Hodnotenie elasticity cievnej steny v detskom veku metódou merania rýchlosti pulznej vlny

Zvýšená tuhosť veľkých ciev je nezávislým prediktorom kardiovaskulárneho rizika v dospelej aj adolescentnej populácii. Mechanizmus vzniku rigidity ciev je komplexný, charakterizovaný interakciou medzi zápalom, endotelovými a hladkosvalovými bunkami s následnou zmenou štruktúry a stratou elasticity cievnej steny. Novšie sa na diagnostiku arteriálnej tuhosti osvedčila neinvazívna metóda merania rýchlosti šírenia pulznej vlny (PWV), ktorá nepriamo vypovedá o elasticite aorty. U detí PWV významne ovplyvňuje vek, pohlavie a variabilita krvného tlaku.

Meranie rýchlosti šírenia pulznej vlny poskytuje cennú klinickú informáciu o potenciálnom riziku cievneho poškodenia a môže byť prínosom pre stratifikáciu kardiovaskulárneho rizika.

Kľúčové slová:
rýchlosť pulznej vlny, kardiovaskulárny rizikový faktor, elasticita ciev

Úvod

Prvá dekáda 3. tisícročia nepriniesla dlho očakávaný zvrat v poklese kardiovaskulárnej morbidity a mortality, a tak aj napriek pokrokom vo farmakoterapii ostáva postihnutie srdca a ciev najčastejšou „smrtiacou“ komplikáciou mnohých chronických stavov. Jednou z ciest ako zlepšiť nepriaznivý, roky pretrvávajúci trend je zavedenie prospektívnych diagnostických kardiomarkerov či moderných neinvazívnych zobrazovacích metód, ktoré dokážu včas podchytiť a v dynamike monitorovať vývoj progresie cievneho poškodenia. Z tohto hľadiska sa do popredia záujmu klinických kardiológov, nefrológov, diabetológov aj pediatrov dostáva vyšetrenie elasticity centrálnych artérií.

Dôvodom enormného vedeckého záujmu je roky známy fakt, že niektoré patologické stavy konštantne sprevádzajú závažné zmeny štruktúry cievnej steny. Na cievnej patológii sa spolupodieľa fragmentácia a degenerácia elastínu a pribúdanie kolagénu so zhrubnutím cievnej steny, ktoré vedú k poškodeniu endotelu a dilatácii artérií [1, 2]. Zmeny cievnej štruktúry idú „ruka v ruke“ so zmenou cievnej elasticity, ktorá spôsobuje rýchlejšie prúdenie tlakovej vlny v cievnych „trubiciach“. U zdravého jedinca s normálnou elasticitou aorty sa vracia tlaková vlna z periférie do srdca počas diastoly. Ak je však aorta tuhšia, pulzná vlna sa šíri rýchlejšie, preto „dobehne“ k srdcu o niečo skôr, t.j. už na konci systoly, čo vedie k zvýšeniu systolického tlaku a srdcového afterloadu. Preto tuhosť cievnej steny so zvýšením pulzného tlaku sa časom môže manifestovať izolovanou systolickou hypertenziou [3, 4].

Štandardné meranie krvného tlaku na a. brachialis nedokáže presne detegovať tlakové zaťaženie srdca, ani vplyv odrazenej vlny z periférie. Na posúdenie tlakového preťaženia srdca treba „snímať“ krvný tlak vo veľkých cievach nachádzajúcich sa v blízkosti srdca. Tento patofyziologický faktor zohľadňuje princíp merania rýchlosti šírenia pulznej vlny, pri ktorom sa sériovo zaznamenávajú tlakové vlny na a. carotis a a. femoralis. Z nameraných hodnôt sa jednoducho vypočíta aktuálna rýchlosť šírenia pulznej vlny, ktorá nepriamo vypovedá o elasticite aorty. PWV tak poskytuje cennú klinickú informáciu o potenciálnom riziku cievneho poškodenia a môže byť prínosom pre stratifikáciu chorých.

Mechanizmus vzniku rigidity ciev

Mechanizmus vzniku rigidity ciev je komplexný. Jeho východziu bázu tvorí patogenetický „trojuholník“ charakterizovaný interakciou medzi zápalom, endotelovými a hladkosvalovými bunkami. Celý proces zvyčajne štartuje systémový a/alebo cievny zápal, ktorého terčom sú endotelové a hladkosvalové bunky.

Endotelové bunky

Endotelové bunky tvoria výstelku cievnej steny a sú aktívnym účastníkom všetkých dôležitých dejoch cievnej patofyziológie, ako je vazodilatácia a vazokonstrikcia a tým aj kontrola krvného tlaku, hemostáza, cievny zápal, či angiogenéza [5]. Poškodenie endotelových buniek vedie k endotelovej dysfunkcii, ktorá spúšťa kaskádu celej plejády patologických pochodov podieľajúcich sa na rigidite ciev.

Hlavným mechanizmom vzniku endotelovej dysfunkcie je porucha bioaktivity oxidu dusíka (NO) uvoľňovaného z endotelu, ktorý udržiava normálny tonus ciev [6]. Jeho kľúčovú úlohu podporuje aj testovanie zdravých dobrovoľníkov, u ktorých už krátka blokáda syntézy NO vyvolala náhle zvýšenie cievnej tuhosti [7, 8]. Endotelová dysfunkcia prispieva k rigidite ciev najmä tým, že indukuje kontrakciu hladkosvalových buniek a podporuje vznik aterosklerózy [9]. Priama súvislosť medzi cievnou tuhosťou a endotelovou dysfunkciou sa už potvrdila v klinických štúdiách u chorých s postihnutím koronárnych a končatinových artérií [10, 11] a tiež v rizikových skupinách detí.

Hladkosvalové bunky (SMC)

Hladkosvalové bunky sú esenciálne dôležité pre funkciu a compliance ciev. Pri kontrakcii a relaxácii SMC kontrolujú priesvit cievy a ich schopnosť udržiavať primeraný krvný tlak. Okrem toho SMC syntetizujú početné zložky extracelulárnej matrix, priamo stimulujú proliferáciu a migráciu vlastných buniek.

Vďaka svojim duálnym účinkom nielen krátkodobo regulujú cievny lúmen, ale ak trvá daný stav dlhšie, SMC navodia adaptačné zmeny v cievach, remodelujú ich štruktúru, menia skladbu spojivového tkaniva a tiež počet buniek. Prestavbu cievnej steny indukujú metaloproteinázy (MMP) uvoľňované zo SMC najmä MMP-9, ktorá degraduje elastín. Výsledkom nadmernej tvorby MMP-9 je strata elastínu a elastických lamiel v medií vaskulárnej steny, čo významne znižuje pružnosť artérií.

Zápal

Zápal je hlavnou hybnou silou v patogenetickom „trojuholníku“ arteriálnej tuhosti. Zmenu funkcie a štruktúry artérií vyvoláva viacerými mechanizmami [12]. Za najdôležitejší z nich sa považuje nadmerný oxidačný stres, ktorý inaktivuje NO a následne vedie k endotelovej dysfunkcii. Význam sa prisudzuje aj zápalovým mediátorom. Tie svojimi chemoatraktivnými účinkami priťahujú leukocyty a aktivujú cievne hladkosvalové bunky, ktoré odpovedajú zvýšenou expresiou matrixových metaloproteináz a hromadením kolagénu v stene ciev.

V klinike demonštrujú kauzálnu súvislosť medzi zápalom a elasticitou ciev (hodnotenou vyšetrením PWV) štúdie u hypertonikov, u ktorých artériová tuhosť dobre korelovala s vysoko senzitívnym C-reaktívnym proteínom (CRP), TNF-α a IL-6 [13, 14].

Novšie výskumy skúmali aj silu genetickej predispozície pri vývoji cievnej rigidity. Predbežné analýzy zistili asociáciu medzi stratou vaskulárnej elasticity a genotypom jedinca, ktorá bola nezávislá na krvnom tlaku či iných kardiovaskulárnych rizikových faktoroch [15]. Z tohto aspektu sú zaujímavé vyšetrenia adolescentov z rodín s výskytom infarktu myokardu, a/alebo diabetu, ktorí prekvapivo vykazovali vyššie hodnoty arteriálnej tuhosti než ich rovesníci s negatívnou rodinnou anamnézou. Ako sa zistilo, aj genetický polymorfizmus proteínov matrix, či elastínu a MMP-3 môže predisponovať k arteriálnej tuhosti [16].

Okrem uvedených príčin zvýšenú tuhosť stien artérií môže vyvolávať aj celý rad ďalších faktorov. Súhrnne ich uvádza tabuľka 1 [17].

Rýchlosť šírenia pulznej vlny – základný hemodynamický koncept

Poškodenie elasticity veľkých artérií zásadným spôsobom determinuje prognózu kardiovaskulárnych chorôb, preto včasná detekcia, ešte v predklinickom štádiu môže zvrátiť nepriaznivý osud chorého. Avšak exaktné posúdenie dynamiky veľkých ciev zohľadňujúce pulzujúci tok krvi, komplexnú štruktúru vaskulárnej steny a kontinuálne sa meniaci tón hladkého svalstva ciev je veľmi zložité a vyžaduje sofistikované technické zariadenia, čo značne obmedzuje ich aplikáciu v klinickej praxi.

Jednoduchší diagnostický prístup poskytuje meranie rýchlosti pulznej vlny (PWV), ktorá je nepriamo úmerná elasticite cievnej steny. Princíp vyšetrenia vychádza zo základného hemodynamického konceptu. Krv sa pri systolickom sťahu srdca prudko vyvrhne do ascendentnej aorty, náhle roztiahne jej stenu a vytvorí pulznú vlnu, ktorá sa plynule šíri pozdĺž celého arteriálneho stromu. Rýchlosť šírenia pulznej vlny reprezentuje index arteriálnej rozťažiteľnosti a tuhosti. Čím sa pulzná vlna šíri v cievach rýchlejšie, tým je artéria „tuhšia“, rigidnejšia a menej rozťažiteľná. Z hľadiska kinetiky rýchlosť pulznej vlny určujú elastické a geometrické vlastnosti cievnej steny a denzita pretekajúcej tekutiny, t.j. krvi.

Krv je fyzikálne vzaté nestlačiteľná, v elastických cievach prúdiaca tekutina, preto rýchlosť „behu“ pulznej vlny (PWV) závisí najmä od hrúbky cievnej steny a priemeru jej lúmenu. Na exaktné posúdenie vzájomného vzťahu medzi PWV, transmurálnym tlakom v cievach, odporom steny a jej rozťažiteľnosťou sa skúšali rôzne matematické modely. Väčšina z nich poníma artériu ako „cylindrickú trubicu“ s hrubou alebo tenkou cievnou stenou. Zohľadňujúc tento model, sa PWV najčastejšie matematicky vyjadruje Moens-Kortewegovou rovnicou:

Z jednotlivých premenných E je elastický modul cievnej steny, h znamená hrúbku artériovej steny, rho vnútorný polomer cievy a r je konštanta denzity krvi.

Z tejto rovnice je zrejmé, že PWV a E priamo závisia od odporu cievnej steny a teda od krvného tlaku. V praxi to znamená, že výsledky PWV treba hodnotiť najmä vo vzťahu k strednému arteriálnemu tlaku, ktorý je rovnaký v celom arteriálnom strome [18].

Meranie PWV

Arteriálna pulzová vlna sa sériovo sníma z dvoch veľkých ciev, z jednej proximálnej a jednej distálnej artérie. Propagácia pulznej vlny sa posudzuje na základe jej časového opozdenia (t) hodnoteného podľa R vlny na EKG krivke medzi dvoma miestami pri ich známej vzdialenosti (D). PWV sa tak definuje pomerom D (m)/Δt (s) (obr. 1) [19].

Na meranie sa najčastejšie používa a. carotis communis a a. femoralis, t.j. karoticko-femorálny segment (tzv. aortálna PWV), ale PWV sa môže merať na rôznych oblastiach arteriálnej cirkulácie, napr. karoticko-radiálny segment (tzv. brachiálna PWV), alebo periférna baPWV (brachial-ankle PWV) [20].

Vďaka modernej počítačovej technike, ktorá umožňuje prepojenie prístroja (PulsePen) na EKG jednotku, sa meranie PWV stáva vhodnou jednoduchou metódou na vyšetrenie tuhosti aorty. Treba však podčiarknuť, že presné meranie vzdialenosti dovoľujú len invazívne merania medzi proximálnym a distalným koncom tej istej artérii. Preto niektorí autori odporúčajú, aby sa pri neinvazívnom meraní používala korekcia na anatomické rozmery tela. Osobitne to platí pre detskú populáciu, pretože stúpajúci vek a fyziologický rast sprevádzajú zmeny geometrie a štruktúry cievnej steny. Vekom sa cievy stávajú dlhšie a vinutejšie a preto dĺžka zistená povrchovým lineárnym meraním môže byť podhodnotená.

Validita karotickej a periférnej PWV

Pre klinikov je zásadná otázka, ktorá z metodík presnejšie hodnotí mieru kardiovaskulárneho rizika. Výsledky testovania na veľkom súbore 2287 pacientov preukázali, že validita karotickej a periférnej PWV je porovnateľná. Pre interpretáciu nálezov je dôležité, že výsledná rýchlosť pulznej vlny meraná pletyzmografickou metódou, tzv. brachial-ankle (baPWV), je o 20 % vyššia ako pri tonometrickom snímaní v karoticko-femorálnom segmente t.j. karotická PWV [21]. Na druhej strane, meranie periférnej baPWV (brachial-ankle) je jednoduchšie a prakticky zručnejšie než karoticko-femorálna PWV, preto sa viac preferuje, najmä v Ázijských krajinách.

Ako sa ukázalo, aj pri použití rovnakej metódy merania PWV sa môže zistiť rozdiel medzi elasticitou aorty a periferných tepien, čo potvrdili Filipovský a spol. na veľkom súbore 300 pacientov vo veku 25–65 rokov. Aortálna PWV rástla kontinuálne s vekom od priemernej hodnoty 6 m/s nameranej v najnižšej vekovej dekáde až k rýchlosti 9 m/s u chorých v najvyššej dekáde. No priemerná hodnota PWV medzi a. femoralis a a. dorsalis pedis resp. a. tibialis posterior oscilovala okolo 11 m/s, čo potvrdzuje fakt, že distálne artérie majú iné mechanické vlastnosti než aorta [22].

PWV v zdravej detskej populácii

Z pediatrického hľadiska sú zaujímavé fyziologické populačné štúdie mapujúce „chovanie“ PWV, ktoré sa „rozbehli“ na začiatku tisícročia. K priekopníckym prácam patrí prierezová práca maďarských autorov Kis a spol., ktorí vyšetrovali skupinu 133 zdravých detí a adolescentov (60 chlapcov, 73 dievčat) vo veku 6–23 rokov [23]. Zistili, že u zdravých detí sa pulzná vlna šíri priemernou rýchlosťou 5,02 (0,89) m/s. Výsledná PWV signifikantne stúpala s vekom (tab. 2) [23], výškou, hmotnosťou, systolickým a diastolickým tlakom detí a negatívne korelovala so srdcovou frekvenciou.

Multivariačná analýza ukázala, že jediným nezávislým faktorom, ktorý signifikantne determinoval PWV u zdravých detí, bol ich vek. Nespochybniteľnú úlohu veku presvedčivo dokumentuje japonská populačná štúdia zahrňujúca doteraz najpočetnejšiu neselektovanú skupinu až 970 zdravých detí [24]. Autori na veľkom súbore 500 chlapcov a 470 dievčat exaktne demonštrovali, že periférna pulzná vlna je rýchlejšia u chlapcov ako u dievčat a s vekom lineárne stúpa u obidvoch pohlaví. Význam veku potvrdzujú aj autopsie, ktoré odhalili, že PWV je úzko asociovaná s množstvom elastínu, kalcia a kolagénu v cievnej médii a so stupňom tvorby aterosklerotických plakov [25]. Degenerácia cievnej steny má svoj začiatok už v detstve. Vekom dochádza k postupnému úbytku elastínu a zmnoženiu kolagénu v cievnej stene, čo sa „podpisuje“ na strate vaskulárnej elasticity a lineárnom stúpaní rýchlosti pulznej vlny počas detstva.

Progresívne zvýšenie PWV so somatickým rastom a pubertálnou zrelosťou u obidvoch pohlaví sa potvrdilo aj v pilotnej španielskej štúdii na neselektovanej vzorke 250 zdravých detí vo veku 2 až 18 rokov, ktorá bola jednou z vôbec prvých publikovaný prác venovanej tejto tematike [26]. Priemerná hodnota karoticko-femorálnej PWV u 2-ročných detí bola 6,26 m/s a stúpla na 8,23 m/s u 18-ročných adolescentov. A hoci nárast PWV koreloval s antropometrickými ukazovateľmi, signifikantná závislosť s hemodynamickými parametrami, ako je systolický a diastolický krvný tlak či frekvencia srdca, sa v tejto štúdii na rozdiel od drvivej väčšiny publikovaných údajov o fyziologických variáciách PWV v zdravej pediatrickej populácii nepozoroval. Je to prekvapivé, lebo priame asociácie medzi hemodynamickými charakteristikami majú jasný patofyziologický podklad, ktorý vychádza z vývoja regulačných funkcií.

Dynamický nárast srdcového výdaja s vekom detí vyvoláva zvýšenie krvného tlaku a tým priamo aj zvýšenie PWV [27]. Miernu variabilitu priemernej rýchlosti PWV v epidemiologických pediatrických štúdiách môžu tiež vysvetľovať asociácie medzi PWV a antropometrickými parametrami. Stále sa polemizuje, či môže vplývať pohlavie na rýchlosť šírenia pulznej vlny. Priama odpoveď nie je zďaleka jednoznačná, lebo údaje o časovej diferencii PWV medzi chlapcami a dievčatami sú veľmi limitované a často aj nejednotné.

Cenné dáta poskytujú práce, ktoré paralelne sledovali vplyv pohlavia na PWV v detskej, adolescentnej aj dospelej populácii. Tie zistili, že periférna baPWV je vyššia u prepubertálnych dievčat ako u chlapcov rovnakého veku. Zlom nastáva po puberte, keď od rannej dospelosti až po stredný vek „putuje“ pulzná vlna arteriálnym stromom pomalšie u žien ako u mužov [28, 29, 30]. Pohlavné rozdiely v rýchlosti sa vysvetľujú „benefitom“ estrogénov na cievnu tuhosť. Ich antiaterogénny účinok na cievnu stenu sa potvrdil aj v experimente na zvieracích modeloch. Estrogény inhibujú proliferáciu hladkosvalových buniek cievnej médie a modulujú vzájomný pomer medzi elastínom a kolagénom. Z tohto pohľadu je zaujímavé, že baPWV bolo u japonských dievčat nižšie ako u chlapcov vo všetkých vekových skupinách (9–11, 12–14, 15–17 rokov). Dá sa špekulovať, že pozvoľnejší vzostup baPWV u 15–17-ročných dievčat v porovnaní s 15–17-ročnými chlapcami (9,52+/-1,03 resp. 10,4+/-1,07 u chlapcov) môže nepriamo podporovať hypotetickú úvahu o „ochrannom“ účinku ženských pohlavných hormónov. Ale relevantnú odpoveď, či hormonálne zmeny v období puberty môžu zapríčiňovať rozdielnu rýchlosť PWV medzi obidvoma pohlaviami, môžu priniesť len precízne dizajnové štúdie na väčšom počte adolescentov.

Pre pediatrickú populáciu v zásade platí, že PWV treba definovať podľa percentilu referenčných hodnôt PWV pre daný vek, pohlavie, výšku a hmotnosť, rovnako ako sa definuje napr. aj krvný tlak či kostná denzita. Inter-individuálne odchýlky v PWV podčiarkujú význam a nutnosť referenčných hodnôt tohto parametra podľa etnika. Až potom sa neinvazívne a jednoduché vyšetrenie PWV môže stať štandardnou metódou, ktorá bude slúžiť na vyhľadávanie kardiovaskulárneho rizika v širokej detskej populácii.

Z ostatných zobrazovacích metód hodnotiacich funkciu cievneho endotelu sa osvedčilo najmä sledovanie cievnej elasticity meraním hrúbky intimy a médie karotíd (CIMT), či prietokom indukovaná vazodilatácia brachiálnej artérie (flow-mediated dilation, FMD) a venózna pletyzmografia (doposiaľ stále experimentálna metóda) sledujúca odpoveď cievy na intraarteriálne podanú vazoaktívnu látku (acetylcholín, nitroprusid sodný) [31]. Treba však uviesť, že zatiaľ čo meraním IMT získame informácie len o morfologických zmenách na karotíde, rýchlosť pulznej vlny (PWV) poskytuje súhrnnú informáciu o vlastnostiach tepien v celom cievnom úseku.

Záver

Zvýšená tuhosť veľkých ciev je nezávislým prediktorom kardiovaskulárneho rizika v dospelej aj adolescentnej populácii. Kľudová hodnota rýchlosti pulznej vlny sa považuje za klasický „index“ globálneho posúdenia eleasticity a tuhosti veľkých tepien. U detí PWV ovplyvňuje vek, pohlavie a variabilita krvného tlaku, preto sa výsledky musia interpretovať podľa percentilu referenčnej hodnoty.

Možno očakávať, že vyšetrenie PWV sa v blízkej budúcnosti stane spoľahlivou diagnostickou metódou na detekciu mladých jedincov s počínajúcou subklinickou vaskulopatiou.

Poďakovanie

Táto publikácia bola vytvorená realizáciou projektu „Centrum excelentnosti pre výskum aterosklerózy a jej komplikácií – srdcového a mozgového infarktu (CEVA)“, na základe podpory operačného programu Výskum a vývoj financovaného z Európskeho fondu regionálneho rozvoja.

Práca je podporená grantom VEGA č. 1/0805/08.

MUDr. Kamila Šamudovská
1. Klinika detí a dorastu LF UPJŠ a DFN
Tr. SNP 1
040 01 Košice
Slovenská republika
e-mail:podracka@upjs.sk