Folikulostimulační hormon a jeho účinky na kost a chrupavku

Overview

Prevalence osteoporózy a osteoartrózy stoupá v období menopauzy a je spojena se změnami sérových hodnot estrogenů a folikuly stimulujícího hormonu (FSH). Postupu osteoporózy i osteoartrózy u žen po menopauze účinně brání léčba estrogeny, jejichž možné nežádoucí účinky však odrazují od širšího užívání hormonální substituční léčby pro prevenci osteoporózy a osteoartrózy. Folikuly stimulující hormon může kostní remodelaci a metabolismus chrupavky ovlivňovat nezávisle na estrogenech. Takto se uplatňoval FSH v regulaci kostní remodelace u žen s polymorfismem receptoru pro FSH (FSHR). Receptor pro FSH byl prokázán v osteoklastech. Blokováním FSHR lze u ovariektomovaných myší utlumit osteoresorpci a zvýšit kostní hmotu obratlů. V kloubní chrupavce se FSH váže na specifický receptor a tlumí syntézu proteinů extracelulární matrix. Tento účinek lze blokovat. Využití experimentálních a klinických poznatků o FSH může být dalším směrem v prevenci postmenopauzální osteoporózy a osteoartrózy.

Klíčová slova:

chrupavka – kost – menopauza – FSH – receptor pro FSH

ÚVOD

Osteoporóza a osteoartróza jsou nejčastějšími onemocněními pohybového aparátu. Prevalence těchto onemocnění stoupá v závislosti na věku. Osteoporózou i osteoartrózou trpí až 40 % osob starších 65 let (1, 2). U žen je zvýšení prevalence těchto onemocnění v období menopauzy asociováno se změnami sérových hodnot estrogenů a FSH. Naopak hormonální substituční léčba (hormone replacement therapy – HRT) zabraňuje u žen po menopauze postupu osteoporózy (3) i osteoartrózy (4). U žen užívajících HRT se zvyšuje množství kostní hmoty a klesá riziko fraktur nejen obratlů (5) a proximálního femuru (6), ale, na rozdíl od aminobisfosfonátů (7), také riziko zlomenin distálního předloktí, které jsou první závažnou komplikací postmenopauzální osteoporózy. Ve studii OSTPRE bylo u žen pravidelně užívajících HRT adjustované riziko zlomeniny distálního předloktí významně sníženo v porovnání s kontrolní skupinou neléčených žen (RR 0,41, 95% CI, 0,26–0,67) (8).

Hormonální substituční léčba brání postupu osteoartrózy jak v experimentálních modelech (9), tak u žen po menopauze. V prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii WHI bylo bazálně vyšetřeno 16 608 postmenopauzálních žen ve věku 50–79 let, které užívaly HRT nebo placebo. Hormonální substituční léčba zabraňovala nástupu muskuloskeletálních symptomů včetně symptomů osteoartrózy, jako je bolest kloubu a ztuhlost kloubu. Bolesti a ztuhlost kloubů prospektivně byly po roce sledování nižší ve skupině žen léčených HRT oproti placebu (OR 0,68, 95% CI 0,66–0,71) (4).

Hormonální substituční léčba však může mít řadu nežádoucích účinků, které odrazují od širšího užívání HRT v prevenci osteoporózy a osteoartrózy u žen po menopauze. Jakkoliv individuální poměr přínosů a rizik podávání estrogenů závisí na typu, dávkách a trvání HRT, jakož i na individuálním rizikovém profilu každé ženy (10, 11), je každý typ HRT, s výjimkou vaginálních estrogenů, spojen s vyšším rizikem nádorového onemocnění prsu, a toto riziko se zvyšuje s délkou užívání léků (12). Mezi rizika HRT patří rovněž riziko trombembolické choroby, cévní mozkové příhody, koronární choroby u žen nad 60 let, zvýšení rizika karcinomu endometria při použití samostatných estrogenů a mírné zvýšení rizika nádorů ovaria (13). Naopak HRT příznivě ovlivňuje klimakterický syndrom a snižuje nejen riziko diabetu mellitu 1. i 2. typu, ale snižuje i riziko karcinomu tlustého střeva (13). HRT ovlivňuje hladiny FSH: po zahájení HRT klesají hodnoty FSH v závislosti na dávce estrogenu až k premenopauzálním hodnotám.

Cílem tohoto článku je upozornit na účinky folikuly stimulujícího hormonu na kostní remodelaci a na metabolismus chrupavky a na možné využití těchto účinků v prevenci osteoporózy a osteoartrózy u žen po menopauze.

FOLIKULOSTIMULAČNÍ HORMON A KOST

Fyziologicky jsou sérové hodnoty estrogenů a FSH spřažené (14), proto je obtížné odlišit účinky obou hormonů na změny kostní hmoty. Problém neřeší ani použití selektivních modulátorů receptorů pro estrogeny, osvědčených v prevenci postmenopauzální osteoporózy a nádorového onemocnění prsu a při experimentální revmatoidní artritidě (15–18), protože se při podávání těchto léků mění i hodnoty FSH. Přesto některé experimentální i klinické studie podporují hypotézu, že se v regulaci kostní remodelace může uplatňovat FSH nezávisle na estradiolu. Receptor pro FSH (FSHR) byl prokázán v CD14+ buňkách a v osteoklastech u myší (19). V lidských CD14+ prekurzorech osteoklastů a osteoklastech je FSHR exprimován převážně jako specifická izoforma (20). Vazbou na FSHR navozuje FSH zvýšení osteoklastogenních cytokinů (tumor necrosis factor alpha, interleukin 1beta a interleukin 6) (21, 22) a zvýšení počtu osteoklastů in vitro i in vivo (18). Důsledkem je zvýšení kostní resorpce (23, 24). Pokud u ovarektomovaných myší chyběl receptor FSHR, nedocházelo k očekávanému zvýšení osteoresorpce a úbytku kostní hmoty (23). Významné snížení sérové koncentrace FSH u eugonadálních heterozygotních FSH± myší bylo spojeno s poklesem osteoklastické resorpce a se zvýšením kostní hmoty. V souhlasu s uvedenými studiemi svědčí pro přímé a na estrogenu nezávislé ovlivnění osteoklastů prostřednictvím FSH také výsledky podávání protilátek proti FSHR ovarektomovaným myším. Blokování účinků FSH snižuje osteoklastogenezi a zvyšuje novotvorbu kostní hmoty obratlů nezávisle na estradiolu (20, 25).

Asociace změn sérových koncentrací FSH a změn kostní remodelace a kostní hmoty je uváděna v řadě klinických studií. Věk menopauzy, tělesná váha a FSH jsou nezávislými prediktory ztráty kostní hmoty (26). Sérové hodnoty C-terminálního telopeptidu kolagenu typu I (βCTX) a osteokalcinu koreluji s hodnotami FSH a nárůst FSH v perimenopauzálním období je asociován se zrychlením resorpce kosti (27). U žen v perimenopauzálním období jsou ukazatele kostní remodelace a změny hodnoty BMD významně asociovány se změnami FSH (28). U žen v perimenopauzálním období se sérové hodnoty FSH a biomarkeru osteoresorpce v séru zvyšují dříve, než se projeví výraznější pokles sérových koncentrací estradiolu (29). Uvedení klinická data ale nedovolují rozhodnout, zda se FSH může uplatňovat v regulaci kostní remodelace nezávisle na estradiolu. Takovou možnost však podporuje nález nižší denzity kostního minerálu (BMD) bederní páteře u žen s hypergonadotropickou amenoreou oproti ženám s hypogonadotropickou amenoreou, kdy negativní korelace mezi FSH a BMD byla zjištěna pouze u žen s hypogonadotropickou amenoreou (30). Pro přímý vliv FSH na kostní hmotu a kostní remodelaci svědčí také zjištění, že u žen s polymorfismem genu pro receptor pro FSH (FSHR) byla nižší BMD krčku femuru a celého těla a současně vyšší sérové hladiny biomarkerů remodelace kosti (31).

FOLIKULOSTIMULAČNÍ HORMON A CHRUPAVKA

Degenerace kloubní chrupavky je dominantní charakteristikou osteoartrózy. Novější studie však svědčí pro důležitou roli FSH v metabolismu kloubní chrupavky. Bylo již uvedeno, že v perimenopauzálním období zvýšení hladiny FSH předchází poklesu hladin estrogenů (29). U 79 žen ve věku 50–60 let s gonartrózou byly sérové hodnoty FSH vyšší než 40 IU/l asociovány se zhoršením kvality chrupavky, hodnocené jak magnetickou rezonancí, tak histologickým vyšetřením. Asociace mezi kvalitou chrupavky a sérovými hodnotami estradiolu nebyly u těchto žen prokázány (32). Ostatně také u pacientek s revmatoidní artritidou byly v porovnání se zdravými kontrolami zjištěny zvýšené hodnoty FSH, které pozitivně korelovaly s aktivitou onemocnění (33).

Uvedené klinické výsledky zdůvodňují potřebu experimentálních studií úlohy FSH v patofyziologii rozvoje osteoartrózy u žen po menopauze. V chondrocytech byl prokázán receptor pro FSH (34). Podání FSH a jeho vazba na specifický receptor v chondrocytech tlumí expresi proteinů extracelulární matrix (kolagenu typu II a agrekanu) v chondrocytech (35). Tato regulace se uskutečňuje prostřednictvím dráhy serinové/threoninové kinázy/proteinu vázajícího se na responzivní element cyklického adenosinmonofosfátu/genu SOX 9 (PAK/CREB/SOX9), přičemž SOX 9 je v chondrogenezi klíčový transkripční faktor (35). Heterozygotní mutace lidského genu pro SOX 9 způsobuje letální dysplazii, která se projevuje hypoplazií chrupavky a kostí (36). Transkripce kolagenu typu II a agrekanu je aktivována interakcí mezi SOX 9 a SOX 5 a 6 (37, 38).

Logickým dalším krokem bylo blokování účinků FSH v chondrocytech. Experimentální studie in vitro a u myší s posttraumatickou osteoartrózou prokázala, že odstranění FSHR nebo blokování FSHR specifickou siRNA (známou buď jako small interfering RNA, short interfering RNA, silencing RNA, či siFSHR) dokáže zvrátit negativní vliv FSH na syntetické funkce chondrocytů (obr. 1). Pro siRNA je typická RNA interference, kdy v tomto případě transfekcí krátké RNA molekuly pro FSHR do buněk chondrocytů je docíleno vyblokování receptoru pro FSH a tím jeho fyziologických účinků. Bylo prokázáno, že pokud se výše popsaným způsobem deaktivuje FSHR, toto vypnutí je spojeno se zvýšením exprese agrekanu a kolagenu typu II v kloubní chrupavce a tím s účinným oddálením rozvoje posttraumatické OA (35).

V experimentálních studiích se blokování účinků FSH uplatnilo nejen úpravou stavu kostní hmoty a kloubní chrupavky, ale také zlepšením kognitivních funkci a fenotypu Alzheimerovy choroby u myší (39). Vysvětluje se to přímým účinkem FSH na neurony hipokampu a kortexu a na ukládání depozit beta amyloidu a Tau. Akcentuje se tak význam diverzity makrofágů, které rychle a účinně reagují na vnější signály a mění svůj fenotyp. Makrofágy ovlivňují fagocytózu, odstraňování buněčných a cizorodých zbytků, regeneraci tkání, remodelaci kosti, vývoj zánětu. U osteoporózy se uplatňují makrofágy kostní dřeně a makrofágy přítomné v kostech, ve chrupavce se uplatňují synoviální makrofágy, u Alzheimerovy choroby mikroglie (40).

ZÁVĚR

FSH se uplatňuje v regulaci kostní hmoty přímým působením na osteoklastickou osteoresorpci. V regulaci metabolismu chrupavky FSH účinkem na specifický receptor na chondrocytech tlumí tvorbu proteinů extracelulární matrix chondrocytů. Experimentální studie potvrzují, že při regulaci funkcí osteoklastů a chondrocytů, ale také neuronů, se FSH může uplatňovat nezávisle na estradiolu. Experimentální studie svědčí pro možnost tyto účinky na kost, chrupavku i na neurony blokovat. Pro využití těchto poznatků v humánní medicíně budou nezbytné kontrolované klinické studie.

Poděkování

Děkuji panu prof. MUDr. Janu Štěpánovi. DrSc. za cenné konzultace nad diskuzí článku.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Kristýna Brábníková Marešová, Ph.D.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: brabnikova@revma.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 24. 8. 2022

Podpořeno projektem NV18-05-00394 z Programu grantové podpory 2018 Ministerstva zdravotnictví České republiky. Podpořeno projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023728 (Revmatologický ústav).

Čes. Revmatol. 2022; 30(4): 166–170