Růst a pubertální vývoj u dětí s intrauterinní růstovou retardací v moravské větvi studie ELSPAC

Intrauterinní růstová retardace (IUGR) vede u části dětí k budoucí nízké výšce v dospělosti. Podle některých údajů k tomu může přispívat i časný začátek puberty nebo její rychlý průběh. Cílem studie bylo porovnat výšku, finální výšku predikovanou podle metody Bayley-Pinneau a průběh puberty mezi dětmi, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku (SGA) a dětmi s obvyklými porodními parametry.

Analyzovali jsme soubor 4183 dětí narozených v Brně během 16 měsíců v letech 1991–1992, který je součástí moravské větve mezinárodní multicentrické studie ELSPAC (European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood). Tato kohorta byla pravidelně sledována do věku 15 let.

U osob narozených SGA byla aktuální výška ve věku 15 let významně nižší než v referenční populaci (165,6 vs. 171,0 cm; p <0,001). Zároveň měla tato skupina významně vyšší deficit finální výšky predikované metodou Bayley-Pinneau ve srovnání s výškou predikovanou podle střední rodičovské výšky (ztráta 2,91 vs. 0,22 cm; p <0,01). Věk při nástupu puberty a rychlost průběhu puberty se v obou skupinách nelišily.

Tyto výsledky ukazují, že příčinou nižší dospělé výšky u osob narozených jako SGA a sledovaných ve studii ELSPAC není časný začátek puberty ani její příliš rychlý průběh.

Klíčová slova:
intrauterinní růstová retardace, small for gestational age, tělesná výška, finální výška, menarché, puberta

ÚVOD

Začátek a průběh puberty jsou řízeny komplexním systémem neurohumorálních regulací, které jsou podmíněny genetickými faktory a modifikovány vlivy prostředí, zejména pre- i postnatální výživou. V kritické fázi intrauterinního období může podvýživa spolu s doprovodnými metabolickými a hormonálními změnami narušit nejen růst plodu, ale také vývoj orgánů a tkání a natrvalo změnit jejich funkci [1]. Po odeznění kritického období plasticity zůstávají tyto změny fixovány a přetrvávají po celý život.

Vliv intrauterinní růstové retardace na začátek a průběh puberty není zcela jasný. Hypotalamo-hypofýzo-gonadální osa je funkční již v 50. dni nitroděložního života. Období plasticity ve vývoji gonadálních funkcí je tedy relativně dlouhé. Adaptace plodu na podvýživu vede ke změně metabolismu inzulinu, insulin-like growth factoru-I (IGF-I) a růstového hormonu, ale zřejmě také k odlišné činnosti nadledvin a hypotalamo-hypofýzo-gonadální osy. Mohou tedy existovat relevantní důvody pro odlišný nástup a průběh puberty.

Etiologie intrauterinní růstové retardace je různorodá, což může být jedním z důvodů rozdílných výsledků studií průběhu puberty u těchto dětí [2]. Jednotlivé epidemiologické studie také používají různou definici novorozenců SGA. Většina studií používá jen porodní hmotnost, protože v určité době se soudilo, že porodní délka není pro další vývoj významná, a proto na její přesné měření nebyl kladen důraz. Porodní délka ale je důležitá, především v souvislosti s finální výškou [3].

Legerová se spolupracovníky prokázala, že nízká porodní hmotnost a délka mají aditivní nepříznivý vliv na finální výšku a porucha růstu je pravděpodobně ovlivňována v obou případech odlišným mechanismem. Porodní délka více ovlivňuje finální výšku i finální hmotnost u zralých novorozenců. U nezralých je tento vztah vyjádřen méně, snad proto, že faktory negativně ovlivňující růst plodu často vedou i k předčasnému porodu. Gestační věk, porodní délka a porodní hmotnost působí na finální výšku nezávisle na sobě. Od porodní délky 46 cm výše se finální výška zvyšuje lineárně v závislosti na porodní délce. Novorozenci s délkou pod 46 cm jsou zpravidla navíc nezralí a jejich hodnocení komplikuje postnatální morbidita [4].

Cílem naší analýzy bylo porovnat tělesnou výšku a predikci dospělé výšky ve věku 15 let, ale také nástup a průběh puberty mezi donošenými dětmi narozenými SGA a dětmi s obvyklými porodními parametry.

SOUBOR A METODIKA

K analýze jsme použili skupinu dětí narozených v Brně v období od 1. 3. 1991 do 30. 6. 1992, které byly dlouhodobě sledovány v rámci moravské větve mezinárodní studie ELSPAC (European Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood). Při náboru dětí do studie rodiče podepsali informovaný souhlas se sběrem a zpracováním dat. Studie byla schválena lokální etickou komisí.

Data byla shromážděna formou dotazníků. Použili jsme dotazníky vyplněné porodníky, lékařem studie v 15 letech věku dítěte a praktickým lékařem pro děti a dorost (PLDD) v 11, 13 a 15 letech věku dítěte. Do podrobné analýzy jsme zahrnuli data 973 dětí, které ve věku 15 let osobně vyšetřil lékař studie ELSPAC. Kompletní porodní údaje (porodní hmotnost, porodní délka, gestační věk podle prvního dne poslední pravidelné menstruace /LMP/) byly k dispozici u 704 donošených dětí (narozených ve 37. gestačním týdnu nebo později). Z nich bylo 343 dívek a 361 hochů. Vzhledem k tomu, že v populační studii ELSPAC nebyly k dispozici údaje o prenatálním růstu, které jsou nezbytné k diagnostice intrauterinní růstové retardace, rozdělili jsme kohortu patnáctiletých dětí podle porodní hmotnosti a délky a podle gestačního věku na skupinu narozenou SGA (porodní hmotnost a/nebo porodní délka menší než -2 SD) a na skupinu narozenou s normální porodní hmotností i délkou (AGA; porodní hmotnost i porodní délka větší než -2 SD). Mezi oběma skupinami navzájem jsme porovnali aktuální výšku, predikovanou finální výšku podle aktualizované metody Bayley-Pinneau a výšku rodičů.

V další fázi jsme porovnali pubertální vývoj v 15 letech u dětí, u kterých byly údaje k dispozici formou dotazníku vyplněného PLDD. Potřebné údaje z vyšetření u PLDD byly k dispozici u 3112 dětí, z nichž bylo 225 narozeno SGA (131 dívek a 94 hochů) a 2887 AGA (1380 dívek a 1507 hochů). Pro hodnocení věku při nástupu puberty jsme využili i data z dotazníků vyplněných PLDD v 11 a 13 letech.

Předkládaná analýza je založena na následujících údajích uvedených v dotaznících:

• a) porodní délka a porodní hmotnost,
• b) gestační věk podle prvního dne poslední pravidelné menstruace (LMP),
• c) výška otců a matek,
• d) věk při menarché,
• e) stupeň puberty podle Tannera v 11, 13 a 15 letech.

Následující parametry zjišťoval a vyhodnocoval osobně lékař studie ELSPAC:

• a) výška v 15 letech,
• b) finální výška predikovaná podle aktualizované metody Bayley-Pinneau,
• c) finální výška predikovaná podle střední výšky rodičů.

Statistické zhodnocení

Statistické zpracování dat bylo provedeno v programu IBM SPSS Statistics 19.

Samotné zpracování dat probíhalo ve dvou krocích, jako primární ošetření dat a jako sekundární analýza dat.

V primárním ošetření dat bylo provedeno tzv. čištění dat. Jednalo se o kontrolu, zda při nahrávání dat nedošlo k chybě a zda nebyly nahrány jiné hodnoty, než které byly zjištěny ve výzkumu.

V sekundární analýze byly ověřovány statistické (nulové) hypotézy a na základě testů byly zamítnuty nebo podrženy. Všechny hypotézy byly testovány na hladině významnosti p = 0,05. Při testování nezávislosti dvou nominálních veličin byl použit chí-kvadrát test. Veličiny intervalového typu jsme testovali pomocí t-testů. Pokud byl porušen předpoklad normality, pak byl použit neparametrický Mann-Whitneyův U test.

VÝSLEDKY

Tělesná výška v 15 letech

Průměrná výška v souboru patnáctiletých dětí (hochů i dívek) vyšetřených lékařem ELSPAC a narozených AGA byla 171,0 cm (medián 171,0 cm). Ve skupině SGA byla výška významně nižší, v průměru 165,6 cm (medián 163,0 cm) (p <0,001; tab. 1).

Průměrná výška dívek narozených AGA (n = 313) byla 166,3 cm, průměrná výška dívek narozených SGA (n = 29) 162,0 cm (p <0,01). Průměrná výška hochů narozených AGA (n = 343) byla 175,4 cm, průměrná výška hochů narozených SGA (n = 18) 171,4 cm (p <0,05).

Predikovaná dospělá výška

Mezi oběma skupinami jsme porovnali rozdíl predikované dospělé výšky podle aktualizované metody Bayley-Pinneau (BP) a výšky predikované podle střední výšky rodičů (mid-parental height). Předpokládaná finální výška podle BP byla ve skupině SGA statisticky významně menší než výška predikovaná podle střední výšky rodičů. U SGA dětí obou pohlaví činil rozdíl výsledku podle obou metod -2,9 cm, ve skupině AGA jen -0,2 cm (p <0,01).

Rozdíl výšky predikované podle BP a výšky predikované podle střední výšky rodičů se významně liší také ve skupině hochů (p <0,05; tab. 1) i dívek (p <0,05; tab. 2).

Mezi dětmi, které se narodily malé na svůj gestační věk, mohou významnou část tvořit děti zdravé, s familiárně menším vzrůstem. Jejich podíl ovlivňuje přísnost kritérií zvolených pro diagnostiku SGA. V literatuře jsme našli údaj, že až dvě třetiny dětí označených jako SGA (při použití definice porodní hmotnost pod 10. percentilem) jsou ve skutečnosti zdravé děti malých rodičů [5]. V další fázi analýzy jsme prokázali, že průměrná výška matek je ve skupině dětí narozených SGA významně nižší (164,6 cm) oproti matkám dětí narozených AGA (166,8 cm; p <0,001). Podobný rozdíl byl i ve výšce otců (178,3 vs. 180,0 cm; p <0,01). Vzhledem k tomu, že i pouhý jedinec s výrazně menší výškou může průměrnou výšku menšího souboru podstatně ovlivnit, určili jsme, kolik matek a kolik otců mělo výšku menší než -2 SD. Ve skupině matek dětí narozených SGA to bylo 3,6 %, u matek dětí narozených AGA 1,8 %. Ve skupině otců dětí narozených SGA mělo výšku nižší než -2 SD 3,3 %, u otců dětí narozených AGA 2,0 %.

Pubertální vývoj

Pro zhodnocení průběhu puberty jsme porovnali střední hodnotu věku při menarché u dívek mezi skupinami narozenými SGA a AGA. Průměrný věk při menarché ve skupině dívek narozených SGA byl 12,8 let, ve skupině dívek narozených AGA 12,9 let (n.s.).

Pubertální vývoj v 15 letech hodnotil podle Tannerovy klasifikace (B – vývoj prsů u dívek, P – vývoj pubického ochlupení u obou pohlaví, G – vývoj genitálu u chlapců) příslušný PLDD ve standardizovaném dotazníku. Potřebné údaje mělo vyplněno 3112 dětí, z toho 225 narozených SGA (131 dívek a 94 hochů) a 2887 narozených AGA (1380 dívek a 1507 hochů).

Při zhodnocení neparametrickým Mann-Whitneyovým U testem nebyl zjištěn významný rozdíl ve vývoji prsů ani pubického ochlupení mezi oběma skupinami patnáctiletých dívek (obr. 1, 2). Stupně pubického ochlupení P5 dosáhlo v 15 letech 27,7 % dívek narozených SGA a 31,8 % narozených AGA (n.s.). Nezjistili jsme tedy ani vyšší výskyt hyperandrogenního stavu u dívek narozených SGA.

Podle Mann-Whitneyova U testu je ve skupině patnáctiletých hochů narozených SGA a hodnocených podle dotazníku vyplněného PLDD vyšší podíl hochů s nižším stupněm vývoje genitálu (p <0,05), tedy mírné opoždění pubertálního zrání za skupinou narozenou AGA. Ve vývoji pubického ochlupení není mezi skupinami rozdíl (obr. 3, 4).

Hodnocení patnáctiletých dětí nemá dostatečnou výpovědní hodnotu pro posouzení začátku puberty. Proto jsme použili údajů zapsaných PLDD při preventivních prohlídkách v 11 a ve 13 letech. Potřebná data byla ve 13 letech k dispozici u 2851 dětí (212 narozených SGA a 2639 narozených AGA). Na dotaz, zda jsou přítomny známky puberty, byla odpověď kladná u 91,2 % dětí narozených SGA a u 90,9 % dětí narozených AGA (n.s.; obr. 1–4).

Potřebná data byla v 11 letech k dispozici u 3305 dětí (1703 hochů a 1602 dívek), z nichž bylo 240 narozeno SGA a 3065 AGA. Na dotaz, zda jsou přítomny známky puberty, byla odpověď kladná u 49,0 % dětí narozených SGA a u 54,1 % dětí narozených AGA (n.s.; obr. 1–4). Menarché nastalo v 11 letech u 4,2 % dívek narozených SGA a u 6,1 % dívek narozených AGA (n.s.).

DISKUSE

Prokázali jsme, že dívky i hoši narození SGA mají v 15 letech významně menší tělesnou výšku než jejich vrstevníci narození AGA. Současně jsme zjistili, že děti narozené SGA mají významně menší výšku obou rodičů, část z nich je tedy ve skutečnosti pouze familiárně malých, bez prenatální poruchy růstu. Proto jsme porovnali očekávanou dospělou finální výšku každého dítěte, určenou podle metody BP, s geneticky predikovanou výškou podle střední rodičovské výšky (mid-parental height). I po této korekci jsme potvrdili ve skupině SGA významný deficit očekávané finální výšky určené podle metody BP oproti výšce predikované podle výšky rodičů. Očekávaná ztráta finální výšky u dívek narozených SGA byla 2,75 cm, u hochů dokonce 3,18 cm.

Na rozdíl od některých dříve publikovaných zpráv jsme neprokázali rozdíl věku při menarché mezi dívkami narozenými SGA a AGA, a to jak ve skupině vyšetřené lékařem studie, tak i ve větší skupině dětí z dotazníku vyplněného PLDD. Absolutní hodnota průměrného věku menarché byla z obou typů zdrojových dat prakticky identická, lze tedy předpokládat, že oba zdroje dat jsou srovnatelně věrohodné. Neprokázali jsme statisticky významný rozdíl ve vývoji sekundárních pohlavních znaků v jedenácti, třinácti a patnácti letech mezi skupinou narozenou SGA a AGA u hochů ani u dívek, kromě vývoje genitálu u větší skupiny patnáctiletých hochů, kde byl lehce pokročilejší vývoj ve skupině AGA.

Vzhledem k omezenému počtu patnáctiletých dětí narozených SGA nebylo možné analyzovat případné rozdíly mezi skupinou narozenou SGA bez catch-up růstu a s catch-up růstem či rozdělit skupinu narozenou SGA podle nižší porodní délky nebo porodní hmotnosti.

Chaussain ukázal, že finální výška dětí narozených po IUGR koreluje s porodní délkou, ale také s výškou ve 2 letech a s výškou při nástupu puberty. Přitom puberta začínala průměrně o 1 rok později, než je populační průměr, ale o 1 rok dříve podle kostního věku ve srovnání s dětmi s obvyklou porodní délkou a hmotností. Chaussainova studie tedy ukázala, že retardace kostního zrání u dětí narozených po IUGR nemusí být validním prediktorem finální výšky [6]. Shodné výsledky jako naše studie přinesla i další publikovaná data [7, 8, 9, 10, 11, 12].

Zajímavé je, že rychlý nárůst hmotnosti časně po narození je spojen s časnějším pubertálním zráním a finální výškou pod 3. percentilem vzhledem ke genetické predispozici. Je otázkou pro další sledování, zda finální výšku a průběh puberty ovlivní více prenatální retardace růstu nebo prudký postnatální nárůst hmotnosti [13].

V rozporu s našimi daty některé studie zjistily u dětí, které se narodily malé vzhledem ke gestačnímu věku, častější adrenarche praecox, hyperinzulinémii a syndrom polycystických ovarií a také časnější pubertu u dívek [14, 15, 16, 17]. Ibañez analyzovala skupinu dívek se stejně časným začátkem puberty ve věku 8–9 let. Navzdory stejnému věku při začátku puberty nastalo menarché u dívek narozených SGA o 1,6 let dříve – tyto dívky tedy měly překotnější průběh puberty a jejich dospělá výška byla o 5 cm nižší oproti kontrolní skupině, při srovnatelné výšce rodičů [18].

Závěrem lze shrnout, že zatímco u myších modelů ovlivňuje prenatální porucha růstu načasování puberty a její průběh ve smyslu akcelerace zrání spolu s alterací gonadálních funkcí, v populačních humánních studiích jsou zatím výsledky nejednoznačné, je třeba hledat další souvislosti. Jednoznačný je pouze deficit finální výšky.

V naší skupině brněnských dětí SGA z moravské větve studie ELSPAC jsme neprokázali ani časnější začátek puberty, ani její překotný vývoj. Nezjistili jsme ani vyšší podíl dívek s výraznějšími známkami ochlupení v 15 letech.

Tato studie byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NS 9668-4/2008.

Došlo. 23. 8. 2011

Přijato: 2.2. 2012

Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc.

Pediatrická klinika UK 2. lékařské fakulty a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: jan.lebl@lfmotol.cuni.cz