Kazuistický prípad pacienta s blastickým NK-bunkovým lymfómom, syn. CD4+/CD56+ hematodermická neoplázia, syn. včasná plazmocytoidná leukémia/lymfóm z dendritických buniek

Autori prezentujú prípad 81-ročného pacienta s diagnózou blastického NK-bunkového lymfómu, syn. CD4+/CD56+ hematodermická neoplázia, ktorá bola u pacienta stanovená na základe histologického vyšetrenia exstirpovaného podkožného uzla nad pravým obočím. U pacienta i napriek aplikovanej chemoterapii došlo pomerne rýchlo k leukemickému rozsevu agresívne sa správajúcemu typu lymfómu a pacient po desiatich mesiacoch liečby exitoval. Autori okrem klinických prejavov ochorenia prezentujú i histologické obrazy blastického NK-bunkového lymfómu a imunohistochemický dôkaz CD4+ a CD56+.

Kľúčové slová:
blastický NK-bunkový lymfóm – CD4+/CD56+ hematodermická neoplázia – plazmocytoidná leukémia/lymfóm z dendritických buniek – imunohistochémia

Úvod

V posledných rokoch vzbudil pozornosť dermatológov, hematológov a patológov nový podtyp malígneho lymfómu, blastický NK-bunkový lymfóm, exprimujúci pozitivitu CD56. Tento lymfóm sa vyznačuje heterogénnym a nešpecifickým klinickým obrazom, agresívnym správaním, s rýchlou disemináciou a rezistenciou na chemoterapiu. Je veľmi zriedkavý a vyskytuje sa najmä u starších pacientov (3).

Podľa WHO/EORTC klasifikácie predstavuje blastický NK-bunkový lymfóm, syn. CD4+/CD56+ hematodermická neoplázia, klinicky agresívnu neopláziu s častým kožným postihnutím a rizikom leukemickej diseminácie ochorenia (6). Pre blastický cytologický vzhľad a expresiu CD56 bol v minulosti u tohto lymfómu zvažovaný NK prekurzorový pôvod (6). Posledné štúdie pripúšťajú možnosť vývoja ochorenia z plazmocytoidných dendritických prekurzorových buniek (2, 4, 6). Ako najvhodnejší názov pre samotné ochorenie je v poslednej dobe navrhovaný názov CD4+/CD56+ hematodermická neoplázia alebo včasná plazmocytoidná leukémia/lymfóm z dendritických buniek (tab.1) (2, 4).

Popis prípadu

81-ročný pacient, s dysrytmickou formou ICHS a esenciálnou hypertenziou III podľa WHO, mal 11.1.2007 na pracovisku plastickej chirurgie exstirpovaný z kože pravého čela recidivujúci nebolestivý podkožný uzol, rastúci niekoľko mesiacov (obr.1). Predtým mal podobný uzol v tej istej oblasti chirurgicky odstránený spádovým chirurgom v septembri 2006. Prvé prejavy tvorby podkožných uzlov na tvári a hnedočervených škvŕn na dolných končatinách pozoroval pacient už od leta 2006. Obe bioptické vyšetrenia tumoru regio supraorbitalis boli hodnotené tým istým patológom so záverom: Infiltrácia kože a podkožia nádorom typu hematodermickej CD4+/CD56+ neoplázie seu blastický NK-bunkový lymfóm podľa klasifikácie SZO/EORTC (6). Nádorová infiltrácia vykazovala pre tento nádor typický morfologický obraz a fenotyp nádorových buniek CD45+, CD20-, CD79a-, CD3-, MPO-, CD34-, CD43+, CD4+, CD56+ (obr. 6, 7, 8, 9).

Na našu ambulanciu sa pacient dostavil s uvedenými výsledkami bioptických vyšetrení. Pri kožnom vyšetrení sme na zadnej strane pravého predlaktia a na koži tesne nad pupkom objavili nebolestivé podkožné uzly a tumory s priemerom od 1 cm do 2 cm, hnedočervenej farby, bez tendencie k ulcerovaniu (obr. 2). Prejavy na predlaktiach trvali iba dva mesiace. Na koži dolných končatín sa nachádzali pomerne presne ohraničené hnedočervené škvrny, asymptomatické, okrúhleho a oválneho tvaru, rôznej veľkosti (obr. 3). Koža celého tela bola výrazne presušená, mierne pigmentovaná a atrofická. Palpačne neboli hmatné zväčšené axilárne ani ingvinálne lymfatické uzliny.

Z vyšetrení bolo u pacienta realizované v októbri 2006 rtg hrudníka, s negatívnym nálezom a sonografické vyšetrenie axilárnych a ingvinálych lymfatických uzlín, kde nebol potvrdený nález regionálnej lymfadenopatie. Sonografické vyšetrenie epigastria potvrdilo nález 3,5 cm cysty v pravom laloku pečene a cholecystolithiasis s  multicystickou obličkou vľavo.

Základné laboratórne vyšetrenia, KO a dif., pečeňové testy a LDH boli v januári 2007 norme. Prvá stagingová biopsia kostnej drene, rovnako ako prietokovo-cytometrické vyšetrenie kostnej drene v januári 2007 nepreukázali prítomnosť nádorovej infiltrácie drene. Pri trepanobiopsii kostnej drene sme v laboratóriu ústavu patológie realizovali aj PCR vyšetrenie na dôkaz t(15;17), t(8;21) a inv16. Dôkaz genetických abnormalít najčastejších typov akútnych myeloblastových leukémií bol negatívny. Pacientovi bola pre základnú diagnózu NK-bunkového blastického lymfómu podaná šesťkrát systémová chemoterapia COP (Vincristin, Endoxan, Prednison), ktorá bola ukončená v júni 2007. Lokálne si pacient kožu premasťoval emolienciami a na sprchovanie používal olejové prísady.

Pri kožnej kontrole v marci 2007 došlo k výraznej regresii podkožných uzlov na pravom predlaktí, nad pupkom a zblednutiu škvŕn na predkoleniach (obr. 4, 5). Na koži predkolení ostal nález niekoľkých svetlohnedých presne ohraničených škvŕn po vymiznutých uzloch a pretrvával nález suchej kože (obr. 4, 5). Pacient bol v pravidelnej starostlivosti hematológov, kde pre zhoršenie stavu bola 15.8.2007 robená magnetická rezonancia mozgu  s nálezom tumoru v nosovej dutine vpravo, prerastajúceho do ethmoidálnych dutín, do mediálnej časti pravej maxilárnej dutiny, do predných častí oboch sfenoidálnych dutín a bazálne do oboch frontálnych dutín. Podľa záveru, bolo vyslovené podozrenie na recidívu lymfómu so sekundárnou sínusitídou pri obturácii nosovej dutiny a ústia PND.

Cytometrické vyšetrenie periférnej krvi zo septembra 2007 potvrdilo 50 % blastických buniek, ktoré vykázali expresiu znakov HLA-Dr+, CD38+ a CD71+ s výraznou expresiou znakov NK buniek CD56+ a CD16+, ale aj expresiu znakov CD7+ a CD4+, pričom znaky CD2-, CD5-,CD3- a CD8- boli negatívne. Vyšetrenie periférnej krvi svedčilo pre relaps základného ochorenia, blastického lymfómu z NK buniek a pre jeho leukemický rozsev.

Druhé restagingové trepanobioptické vyšetrenie kostnej drene zo septembra 2007 potvrdilo rozsiahlu, pribl. 80% infiltráciu drene morfologicky a fenotypicky identickým, predtým verifikovaným nádorom typu hematodermickej neoplázie. Vo fenotypovom profile nádoru bolo doplnené imunohistochemické vyšetrenie dôkazu granzýmu B s negatívnym výsledkom.

V auguste 2007 pre leukemizáciu základného ochorenia bol u pacienta zahájený ďaľší cyklus chemoterapie schémy EABP (Lastet, Alexan, Bleocin, Prednison) s následným vývojom postmedikamentóznej pancytopénie, s protrahovanou agranulocytózou. V novembri 2007, desať mesiacov po diagnostikovaní základného ochorenia, pacient zomrel na multiorgánové zlyhanie pri generalizácii základného ochorenia, leukemizovaného blastického lymfómu z NK buniek.

Záver

CD4+/CD56+ hematodermická neoplázia sa prejavuje na koži jednotlivými alebo viacerými uzlami až tumormi, niekedy so súčasným mimokožným, uzlinovým postihnutím (6). Asi polovica pacientov má v čase objavenia sa kožných prejavov súčasne postihnuté lymfatické uzliny alebo kostnú dreň (6). U väčšiny pacientov, kde je prítomné iba kožné postihnutie, má ochorenie, rýchly vývoj i v samotných lymfatických uzlinách, kostnej dreni a v periférnej krvi (2). CD4+/CD56+ hematodermickú neopláziu je potrebné odlíšiť od iných myelomonocytových leukémií kože a od tzv. aleukemickej kožnej leukémie (6).

Ochorenie vykazuje histologicky nonepidermotropizmus a monotónny infiltrát stredne veľkých buniek s jemne distribuovaným chromatínom a chýbaním alebo neurčitým nálezom jadier napodobňujúcich lymfoblasty alebo myeloblasty. Bunky majú riedku cytoplazmu, prítomné sú časté mitózy a chýbajú inflamatórne bunky. V histologickom obraze sa nevyskytuje nekróza a ani angioinvázia (6).

Nádorové bunky majú fenotyp CD4+, CD56+, CD8-, CD7+/-, CD2-/+, CD45RA+ a neexprimujú povrchový a cytoplazmický CD3 alebo cytotoxický proteín (6). Môžu exprimovať pozitivitu TdT a CD68 (6). Bunky súčasne exprimujú i pozitivitu CD123 a TCL1, čo vysvetľuje úzky vzťah k plazmocytoidným dendritickým bunkám (2). Génové receptory T buniek vykazujú základné usporiadanie (2).

Diskusia

CD4+/CD56+ hematodermická neoplázia je len nedávno opísané ochorenie, predtým uvádzané pod názvom blastický NK-bunkový lymfóm (4). Vyznačuje sa agresívnym správaním a zlou prognózou s priemerom prežívania 14 mesiacov (3, 5, 6). Systémová chemoterapia vedie ku kompletnej remisii, ale časté sú rýchle relapsy, ktoré neodpovedajú na aplikovanú chemoterapiu. Doposiaľ nebol zistený významný rozdiel v prežívaní medzi pacientmi s kožným postihnutím a pacientmi bez kožného postihnutia, ale s prítomným multiorgánovým postihnutím (5). Posledné štúdie ukázali, že pacientov je najlepšie liečiť schémami používanými štandardne pri liečbe akútnych leukémii (6).

NK-bunkové lymfómy, prezentujúce sa v koži, sú heterogénnou skupinou, ktorá sa vyskytuje vo Veľkej Británii častejšie ako extranodálne NK/T-bunkové lymfómy nazálneho typu (tab.1) (1). Na presné odlíšenie týchto dvoch typov je potrebné detailné imunofenotypové vyšetrenie kožných biopsií. Pokiaľ v prípade blastického NK-bunkového lymfómu chýba klonálne génové TCR/IgH preusporiadanie, EBV (Epstein-Barrovej virus) hrá patogenetickú úlohu v prípadoch extranodálnych NK/T-bunkových lymfómov nazálneho typu (1).

U nášho 81-ročného pacienta nebola potvrdená EBV infekcia. I napriek aplikovanej chemoterapii došlo pomerne rýchlo k popisovanej leukemizácii základnej diagnózy CD4+/CD56+ hematodermickej neoplázie, blastického NK-bunkový lymfómu a pacient po 10 mesiacov i napriek intenzívnej liečbe exitoval.

V klinickej praxi preto odporučujeme nepodceňovať nález rýchlo sa vyvíjajúcich asymptomatických podkožných uzlov u starších pacientov a v spolupráci s patológom sa podielať na určení správnej diagnózy.

Došlo do redakce: 14. 4. 2008

MUDr. Eva Minariková, PhD

Dermatovenerologická klinika JLF UK

a MFN v Martine

Kollárova 2

036 59 Martin

SR

E-mail: evaminarikova@yahoo.com