Postižení kardiovaskulárního systému u Turnerova syndromu

Turnerův syndrom (TS) je relativně časté onemocnění, jehož hlavními příznaky jsou malý vzrůst, gonadální dysgeneze a vrozené vady kardiovaskulárního a uropoetického systému.

Vrozené srdeční vady postihují přibližně 50 % nositelek TS a jsou hlavní příčinou předčasné mortality v důsledku aortální disekce. Mladé ženy a ženy ve středním věku mají více než 100krát vyšší riziko aortální disekce ve srovnání s obecnou populací. Aortální disekce je obvykle spojena s rizikovými faktory, jako jsou bikuspidální aortální chlopeň nebo jiné abnormality aortální chlopně, koarktace aorty nebo dilatace ascendentní aorty a systémová arteriální hypertenze.

V posledních letech narůstá počet žen s TS, které otěhotní pomocí metod asistované reprodukce. Riziko disekce nebo ruptury aorty během gravidity je více než 2%. Z tohoto důvodu Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine vydal v roce 2005 doporučení provést u všech žen s TS, které plánují těhotenství, podrobné screeningové kardiologické vyšetření. Ženy s jakýmkoliv rizikovým faktorem pro aortální disekci by neměly otěhotnět.

Přehledový článek popisuje spektrum kardiovaskulárních vad se zvláštním důrazem na známé rizikové faktory pro aortální disekci. Autoři doporučují u všech nositelek Turnerova syndromu celoživotní kontinuální sledování kardiologem včetně nových metod, jako je magnetická rezonance srdce a velkých cév.

Klíčová slova:
Turnerův syndrom, vrozené srdeční vady, koarktace aorty, bikuspidální aortální chlopeň, dilatace ascendentní aorty, aortic size index, disekce aorty, arteriální hypertenze, těhotenství

ÚVOD

Turnerův syndrom (TS) je jednou z nejčastějších chromozomálních aberací. Postnatální incidence je udávána 1 na 2000–2500 živě narozených děvčátek. V České republice tedy v současné době žije více než 2000 dívek a žen s TS a každoročně se narodí dalších 20–25 novorozenců s TS.

GENETICKÉ ASPEKTY

Za nejčastější chromozomální odchylku u TS bývá považována monozomie X (45,X). Příčinou ztráty jednoho X chromozomu je nondisjunkce během meiotického nebo mitotického (postzygotického) dělení. Strukturální abnormity chromozomu X jsou méně časté a vznikají v důsledku chromozomálních zlomů při meióze. Patří k nim izochromozom z dlouhých ramének (iXq), ring chromozom (rX), případně může chybět krátké (Xp-) nebo dlouhé (Xp-) raménko X chromozomu. Tyto abnormity mohou postihovat všechny buňky nebo jen jejich část ve formě chromozomální mozaiky (např. 45,X/46,XX nebo 46,XiXq/45,X). Výjimečně bývá přítomen Y chromozom (45,X/46,XY) nebo jeho část [1].

Díky rozvoji nových cytogenetických a molekulárních metod jsou původní genetické nálezy přehodnocovány a častěji jsou diagnostikovány i minoritní mozaikové formy TS. Někteří autoři se domnívají, že čistá monozomie (45,X) není slučitelná se životem a že se tedy u TS vždy jedná o skrytou, nerozpoznanou mozaiku.

Příčinou vzniku typických fenotypových projevů TS je pravděpodobně haploinsuficience genů v pseudoautozomálních oblastech X chromozomu. Za fyziologických okolností je u zdravých žen plně funkční jen jeden X chromozom. Proces zabraňující dvojnásobnému účinku genů se nazývá X-inaktivace. Některé geny v tzv. pseudoautozomálních oblastech chromozomu X (PAR) ale inaktivaci nepodléhají a chovají se jako geny autozomální. U zdravých jedinců se tedy vyskytují ve dvou funkčních kopiích. Tyto geny tvoří 30 % krátkého (PAR1) a 3 % dlouhého raménka (PAR2). Ztráta jedné alely pseudoautozomálního genu vede k patologickým příznakům. Dalším mechanismem vlivu haploinsuficience genů na X chromozomu na fenotyp TS je genomický imprinting, který vychází z parentálního původu intaktního X chromozomu.

K „pseudoautozomálním“ genům patří i tzv. SHOX gen, jehož haploinsuficience se projevuje dysproporcionálním malým vzrůstem, a lymfogenní gen, který je odpovědný za správný vývoj lymfatického systému. Lymfogenní gen, hypoteticky vázaný na krátké raménko Xp11 a Yp11.3, uniká X inaktivaci podobně jako SHOX.

KLINICKÉ PROJEVY

K příznakům, které vedou k podezření na TS, patří malá postava (98–100 % pacientek), dysgeneze gonád (95–98 %) a pozůstatky fetálního lymfedému, mezi něž patří kožní duplikatury po stranách krku (pterygium colli) a nízká vlasová hranice (80 %), široký hrudník s oddálenými bradavkami (75 %) a postnatální lymfedém na dorzech rukou a na nártech (60–79 %) [1]. U TS je vysoká incidence renálních (40–59 %) a kardiovaskulárních vad (až 50 %). Nositelky TS nemají mentální retardaci s výjimkou pacientek s ring chromozomem.

Stanovení diagnózy TS nečiní potíže u pacientek, které mají nápadné klinické projevy (zejména dívky s karyotypem 45,X). Existuje ale i TS s minimálními symptomy a jeho jediným projevem může být kromě nevýrazné růstové retardace porucha menstruačního cyklu, předčasné ovariální vyhasnutí nebo poruchy plodnosti. Jsou to především pacientky s minoritní chromozomální mozaikou (za TS je považován karyotyp s více než 5 % patologických buněčných linií) nebo s delecí dlouhého raménka chromozomu X. Diagnóza TS může být u těchto žen zjištěna až v dospělosti, kdy je jim vyšetřen karyotyp v IVF centru, kam přicházejí k léčbě sterility.

KARDIOVASKULÁRNÍ PROJEVY TS

Sdělení je věnováno postižení kardiovaskulárního systému u TS s cílem upozornit na vysokou prevalenci a široké spektrum anomálií, které mohou být často dlouhou dobu klinicky němé a je nutné po nich cíleně pátrat. Jsou nejvýznamnější příčinou závažné morbidity a předčasné mortality mladých žen s TS. První manifestací postižení kardiovaskulárního systému u TS může být fatálně probíhající disekce a ruptura aorty v adolescenci a rané dospělosti.

Vrozené srdeční vady

Spektrum vrozených srdečních anomálií je široké a postihuje zejména levostranné srdeční oddíly, tj. aortální chlopeň a ascendentní aortu. Nejčastějšími srdečními vadami jsou dvojcípá aortální chlopeň (BAV), koarktace aorty (CoA) a dilatace ascendentní aorty [2]. Méně známé je, že pacientky s TS mají nápadně vyšší výskyt parciálního anomálního návratu plicních žil (PAPVD) (13 %) a perzistující levostranné horní duté žíly (LSVC) (13 %). Z recentních studií vyplývá, že pokud zahrneme i anatomické anomálie, jako jsou PAPVD, LSVC nebo elongace transverzálního aortálního oblouku, přibližně 50 % dívek a žen s TS má prokazatelnou vrozenou srdeční vadu.

Rozsáhlé cytogenetické studie prokázaly, že se TS vyskytuje přibližně u 1 z 200 koncepcí, ale jen u 1 z 2000 živě narozených novorozenců ženského pohlaví. Většina plodů s TS je spontánně potracena následkem narušeného vývoje kardiovaskulárního systému [3]. Životaschopnější jsou plody s chromozomální mozaikou.

Příčina vzniku vrozených srdečních vad není doposud jednoznačně objasněna. Nejvíce je akceptována teorie, že jsou důsledkem haploinsuficience lymfogenního genu. Kritické místo zodpovědné za vývoj lymfatického systému leží v lokusu Xp11.4 [4] v pseudoautozomální oblasti PAR1.

Tato teorie koreluje s hypotézou, kterou v roce 1984 vyslovil Clark [5]. Autor předpokládá, že vznik vrozených srdečních vad u TS je způsoben pozdním vývojem nebo zcela chybějící drenáží mezi ductus thoracicus a jugulárními a podklíčkovými vénami. Hromadící se lymfa rozšiřuje mízní systém v zadních a bočních oblastech krku a vytváří tzv. hygroma colli cysticum (obr. 1). Tento ukazatel je mimo jiné využíván v prenatální ultrazvukové diagnostice TS. Generalizovaný lymfedém vyvolává spontánní potrat u více než 99,9 % plodů s karyotypem 45,X.

Za hypotetickou příčinu spontánního potratu je považován porušený venózní návrat a alterace vývoje výtokového traktu levé komory v důsledku tlaku nadměrně dilatovaných hrudních lymfatických cév. Výsledkem jsou vrozené srdeční vady, jako syndrom hypoplastického levého srdce, BAV a CoA. Přímou příčinou intrauterinního úmrtí je srdeční selhání plodu.

Intrauterinně vzniklá dilatace mízního systému způsobuje i řadu klinicky nápadných postnatálních projevů TS (pterygium colli, nízká vlasová hranice, abnormální tvar a posazení ušních boltců, „štítovitý“ tvar hrudníku a lymfedémy nártů, hřbetů rukou a zevního genitálu) (obr. 2, 3, 4). Opakovaně bylo potvrzeno, že jedinci s těmito typickými stigmaty mají signifikantně vyšší výskyt vrozených srdečních vad [6].

Možnost detekce kardiovaskulárních abnormalit se výrazně zvýšila se zavedením nových vyšetřovacích metod, zejména magnetické rezonance (MRI) srdce a velkých cév. Echokardiografické vyšetření u pacientek s TS bývá komplikováno zhoršenou viditelností při transtorakálním vyšetření. Příčinou je jejich sklon k obezitě a neobvyklá architektura hrudního koše, která je pozůstatkem fetálního lymfedému. Zatímco je jícnová echokardiografie využívána v pediatrii vzhledem ke své invazivitě a potřebě analgosedace minimálně, MRI naopak umožňuje spolehlivě a neinvazivně zobrazit hrudní aortu a stanovit morfologii aortální chlopně u dívek, které nejsou spolehlivě echokardiograficky vyšetřitelné [2, 7].

Bikuspidální aortální chlopeň (BAV)

Nejčastější vrozenou srdeční anomálií u TS je BAV. Pro TS je typická tzv. „funkčně“ bikuskupidální aortální chlopeň s anatomicky založenými třemi cípy, ale s parciální nebo kompletní fúzí dvou cípů (obr. 5). U většiny pacientek se setkáváme s tzv. anterio-posteriorní konfigurací způsobenou neúplnou separací pravého a levého koronárního cípu. Přídatnými nálezy mohou být diastolický aortální doming chlopně (tj. prolaps aortální chlopně), ztluštění cípů, ev. signifikantní regurgitace na chlopni.

Prevalence BAV u TS byla v minulosti podhodnocována. Příčinou byla skutečnost, že u 10–40 % pacientek s TS nelze spolehlivě vizualizovat morfologii aortální chlopně při transtorakálním echokardiografickém vyšetření. Rozvoj MRI srdce umožnil stanovit skutečný výskyt BAV. V poslední publikované studii, v níž byla vyšetřena neselektovaná populace 250 žen s TS, byla diagnostikována BAV u 30 % pacientek [2]. Při kombinaci echokardiografie a MRI se podařilo stanovit morfologii 99 % aortálních chlopní.

BAV je významným rizikovým faktorem pro disekci aorty, ať už se jedná o anatomicky nebo funkčně bikuspidální chlopeň. Bylo zjištěno, že ženy s BAV mají signifikantně větší rozměr aorty na úrovni aortálního anulu, sinů, sinotubulární junkce a větší průměr ascendentní aorty. Ve skupině 51 žen, které prodělaly disekci aorty a zároveň u nich bylo provedeno kardiologické vyšetření před touto komplikací, mělo 27 % z nich izolovanou BAV a 18 % kombinaci BAV a CoA [8].

Koarktace aorty a jiné abnormality aortálního oblouku

U pacientek s TS se nápadně často vyskytují vrozené abnormality hrudní aorty. Se zaváděním kardiovaskulárního screeningu u TS a rozvojem MRI angiografie lze až u 50 % nositelek TS detekovat anomálie aortálního oblouku, často obtížně rozpoznatelné echokardiograficky.

Nejznámější je asociace TS s CoA. Diagnóza bývá na rozdíl od BAV většinou stanovena již v kojeneckém věku na podkladě klinických příznaků. K CoA je často přidružena BAV, přičemž obě vady patří mezi závažné rizikové faktory pro aortální disekci. Prevalence CoA je udávána u dívek a žen s TS mezi 7–18 % [9]. Se zvýšenou dostupností MRI se setkáváme s nově diagnostikovanými případy klinicky němých koarktací i po 10. roce života (obr. 6). Rovněž tyto později diagnostikované CoA jsou vysoce rizikové z pohledu předčasné mortality.

S narůstajícím počtem pacientek s TS vyšetřených pomocí MRI jsou detekovány doposud neznámé anomálie aortálního oblouku, a to zejména elongace transverzálního oblouku (ETA – elongated transverse arch of the aorta) se sifonovitým prohnutím oblouku v místě aortálního istmu (tzv. kinking) [9]. Dalším radiologickým nálezem může být tzv. pseudokoarktace, pro niž je charakteristické zúžení hrudní aorty těsně pod odstupem levé podklíčkové tepny bez přítomnosti hemodynamicky významného gradientu, tedy bez nálezu sníženého arteriálního tlaku měřeného na dolních končetinách ve srovnání s končetinami horními.

K objasnění klinického významu těchto nálezů je nutné provést prospektivní longitudinální studie. Měly by zejména odpovědět na otázku, zda přítomnost ETA s tzv. kinkingem predikuje aortální komplikace ve smyslu dilatace a disekce aorty a zda mají tendenci progredovat do koarktace. Existuje pouze jedna recentní studie 17 dospělých pacientek s TS, která poukazuje na možnost progrese tohoto nálezu do CoA nebo dilatace ascendentní aorty u dospělých žen vyšetřovaných v dvouletých intervalech pomocí MRI [10].

Parciální anomální návrat plicních žil, perzistující levostranná horní dutá žíla

Obě tyto vady jsou detekovány při MRI studiích přibližně u 13 % pacientek s TS. BAV spolu s parciálním anomálním návratem plicních žil jsou u TS vady s nejvyšším relativním rizikem ve srovnání s běžnou populací. PAPVC je klinicky významná přibližně u 50 % případů, avšak klinicky se často manifestuje až v dospívání nebo v dospělosti [6].

Perzistující levostranná horní dutá žíla nezpůsobuje zpravidla klinické potíže, ale může komplikovat pokusy o zavedení centrálního žilního přístupu nebo pravostrannou srdeční katetrizaci, např. před kardiochirurgickým výkonem.

Dilatace aorty a disekce aorty

Nejméně 1,4 % dívek a žen s TS prodělá v průběhu života zpravidla fatální aortální disekci [11, 12]. Většina z nich má prokazatelný alespoň jeden ze známých rizikových faktorů, k nimž patří CoA, BAV, dilatace ascendentní aorty a arteriální hypertenze [13]. Vysoce rizikové je období gravidity.

U 10–25 % žen s disekcí však nebyl žádný z rizikových faktorů nalezen [6, 8]. Z tohoto důvodu je TS považován za samostatný rizikový faktor pro disekci i bez přítomnosti jiných rizikových faktorů. Vyšší riziko disekce mají pacientky s karyotypem 45,X a plně vyjádřenými fenotypickými stigmaty TS.

S aortální disekcí se u pacientek s TS setkáváme ve výrazně nižším věku než v běžné populaci, a to ve druhém a třetím deceniu (medián věku je 36 let, oproti 68 letům v běžné populaci). Popsané případy disekce v dětském a adolescentním věku byly vždy asociovány s CoA nebo BAV. Nízký věk vede k podcenění prvních symptomů, jako jsou bolest na hrudi, bolest zad, pocení, tachykardie. Důsledkem je vysoká mortalita, která přesahuje 50 % [8].

Jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů pro disekci aorty je dilatace ascendentní aorty. Její prevalence je udávána u 15–30 % dívek a žen s TS [14]. Zásadním problémem je definice dilatace aorty u této specifické populace. Rozměry aorty jsou determinovány věkem a tělesným povrchem. Populace dívek a žen s TS je malého vzrůstu a má sklon k obezitě. Používání absolutních hodnot naměřených rozměrů aorty bez vztažení k tělesnému povrchu vede u pacientek s TS k poddiagnostikování dilatace a může mít závažné důsledky.

V současné době je zlatým standardem k detekci dilatace ascendentní aorty vyšetření pomocí MRI (obr. 7, 8) [7, 15]. Jako první marker dilatace ascendentní aorty byl používán poměr průměru ascendentní a descendentní aorty (Asc.Ao/Desc.Ao ratio) na úrovni pravé větve plicnice. Aplikace tohoto poměru vychází z předpokladu, že dilatace postihuje výhradně ascendentní aortu a rozměr descendentní aorty je normální. Za signifikantní dilataci, tj. 95. percentil, je považován poměr ≥1,5 [14].

Podle poslední studie z roku 2007 je doporučován pro screening dilatace aorty u TS indexovaný aortální rozměr (ASI – aortic size index), což je průměr ascendentní aorty vztažený k tělesnému povrchu. Tato metoda má vyšší senzitivitu i specificitu při predikci dalších komplikací. Za 95. percentil byla stanovena hodnota 2,0 cm/m² a za 99. percentil 2,5 cm/m² [16]. Dospělé ženy s ASI >2,5 cm/m² měly v této studii riziko disekce v následujících 3 letech 33 %. V současnosti se jedná o nejvíce akceptovaný ukazatel klinicky závažné dilatace.

Rozměry aorty u pacientek s TS nelze na rozdíl od zdravé populace vztahovat k tělesné výšce a hmotnosti, a to vzhledem k jejich malému vzrůstu a sklonu k obezitě. Použití těchto norem by vedlo k podhodnocení míry dilatace ascendentní aorty.

Předmětem zkoumání je otázka, zda má dilatace ascendentní aorty u TS progresivní charakter. Lanzarini [17] prokázal při tříletém echokardiografickém sledování 78 dívek a žen s TS pomalou progresi aortální dilatace na všech úrovních. K verifikaci tohoto nálezu jsou nutné další longitudinální studie.

Zároveň chybí jednoznačný algoritmus, kdy by pacientka s TS a dilatací aorty měla podstoupit preventivní chirurgický zákrok ke stabilizaci ascendentní aorty. Dalším diskutovaným problémem je možnost ovlivnění progrese aortální dilatace farmakoterapií (β-blokátory nebo ACE inhibitory), ale nejsou k dispozici studie zabývající se tímto problémem.

Disekce aorty je nejčastější příčinou předčasného úmrtí u dívek a žen s TS. Pokud je dívka nositelkou rizikových faktorů pro disekci, měli by být její rodiče, a později i ona sama, informováni i o méně typických symptomech aortální disekce, jako jsou bolest břicha, pocit pálení na hrudi, bolest zad nebo změny fonace v důsledku trakce n. laryngeus recurrens. Zlepšení informovanosti by mohlo vést ke snížení mortality.

Arteriální hypertenze

K dalším rizikovým faktorům patří arteriální hypertenze. Obecně je známo, že více než 50 % žen s TS má při 24hodinovém monitorování (ABPM) arteriální hypertenzi. Typické je narušení diurnálního rytmu arteriálního tlaku, kdy je redukován nebo zcela chybí noční pokles.

Ve skupině 85 pacientek s disekcí aorty byl u 65 z nich znám krevní tlak. Z těchto 65 žen s TS mělo signifikantní hypertenzi 54 %, většinou jen mírného stupně [8]. U nositelek TS je nutná přísná farmakologická a režimová kontrola hypertenze. Léky první volby jsou opět β-blokátory a ACE inhibitory.

KARDIOVASKULÁRNÍ RIZIKA V GRAVIDITĚ

V posledních dvou desetiletích se pro ženy s TS otevřela reálná možnost otěhotnění metodami asistované reprodukce pomocí darovaného oocytu. O této možnosti jsou informovány všechny pacientky při dosažení dospělosti, tedy v okamžiku, kdy je zpravidla ukončována péče dětského endokrinologa.

Každou graviditu je nutno u žen s TS považovat za vysoce rizikovou, bez ohledu na případný výskyt vrozené srdeční vady nebo hypertenze. Informace o možnosti docílit otěhotnění pomocí IVF metod by měla být vždy spojena se sdělením, zda byly u pacientky zjištěny rizikové kardiovaskulární faktory pro aortální disekci během gravidity. Narůstající počet těhotenství a živě narozených dětí u žen s TS je totiž vykoupen vysokou frekvencí mateřských komplikací, jako jsou arteriální hypertenze, eklampsie a zejména smrtící aortální disekce [18].

Mateřská mortalita u TS v důsledku aortální disekce je odhadována na více než 2 %. V nejrozsáhlejší metaanalýze 85 případů žen s TS a aortální disekcí bylo sedm případů v souvislosti s graviditou a jen jedna ze sedmi žen přežila akutní chirurgickou intervenci [8]. V další sérii 16 pacientek s TS a aortální disekcí byly dvě těhotné ženy [11]. Zvýšené riziko disekce během těhotenství se týká i vzácných případů spontánní gravidity. Nejvyšší riziko disekce je na začátku gravidity a v průběhu třetího trimestru v důsledku hyperkinetické cirkulace.

Vzrůstající počet dat o případech aortální disekce v graviditě byl podnětem pro The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine k vydání doporučení, z nichž vyplývá, že signifikantní srdeční vady (BAV a CoA) jsou kontraindikací těhotenství. I u žen s TS a normálním kardiologickým nálezem je nezbytná důsledná léčba arteriální hypertenze a opakované echokardiografické vyšetření v graviditě [19].

Výše zmíněná doporučení jsou v současné době předmětem diskuse. Jedna z největších autorit v této oblasti Carolyn Bondy [20] doporučuje na podkladě nových poznatků zohlednit v rizikových faktorech i dilataci ascendentní aorty. Navrhuje provést podrobné kardiologické vyšetření u všech žen s TS před plánovanou graviditou včetně magnetické rezonance srdce a hrudní aorty. Nedoporučuje těhotenství pacientkám s indexovaným rozměrem ascendentní aorty nad 2,0 cm/m².

I při respektování těchto doporučení je nutno pacientky s TS před plánovanou graviditou informovat, že i ženy bez výše zmíněných rizikových faktorů mohou být nositelkami latentní vaskulopatie, která se může manifestovat až v graviditě disekcí aorty.

ZÁVĚR A DOPORUČENÍ PRO PACIENTKY S TURNEROVÝM SYNDROMEM

1. 50 % dívek a žen s TS má kardiovaskulární abnormality, které jsou nejčastější příčinou jejich předčasné mortality.
2. Pacientky vyžadují celoživotní sledování kardiologem erudovaným v problematice TS. I dívky bez vrozené srdeční vady by měly být kardiologicky sledovány nejméně v intervalu jednoho roku. Součástí všech kontrol by mělo být podrobné echokardiografické vyšetření. Cílem je zjištění vrozených srdečních vad, monitorování dilatace ascendentní aorty a přísná farmakologická kontrola případné hypertenze.
3. MRI srdce a velkých cév je v současné době metodou volby ke zjištění vrozených srdečních vad a sledování dilatace ascendentní aorty. Umožňuje detekovat vady, které byly v minulosti jen obtížně zjistitelné.
4. MRI vyšetření je vhodné provést v okamžiku, kdy není nutná analgosedace (pokud si stav dívky nevyžádá vyšetření dříve) a před ukončením pediatrické péče. U asymptomatických pacientek bez známek dilatace ascendentní aorty se v současné době zdá být nejvhodnější pětiletý interval k posouzení ev. progrese dilatace ascendentní aorty. V případě patologického nálezu by měly být intervaly opakování MRI kratší a měly by vycházet z klinického nálezu.
5. V současné době je pacientkám s TS s předčasným ovariálním vyhasnutím nabízena možnost otěhotnět pomocí metod asistované reprodukce. Před zahájením léčby metodami IVF je nezbytné podrobné kardiologické vyšetření. Pokud jsou zjištěny rizikové faktory pro disekci aorty, je gravidita kontraindikována, včetně vzácných případů spontánního otěhotnění u TS žen s reziduální funkcí vaječníků.

Tato práce byla podpořena grantem SGS UP LF-2011-018.

Došlo: 24. 8. 2011

Přijato: 3. 12. 2011

MUDr. Eva Klásková

Dětská klinika FN a LF UP

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: e.klaskova@seznam.cz