Prenatální diagnostika kardiálního postižení u lupus neonatorum

Overview

Transplacentární přenos mateřských autoprotilátek anti-Ro a anti-La může vést k onemocnění srdce zahrnující atrioventrikulární blokádu a kardiomyopatii. Kompletní atrioventrikulární blokáda plodu je závažným projevem kardiálního postižení u lupus neonatorum, které může vést k rozvoji srdečního selhání a až k intrauterinnímu úmrtí plodu.

Diagnostika atrioventrikulární blokády 1. až 3. stupně je pomocí ultrazvukového vyšetření poměrně snadná. Možnosti terapeutického ovlivnění kompletní atrioventrikulární blokády jsou v prenatálním období dosud výrazně limitované. Konverze úplné formy atrioventrikulární blokády na sinusový rytmus není možná. Léčba plodů s již vzniklou kompletní blokádou pomocí glukokortikoidů (dexamethason) nepřináší prokazatelný pozitivní efekt pro plod ani pro novorozence. Nejlepší možností zábrany vzniku atrioventrikulární blokády je preventivní léčba vyžadující sledování a správnou stratifikaci vysoce rizikové skupiny těhotných, zřejmě dle přítomnosti a výše titru anti-Ro52 kDa. Atrioventrikulární blokádu 1. stupně lze stanovit echokardiografickým měřením plodů rizikových těhotných. K rozvoji atrioventrikulární blokády ale může dojít velmi rychle, a to i v průběhu několika hodin. Preventivní podání glukokortikoidů s transplacentárním přenosem může zabránit rozvoji kompletní formy, často v kombinaci s imunoglobuliny. Hydroxychlorochin je slibným lékem v prevenci kardiálního postižení u lupus neonatorum..

Klíčová slova:

prenatální diagnóza – echokardiografie – plod – lupus neonatorum – atrioventrikulární blok

ÚVOD

Transplacentární přenos mateřských autoprotilátek anti-Ro a anti-La může vést k onemocnění srdce zahrnující atrioventrikulární (AV) blokádu a kardiomyopatii. Kompletní AV blokáda (AVB) plodu je závažným projevem kardiálního postižení u lupus neonatorum, které může vést k rozvoji srdečního selhání a až k intrauterinnímu úmrtí plodu (1). Anti-Ro a anti-La jsou autoprotilátky proti extrahovaným nukleárním antigenům a jsou přítomné u pacientů se systémovým onemocněním (systémový lupus erythematodes – SLE, Sjögrenův syndrom a další). Tyto mateřské protilátky přestupují placentou do oběhu plodu a vyvolávají zánět v oblasti AV uzlu vedoucí k postupnému vývoji AV blokády. K té dochází typicky mezi 20. až 24. gestačním týdnem. O proběhlém zánětu v oblasti AV uzlu svědčí fibrotická přestavba uzlu u kongenitálního AVB 3. stupně (2). V kombinaci s hydropsem a nízkou komorovou frekvencí (pod 55/min) představuje vysoké riziko intrauterinního úmrtí nebo předčasného porodu (3). Ve zvláště nepříznivých případech může dojít až k progresi autoimunitně navozeného zánětu v endokardiální fibroelastózu (4, 5) a dilatační kardiomyopatii (6). Kompletní AVB se vyskytuje v 1–2 % plodů matek se séropozitivou anti-Ro, anti-La, což odpovídá incidenci 1/15 000 až 1/20 000 živě narozených dětí (7). Rizikem pro možný vývoj lupus neonatorum u plodu není jen samotná přítomnost autoprotilátek v krvi matky, ale vysoký titr anti-Ro autoprotilátek (8). Autoprotilátky anti-Ro 52 kDa mají (na rozdíl od anti-Ro 60 kDa) dominantní roli při vzniku AV blokády (9, 10).

Kompletní atrioventrikulární (AV) blokáda vede k bradykardii plodu. Srdeční frekvence při kompletní formě blokády se pohybují od 45 do 70/min. Lidský plod toleruje nízké srdeční frekvence lépe než vyšší, ale i tak může vést k srdečnímu selhání (obr. 1). Kumulativní neonatální a prenatální úmrtnost se udává mezi 10–30 % u plodů s AV blokádou (3). Hlavními rizikovými faktory úmrtí jsou: hydrops plodu, snížená funkce levé komory a nízké gestační stáří plodu v okamžiku diagnózy (3, 11, 12).

DIAGNOSTIKA ATRIOVENTRIKULÁRNÍ BLOKÁDY

Atrioventrikulární blokáda se vyznačuje bradykardií plodu a vzniká na základě poruchy vedení vzruchu. Ta může být způsobena buď změněnou funkcí iontových kanálů, nebo snížením počtu buněk převodního systému na podkladě fibrotizace a degenerativních změn. K poruše vedení vzruchů může dojít na úrovni atrioventrikulárního uzlu (suprahisálně), v oblasti Hisova svazku (intrahisálně) nebo infrahisálně až ve větvení na Purkyňova vlákna. Dle míry zachování AV převodu rozlišujeme tři stupně AV blokády (AVB):

1. stupeň se zachovalým převodem poměrem převodu mezi síněmi a komorami 1 : 1, ale s prodloužením AV převodu (obr. 2)
2. stupeň, kdy některé síňové kontrakce nejsou převedeny na komory. Rozlišujeme dva typy AVB 2. stupně:
   • Wenckebachův typ, při kterém dochází k postupnému prodlužování PQ intervalu vedoucího až k výpadu AV převodu
   • Mobitz II, kdy je výpadek převodu ze síní na komory náhlý (obr. 3, 4)
3. stupeň je rovněž nazýván jako kompletní AV blokáda a je definován jako úplná disociace akce síní a komor. Výsledná tepová frekvence plodu je dána pouze frekvencí komor.

Diagnostika AV bloku spočívá v echokardiografickém vyšetření. Již ve 2D obraze je patrná pomalá frekvence komor při normálním sinusovém rytmu síní. Diagnózu lze ověřit dopplerovským vyšetřením nebo M-způsobem, kdy je možné simultánně registrovat kontrakci síní a komor (obr. 5).

MOŽNOSTI LÉČBY KARDIÁLNÍHO POSTIŽENÍ LUPUS NEONATORUM U PLODU

Elektrická stimulace srdce

V postnatální léčbě AV blokády dominuje nefarmakologický přístup – elektrická stimulace srdce. Její princip spočívá v tvorbě nadprahových elektrických impulzů vedoucích k opakovanému dráždění (stimulaci) myokardu, odkud se srdeční vzruch šíří na ostatní tkáň. Trvalá kardiostimulace je v dnešní době vyzkoušenou a plně funkční metodou, která při správném nastavení stimulačního režimu a správně zvoleném umístění stimulačních elektrod umožňuje téměř fyziologickou aktivaci srdečního svalu. Nastavení kardiostimulátoru zabezpečí nejen správnou sekvenci aktivace síní a komor, ale zachová i vhodné synchronní šíření impulzu v obou komorách, včetně možnosti tzv. biventrikulární stimulace (stimulace obou komor s nastavitelným interventrikulárním intervalem). Moderní stimulační systém dokáže adekvátně frekvenčně reagovat na metabolické změny organizmu i pomocí metabolických senzorů (mechanické vibrace při fyzické zátěži, změně pH či saturace kyslíku v centrální žíle, tlaku v pravé komoře, délce repolarizace a řadě dalších parametrů) a zabezpečit srdeční výdej dle potřeb organizmu.

Prenatálně je elektrická stimulace srdce nemožná. Nutnost implantace stimulačních elektrod (intravaskulárně nebo epikardiálně) s použitím pacemakeru, by teoreticky byla optimální léčebnou metodou, ale je v současné době technicky nepředstavitelná. Jedinou možností je tedy pokus o farmakologické ovlivnění této závažné bradyarytmie.

Glukokortikoidy

Teoretický podklad léčby spočívá jednak v zabránění probíhajícího zánětu a fibrotizace atrioventrikulárního uzlu při prokázaném přenosu autoprotilátek od matky a zvýšení tepové frekvence plodu tak, aby se zlepšil srdeční výdej (13, 14). Podání fluoridovaných glukokortikoidů (dexamethason v dávce 4–8 mg/den) může zabránit progresi v AV blokádu 3. stupně, která je považována za ireverzibilní poškození. Byla prokázána úspěšná konverze AV blokády 2. stupně na sinusový rytmus (15). Konverze úplné AV blokády na sinusový rytmus nebyla prokazatelně dokumentována. Smysl aplikace glukokortikoidů (dexamethason 2–4 mg/den) při již kompletní AV blokádě byl spatřován v imunomodulačním efektu steroidní léčby a zabránění rozvoje autoimunitního zánětu myokardu a jeho další progresi v dilatační kardiomyopatii (14). Léčba glukokortikoidy ale musí být jasně indikována pro řadu nepříznivých důsledků pro plod, zejména pro vývoj mozku (16, 17). Předpoklad efektu transplacentární steroidní léčby se opíral především o práci Jaeggiho (18), který popsal pozitivní vliv dexamethasonu na osud plodu. Problémem této studie je však srovnání dvou rozdílných časových období – staršího bez kortikoterapie a mladšího s plody léčenými steroidy. Lze oprávněně namítnout, že mortalita novorozenců byla ovlivněna obecným zlepšením kvality péče a znevýhodnila historicky starší neléčené plody. V rámci multicentrické retrospektivní studie jsme neprokázali žádný rozdíl mezi léčenou a neléčenou skupinou plodů s již vzniklou kompletní AV blokádou (12). Naopak, těhotenství u léčených plodů bylo častěji ukončeno porodem sekcí a plody měly i nižší hmotnost, zřejmě v důsledku nižšího gestačního stáří. Ze sledovaných 175 plodů intrauterinně zemřelo deset a dalších 12 postnatálně (celková úmrtnost 13 %). Hlavním rizikovým faktorem mortality bylo gestační stáří plodu < 20 týdnů, frekvence komor < 50 tepů/min a snížená funkce levé komory. Při znalosti nežádoucích účinků glukokortikoidů na lidský plod, jejich neefektivní podávání při již vzniklé ireverzibilní AV blokádě, by mělo být podávání kortikoidů limitováno pouze na případy AV blokády 1. a 2. stupně.

Betamimetika

Osud těhotenství by mohlo zlepšit při poklesu srdeční frekvence podání β-sympatomimetik – terbutalinu nebo salbutamolu (13). Jejich použití pro zvýšení tepové frekvence plodu má opodstatnění ve zjištění, že nízké tepové frekvence < 55/min jsou spojeny s vysokým rizikem kardiální dekompenzace při nízkém srdečním výdeji. Jejich pozitivní efekt byl opakovaně prokázán. Ani tato léčba ale nedokáže vždy zajistit úpravu či prevenci srdečního selhání. Navíc často dochází po iniciálním zvýšení tepové frekvence k jeho opakovanému poklesu. Betamimetika mohou být v těhotenství špatně tolerována a výskyt palpitací, anxiozity či bolestí hlavy je častý.

Imunoabsorpce

Další možnou léčbou je extrakorporální imunoadsorpce. Cílem je selektivní odstranění imunoglobulinů G. Tato metoda byla úspěšně využita dosud jen na malých souborech a při kombinované léčbě (19). Její efekt je navíc pouze dočasný, při již vzniklé kompletní blokádě její benefit prokázán nebyl. Větší soubory efekt v zábraně vzniku kompletní AV blokády nijak neprokázaly (20).

Imunoglobuliny

Ani podávání imunoglobulinů matce nemá jednoznačně pozitivní efekt na osud plodů postižených neonatálním lupusem (21, 22). Role imunoglobulinů byla u plodu prokázána v ovlivnění kardiomyopatie, resp. „karditidy“, na obdobném mechanismu, jako je tomu při léčbě postnatální myokarditidy (21). AV blokádu imunoglobuliny ovlivnit nedokážou (23).

I když nedojde k úmrtí plodu, má novorozenec s kompletním AV blokem vysoké riziko implantace kardiostimulátoru (24) se všemi negativními důsledky (sternotomie s našitím epikardiálních elektrod, opakované výměny generátoru pacemakeru, riziko vývoje dilatační kardiomyopatie na podkladě proběhlé myokariditidy nebo indukované pacemakerem).

PREVENTIVNÍ LÉČBA

Úvahy o prevenci AV blokády se opírají o dokumentovanou konverzi neúplné formy blokády na sinusový rytmus (15). Aplikace kortikoidů matce může zvrátit progresi AV bloku 1. a 2. stupně ke kompletní formě, která je již ireverzibilní. Regrese kompletní AV blokády není spolehlivě prokázaná. Logicky správnou cestou by byla detekce plodů s AVB 1. stupně, kdy je prodloužený, ale stále zachovalý přenos vzruchu ze síní na komory. Vysoký výskyt (až 33 %) plodů s prodlouženým PQ intervalem séropozitivních matek byl dokumentován v jediném souboru (26), v dalších studiích nebyl potvrzen (27, 28). Z těchto studií navíc vyplývá, že fetální prodloužení PQ intervalu nepredikuje progresivní AV blokádu, a doklady o postupném rozvoji blokády jsou stále pouze předmětem ojedinělých kazuistik.

Na základě zkušeností a literárních údajů o zvýšeném riziku kompletní AV blokády u dalšího plodu (3, 6) jsme se rozhodli pro preventivní podávání transplacentárních glukokortikoidů u těhotných, které již v předchozí graviditě měly záchyt této arytmie. Postupovali jsme dle doporučení o léčebné dávce dexamethasonu (18). Tento postup jsme použili dosud celkem u 12 těhotných. Doufali jsme, že preventivní podání dexamethasonu jednoznačně zabrání vzniku AV blokády – již proto, že podobné léčebné schéma prokazatelně zastavilo rozvoj již probíhající nemoci (15, 26). Negativní zkušeností však bylo, že u 2/12 těhotných došlo k rychlé progresi AV bloku 3. stupně navzdory terapeutickým dávkám transplacentárně pronikajících gulokortikoidů. To poukazuje jednak na zjevně velikou agresivitu autoprotilátek, namířených proti AV uzlu, ale i na skutečnosti, že efektivita protizánětlivého účinku kortikoidů je značně omezená.

Nejlepší možnou prevencí kardiální postižení u lupus neonatorum plodu je zjevně efektivní léčba těhotné se systémovým onemocněním (29). Velmi slibným lékem v prevenci postižení plodu je hydroxychlorochin (Plaquenil), jak naznačily již pokusy na in vitro modelech. Limitované studie prokazují, že právě podávání léku používaného při léčbě malárie může snížit riziko vzniku AV blokády u plodu (30, 31).

DISPENZARIZACE TĚHOTNÉ

Bylo prokázáno, že hlavním rizikovým faktorem při vzniku AV blokády plodu je výše titru anti-Ro autoprotilátek, zejména anti-Ro 52 kDa. Jejich střední či významné zvýšení bylo signifikatně spojeno s vyšším rizikem AV blokády, nezávisle na titru anti-La autoprotilátek (8). Je tedy zřejmé, že právě tyto těhotné by měly být zvláště pečlivě sledovány.

Řada kazuistik a vlastní zkušenost ale jasně demonstrují, že k rozvoji kompletní AV blokády může dojít velmi rychle i za < 24 hodin (32). Z tohoto pohledu je frekvence sledování těhotných značně diskutabilní. Možným přístupem je domácí monitoring. Při něm si těhotná sama pomocí dopplerovského přístroje minimálně 2krát denně monitoruje srdeční frekvenci plodu. Při její nepravidelnosti či frekvenci mimo fyziologický limit je těhotná neprodleně vyšetřena a při průkazu AV blokády 1. nebo 2. stupně zahájena léčba kortikoidy a imunoglobuliny. Výsledky jsou velmi slibné, ale ani tak nedošlo k zábraně vzniku kompletní AV blokády u všech plodů (33).

VLASTNÍ ZKUŠENOSTI

V Dětském kardiocentru bylo v období 2001–2016 vyšetřeno a sledováno celkem 24 plodů s kompletní AV blokádou. Průměrná tepová frekvence v okamžiku diagnózy byla 58 ± 9,4 tepů/min. Diagnóza byla stanovena mezi 19. a 32. týdnem (medián 21 týdnů). Anti-Ro autoprotilátky byly přítomny u 18 z nich (75 %). Známky srdečního selhání byly přítomny u 15 z 24 plodů s AVB 3. stupně. Jedno těhotenství bylo ukončeno na základě přání rodičů a dva plody odumřely při rozsáhlém hydropsu. Dvacet jedna plodů bylo řádně porozeno v termínu, 15 vyžadovalo implantaci kardiostimulátoru v různém věku (1 den – 2 roky, medián 2 týdny).

V uvedeném období bylo vyšetřeno celkem 127 dalších těhotných, které byly poslány k vyšetření s pozitivními autoprotilátkami (dle posledního vyšetření). AV blokáda 1. stupně byla diagnostikována u deseti z nich, 6/10 bylo léčeno dexamethasonem, k dalšímu rozvoji AV blokády nedošlo. Kompletní AV blokáda se rozvinula u tří těhotných, pouze u jednoho plodu byl zjištěn při iniciálním vyšetření AV blok 1. stupně. Dva z nich byly vzhledem k AV blokádě u předchozího plodu preventivně neúspěšně léčeny dexamethasonem.

ZÁVĚR

Kardiální postižení u lupus neonatorum plodů je vzácné, ale může vést při kompletní AV blokádě k intrauterinnímu srdečnímu selhání a úmrtí. Léčba kompletní AV blokády u plodu neexistuje. Při prevenci je důležitá stratifikace rizika těhotných, kde důležitou roli hraje výše titru anti-Ro52 autoprotilátek. Ani preventivní podání kortikoidů a/nebo imunoglobulinů nemusí zastavit rozvoj lupus neonatorum u plodu. Podávání hydroxychlorochinu v těhotenství může významně snížit riziko vzniku atrioventrikulárního bloku u plodu.

Podpořeno MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.

Konflikt zájmů: žádný.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Viktor Tomek, Ph.D.

Dětské kardiocentrum 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84, 150 08 Praha 5

e-mail: viktor.tomek@fnmotol.cz