvádějí ještě vyšší rozdíl v prevalenci (rotaviry 5 % vs. noroviry 29,7 %, p <0,001; n = 165) [5]. Mezi další viry, které mohou vyvolat CwG, patří: sapoviry, adenoviry, coxackie viry [6].

Patofyziologie CwG

Přesný patofyziologický mechanismus vzniku křečí zatím není znám. Tím, že se CwG vyskytuje jen u dětí, je pravděpodobné, že významnou roli hraje nezralost mozku a rychlý vývoj CNS v tomto věku, což ve svém důsledku může způsobovat zvýšenou náchylnost dětí <2 roky na relativně mírné stimuly [7].

Anamnestické údaje pacientů s CwG

Pro křeče při virové gastroenteritidě je typické, že většinou postihují dosud naprosto zdravé, normálně se vyvíjející děti bez epilepsie v rodinné anamnéze. Zřídka to mohou být i děti s anamnézou febrilních křečí [8]. Pozitivní rodinná anamnéza febrilních křečí byla zaznamenána u 7 % pacientů s CwG [9]. Pacientka v první kazuistice byla zcela zdráva s negativní rodinnou anamnézou a druhá holčička byla taktéž doposud zdráva s výskytem epilepsie u dvou vzdálenějších členů rodiny. Nejvíce náchylné ke křečím při gastroenteritidě jsou děti ve věku 15–21 měsíců [5], čemuž odpovídaly i dvě prezentované kazuistiky. Chlapci bývají postiženi stejně často jako děvčata [5]. Vrchol výskytu CwG přichází koncem zimy a na jaře [5, 6, 10], v našem případě to byl květen, resp. duben. Vrchol norovirových gastroenteritid je předcházen gastroenteritidami rotavirovými [5].

Klinický obraz CwG

Nejčastější manifestací záchvatů jsou generalizované tonicko-klonické křeče, méně často jsou fokální křeče se sekundární generalizací nebo atonické záchvaty, které byly u našich pacientek taktéž popisovány [4, 5, 8, 9, 10]. Záchvaty trvají většinou do 5 minut s až 77,8% rizikem rekurence v prvních 24 hodinách. Průměrně bývají přítomny 2 až 4 záchvaty [4] s časovým intervalem mezi prvním a posledním záchvatem přibližně 12 hodin [6], ale interval může být i 2–4 dny [10]. Naše pacientky měly 2, resp. 4 epizody paroxyzmů. Interval mezi záchvaty byl u první pacientky cca 6 hodin u druhé přibližně 10 hodin. V intervalu mezi křečemi i po odeznění křečí není přítomen neurologický deficit [5, 8, 9, 10]. Známky gastroenteritidy (zvracení, průjem) obvykle předcházejí křeče přibližně o 2–3 dny, ale mohou se taktéž manifestovat až po nich [4, 5, 8, 9]. Horečka (teplota nad 38,5 °C) není pro diagnózu CwG typická, právě naopak, křeče se manifestují převážně u afebrilně probíhajících gastroenteritid [4-6, 8, 15, 17].

Diagnostika

CwG se vyznačuje normálními biochemickými parametry krve (mineralogram, glykemie, CRP, jaterní a ledvinné funkce) i normálním likvorovým nálezem (cytologie, biochemie, mikrobiologie). Známky mírné dehydratace nebo lehké elektrolytové dysbalance (hyponatremie, hypokalemie), případně hypoglykemie mohou být přítomny jako doprovodné nálezy u gastroenteritidy [4, 5].

V naší první kazuistice byla přítomna mírná metabolická acidóza, která spontánně odezněla a nepovažovali jsme ji za příčinu křečí. V druhém případě byly všechny biochemické parametry zcela v normě. U první pacientky jsme vzhledem k suspektní CwG vyšetření likvoru neindikovali, u druhé pacientky byla lumbální punkce provedena již na spádovém dětském oddělení a cytologický, biochemický i mikrobiologický nález v likvoru byl normální. K průkazu norovirů ve stolici byla u obou pacientek použita metoda rychlého průkazu antigenu imunochromatografickou metodou (RIDAQUICK – R-Biopharm, Německo). V literatuře je udávaná senzitivita tohoto vyšetření 69 %. Specificita je >98 % vztaženo k metodě reverzní PCR (RT-PCR) [11].

Kromě imunologických metod je možno v diagnostice norovirů použít i metodu reverzní PCR (RT-PCR). Senzitivita této metody je 500 kopií v mililitru stolice. Vzhledem k vysoké výtěžnosti byla tato metoda zavedena i ve FN Hradec Králové v Ústavu biochemie a diagnostiky. Medici [12] a Takanashi [13] prokázali noroviry kromě stolice i v séru u nemocných s CwG a jako první tím potvrdili možnost extraintestinálního šíření norovirů. Genotyp G II.4, který byl nalezen v séru, odpovídal genotypu nalezenému ve stolici.

U pacientů s CwG žádná práce neprokázala záchyt norovirů v likvoru. Ani Medici [12] a Takanashi [13], kteří potvrdili přítomnost norovirů ve stolici i v séru, v likvoru noroviry neprokázali. Byl však popsán případ norovirové encefalopatie (viz níže) se záchytem norovirů v likvoru při zcela fyziologických likvorových parametrech (biochemie, cytologie, kultivace).

Důležitou informací je, že zobrazovací vyšetření mozku (MRI a CT) bývají u CwG bez patologického nálezu [4, 6, 8, 9, 12, 14] a podle některých autorů ani není nutné tato vyšetření provádět [4, 15]. U první pacientky jsme vzhledem k suspekci na CwG MRI mozku neprováděli a u druhé pacientky bylo toto vyšetření s normálním nálezem. EEG vyšetření: interiktální EEG záznam u většiny pacientů neprokazuje žádnou abnormitu. V dosud publikovaných pracích však existují i případy se záchytem interiktálních EEG abnormit v podobě epileptiformních grafoelementů [4, 5]. Tyto abnormity přibližně do roka u všech pacientů při antiepileptické léčbě (či bez ní) vymizely. V literatuře se objevily i názory, že pokud křeče nejsou fokální a klinický obraz i virologie stolice odpovídá jednotce CwG, není potřeba EEG provádět [4, 8].

Terapie

Léčba křečí u CwG může být svízelná. Ve studii japonských autorů prováděné na skupině 96 pacientů až 58 % z nich nereagovalo na podání jednoho antiepileptika [9].

Největší dosud publikovaná studie popisující efektivitu antiepileptik při CwG pod vedením Okumuriho et al. byla prováděna na 105 pacientech s CwG [16]. Klasický přístup tlumení křečí pomocí benzodiazepinů v dávce 0,3–0,5 mg/kg i.v. nebo p.r. jako léku první volby byl až u 61 % (n = 39) pacientů neúspěšný. Srovnatelnou účinnost měl fenobarbital (5–10 mg/kg i.m. nebo p.r.). Jako lék první volby byl podán u 5 pacientů a jeho účinnost byla 40% (n = 2) a 69% účinnost (n = 18) prokázal jako lék 2. volby [16].

Lidokain, lokální anestetikum a antiarytmikum Ib skupiny, je mimo výše uvedené indikace s velmi dobrými výsledky používán i v neonatologii při léčbě refrakterních křečí. Jeho použití při CwG popsali japonští autoři, kdy u všech 9 dětí zaznamenali po intravenózním podání lidokainu (1 mg/kg/hod na 24 až 48 hodin) vymizení křečové aktivity [16]. U nás však s jeho podáváním v této indikaci chybí zkušenosti.

Pokud se zaměříme výlučně na CwG způsobené noroviry, karbamazepin v dávce 10 mg/kg/den významně zkrátil dobu výskytu křečí ve srovnání s fenobarbitalem 10 mg/kg (karbamazepin: 3,91 ± 4,9 hod versus fenobarbital: 22,1 ± 10,8 hod, p <0,001, n = 8) [6].

Prognóza

Prognóza benigních křečí při gastroenteritidě je velice příznivá a jak už bylo zmíněno, děti jsou bez neurologického deficitu, bez potřeby léčby a jejich další psychomotorický vývoj je zcela normální [4, 5, 9, 17]. Recidiva CwG bývá velice vzácná [8]. Někteří autoři se přiklánějí k názoru, že při známkach gastroenteritidy (s průkazem virů ve stolici) a klinickým obrazem generalizovaných tonicko-klonických afebrilních křečí nedoporučují dítě extenzivně vyšetřovat (likvor, EEG, MRI mozku) vzhledem k benignímu průběhu a dobré prognóze nemoci [4, 15].

Křeče při norovirové gastroenteritidě u dětí jsou považovány za benigní onemocnění přesto, že byly popsány i dva případy norovirové gastroenteritidy s neurologickou symptomatologií, kterou autoři prezentují jako norovirovou encefalopatii. Obinata et al. [18] popisují případ 15měsíční pacientky s 2 dny trvajícím zvracením. Třetí den se objevily generalizované křeče a její klinický stav byl velice závažný. Měla teplotu 39,8 °C, tachykardii 223/min, tachypnoe 62/min, nereagovala na bolestivé stimuly, fotoreakce byla zpomalená, tonus všech končetin byl zvýšený. Křeče byly rezistentní na řadu antikonvulziv. Noroviry byly prokázány v séru i ve stolici, v likvoru však nikoliv. MRI mozku i EEG byly těžce patologické. Dva roky po příhodě byla dívka mentálně i motoricky opožděná s tonickými křečemi na léčbě karbamazepinem.

Ito et al. [14] popsali kazuistiku 23měsíčního děvčátka s 2 dny trvající afebrilní gastroenteritidou, s poruchou vědomí. Vstupně naměřena glykemie 0,78 mmol/l. Porucha vědomí přetrvávala i po normalizaci glykemie, dítě nereagovalo na hlasové podněty, otevřelo oči na bolestivý stimul. Svalový tonus na končetinách byl mírně zvýšen, Babinského reflex byl pozitivní. Na MRI mozku se nezobrazila žádná patologie, EEG záznam s difuzními pomalými vysokovoltážními vlnami. Noroviry byly tentokrát prokázány ve stolici, v séru i likvoru. Po 7 dnech došlo u pacientky postupně k návratu plného vědomí.

ZÁVĚR

Benigní křeče při gastroenteritidě představují relativně novou jednotku. Je pro ni typická negativní rodinná i osobní anamnéza dítěte.

V klinickém obraze nejčastěji převládá 2 dny trvající afebrilní gastroenteritida následována generalizovanými tonicko-klonickým křečemi trvajícími do 5 minut a relativní rezistencí k obvyklé léčbě benzodiazepiny. Riziko rekurence v prvních 24 hodinách je vysoké a příznačné je kumulování několika atak křečí. Příslušný virus je nejčastěji prokázán pouze ve stolici. Biochemie séra, vyšetření likvoru i zobrazovací vyšetření mozku jsou v mezích normy. Interiktální EEG záznam může být normální nebo se záchytem abnormity s úpravou v čase. Prognóza, i přes závažně vypadající stav, bývá excelentní.

Došlo: 1. 3. 2012

Přijato: 4. 4. 2012

MUDr. Jan Melek

Dětská klinika

Fakultní nemocnice

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: jan.melek1@gmail.com