Spondyloartritidy: jejich genetická zátěž a dědičnost

Spondyloartritidy patří mezi zánětlivá revmatologická onemocnění postihující axiální skelet, periferní klouby, ale mohou se manifestovat i mimokloubními příznaky. Dle převažujícího postižení je dnes dělíme na formu axiální a periferní. Nejdéle známou genovou asociací axiálních spondyloartritid je přítomnost antigenu HLA-B27, nicméně tento antigen se vyskytuje u 6–8 % populace a pouze 2 % nosičů v průběhu života SpA onemocní. Prevalence antigenu HLA-B27 a s ní spojená prevalence onemocnění AS se nicméně liší nejen geograficky, ale i napříč etnickými skupinami. V rámci genetických analýz byly nalezeny i jiné antigeny MHC komplexu (DPA1 nebo DRB1) ale i genové varianty intracelulárních proteinů (ERAP1, ERAP2, LNPEP, NPEPPS a další), jejichž přítomnost zvyšuje riziko vývoje onemocnění. I přes velkou snahu je však stále objasněna pouze malá část dědičnosti axiálních spondyloartritid. U periferních forem, a to zejména u psoriatické artritidy, je rovněž popisována častá asociace s HLA-B27 antigenem, dobře známá je i asociace s antigeny HLA-Cw6 a dalšími antigeny MHC komplexu (HLA-B39 a HLA-DQw3). Další studie ukázaly nové genové varianty proteinů ovlivňující zejména sekreci TNFα nebo aktivaci IL-17 imunitní odpovědi (IL-12B, IL- 23R, TNIP1, TRAF3IP2, nebo NFKBIA), které by mohly mít vliv na vnik onemocnění.

Klíčová slova:
Spondyloartritidy, dědičnost, ankylozující spondylitida, psoriatická artritida

Úvod

Spondyloartritidy (SpA) jsou heterogenní skupinou zánětlivých revmatických onemocnění, do níž řadíme ankylozující spondylitidu (AS), reaktivní artritidu (ReA), psoriatickou artritidu (PsA), artritidu spojenou s nespecifickým střevním zánětem (EA), juvenilní a nediferencovanou spondyloartritidu. Celá skupina SpA je charakterizována obdobnými klinickými projevy, mezi které patří sakroiliitida, spondylitida, asymetrická periferní oligoartritida postihující zejména velké klouby dolních končetin, entezitida, daktylitida a uveitida. Dále je toto onemocnění asociováno s přítomností antigenu HLA-B27 a s absencí protilátkové aktivity. Dle převažujícího kloubního postižení můžeme spondyloartritidy zjednodušeně dělit na predominantně axiální (charakterizované přítomností zánětlivého postižení páteře a/nebo sakroiliakálních skloubení) a predominantně periferní formu, čehož využívají i klasifikační kritéria odborné společnosti ASAS (Assessment of SpondyloArthritis International Society). Prevalence spondyloartritid je v běžné populaci odhadována na 1-2% procenta, což je více než v případě revmatoidní artritidy.

Axiální spondyloartritidy

Prototypem axiální spondyloartritidy (axSpA) je AS, známá též jako Bechtěrevova choroba. Prevalence tohoto onemocnění se geograficky různí, v Evropě se udává okolo 0,1–1,5 % a v Africe se kupříkladu téměř nevyskytuje. Postihuje 2–3krát častěji muže než ženy. Obvykle začíná mezi 25. až 30. rokem jako nespecifická, pomalu progredující bolest v zádech, probouzející pacienta v noci a zlepšující se po rozcvičení. Vzhledem k široké diferenciální diagnóze bolestí zad a dlouhému časovému úseku k detekci prvních radiografických změn bývá diagnóza tohoto onemocnění opožděna zhruba o 6–9 let (1).

S příchodem magnetické rezonance došlo k možnosti záchytu časné formy, tzv. neradiografické axiální spondyloartritidy (nr-axSpA). Pro tuto jednotku je charakteristická absence typických změn na klasickém rentgenovém snímku sakroiliakálních skloubení (SI) za přítomnosti klinických příznaků odpovídajících AS. Hlavním rozhodujícím zobrazovacím nálezem je v případě nr-axSpA aktivní zánět ve formě kostního edému v SI oblasti patrného při vyšetření magnetickou rezonancí (2,3).

Z prognostického hlediska se jedná o chorobu potenciálně invalidizující. Proto je kladen důraz na včasnou diagnostiku, rychlé zahájení léčby a snížení aktivity nemoci na minimum.

Dědičnost axiálních spondyloartritid

Dřívější teorie o silném genetickém podkladu onemocnění byly podpořeny studiemi, při kterých se prokázalo zvýšení rizika vzniku onemocnění pro sourozence zhruba 50x oproti všeobecnému populačnímu riziku (4).

Nejznámější asociace s rozvojem onemocnění se týká antigenu HLA-B27 (human leukocyte antigen B27). Samotný gen kóduje glykoprotein schopný vázat peptidové fragmenty jiných proteinů pohlcených či produkovaných buňkou a vystavovat je na buněčném povrchu. Existuje mnoho jeho subtypů, z nichž některé jeví silnou (B*2704, 2705), slabou (B*2703) nebo naopak protektivní asociaci s AS (B*2709) (5-8). Přestože je prokázáno silné spojení mezi přítomností antigenu a onemocněním, pouze asi 2 % nosičů nemoc plně vyvine. Samotná prevalence HLA-B27 pozitivních jedinců se liší geograficky a napříč etnickými skupinami. Nejvyšší prevalence je popisována u kmene Pawaia na Papua Nové Gunei (53 %) či domorodců Hadia v západní Kanadě (50 %), téměř nedetekovatelná je naopak u australských Aboriginců či jihoamerických indiánů. V Evropě je prevalence odhadována okolo 6–8 %, přičemž nejvyšší hodnota je udávána ve Skandinávii (14–16 %) a klesá směrem ke středozemnímu moři, na východ od Evropy se prevalence dále snižuje (v Číně 2–9 %, v Japonsku méně než 1 %) (9). Se snižující se prevalencí HLA B27 v jednotlivých populacích se snižuje i prevalence AS.

Dalším antigenem v minulosti asociovaným s onemocněním je kupříkladu i varianta B60, jejíž nosiči mají 3,5x vyšší riziko vzniku nemoci (10). Existuje evidence i o variantách mimo B skupinu HLA komplexu (DPA1 nebo DRB1), které se zdají být nezávislé na přítomnosti B27, avšak jejichž konkrétní typy nebyly dosud plně determinovány. Z předběžných analýz nicméně vycházejí pozitivně pro možnou asociaci s onemocněním haplotypy DRB1*03, DRB1*04 a DRB1*07 (11–13).

V mnoha studiích byl dále prokázán pozitivní záchyt genových variant pro aminopeptidázu endoplazmatického retikula 1 a 2 (ERAP1, ERAP2), případně i jiných peptidáz (Leucyl/cystinyl Aminopeptidase (LNPEP) a Puromycin-sensitive Aminopeptidase (NPEPPS)). ERAP1 je cytoplazmatický protein účastnící se zapracování ligandů do struktury MHC-I (Major Histocompatibility Complex – I). Relativní atributivní riziko vzniku AS pro ERAP1 je asi 25 %, což ho spolu s HLA-B27 (50 %) činí jedním z nejvyšších rizikových faktorů vzniku nemoci. Zajímavé je, že asociace ERAP1 je omezena pouze na HLA-B27 pozitivní pacienty oproti genu pro ERAP2, u kterého existuje tendence k propuknutí choroby u HLA-B27 negativních jedinců (14-16). Většina polymorfismů ERAP1 asociovaných s onemocněním (rs27037, rs27980 a rs27582) je podle metaanalýzy společná pro populaci evropskou ale i východo- a středoasijskou, ale existují i polymorfismy, vyskytující se pouze v dané populaci (17). Důvod těchto rozdílů zůstává neobjasněn.

Při dalším pátrání mimo MHC komplex se slibně ukazují některé geny související s interleukin 23 (IL-23) signální kaskádou, kdy se určité asociace s onemocněním prokázaly jednak u variant pro samotný receptor, ale i pro molekuly přenášející aktivační signál do jádra buňky (Janus Kinase 2 (JAK2), Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3), Tyrosine Kinase 2 (TYK2)) (15, 18, 19). Receptor IL-23 je exprimovaný na velkém množství buněk včetně Th-17 lymfocytů, kde podporuje jejich diferenciaci a zvýšenou produkci IL-17, cytokinu usnadňujícího sekreci dalších prozánětlivých faktorů, např. IL-6, IL-8 nebo tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα). U AS bylo nadměrné množství Th-17 lymfocytů spolu se zvýšenými sérovými hladinami IL-17 popsáno již dříve a v dnešní době se tímto směrem ubírá i vývoj nových léčiv (20, 21).

Přestože velké studie zabývající se identifikací dalších polymorfismů detekovaly již velké množství kandidátních genů (tab. 1), je zatím objasněna jen malá část dědičnosti AS (14, 15, 18).

Periferní spondyloartritidy

Periferní spondyloartritidy (pSpA) jsou charakterizované přítomností zánětlivého postižení periferních kloubů, které bývá obvykle asymetrické s preferenčním postižením dolních končetin. Současně v laboratoři nenacházíme přítomnost protilátkové aktivity charakteristickou pro jiné formy artritid. Dalším typickým periferním příznakem je entezitida, definovaná jako zánět v oblasti inzerce svalového úponu ke kosti s nejčastější lokalizací při úponu Achillovy šlachy a plantární fascie. Daktylitidou, třetím typickým příznakem pSpA, rozumíme zánětlivou afekci celého prstu, je tvořena artritidou interfalangeálních kloubů a současnou tenosynovitidou flexoru, často bývá pro svůj vzhled rovněž označována jako „párkový prst“.

Nejčastějším zástupcem pSpA je psoriatická artritida (PsA), která postihuje stejným dílem obě pohlaví s nejvyšší incidencí mezi 35. – 45. rokem věku (22). Recentní analýza 20 epidemiologických studií ukázala přítomnost PsA u 7–26 % pacientů s psoriázou (tento relativně široký interval byl dán nedostatečně odpovídajícími vstupními diagnostickými kritérií PsA napříč studiemi) (23). Celková prevalence v běžné populaci je popisována mezi 0,2–1,9 % (24). Ve většině případů předcházejí kožní projevy psoriázy kloubnímu postižení (25).

Dědičnost psoriatické artritidy

Vyšší riziko vzniku artritidy mají zejména pacienti, kteří mají příbuzné prvního stupně s PsA (26). U PsA je dokonce na základně studií s monozygotními dvojčaty a studií celých rodin udávána silnější dědičnost než u samotné psoriázy (heritabilita psoriasis vulgaris je odhadována mezi 50–90 %, heritabilita PsA je odhadována mezi 80–100 %) (27, 28).Stran přítomnosti samotné psoriázy v rodině, jakožto rizikového faktoru pro vznik PsA, jsou výsledky studií sporné (29, 30).

Podobně jako u AS je i u PsA popisována asociace s HLA lokusy. U PsA byla nejčastější asociace popsána s antigenem HLA-Cw6, nicméně frekvence HLA-B27 antigenu je rovněž velmi vysoká (31–33). Univariantní analýza pacientů s PsA poukázala na asociaci progrese onemocnění s antigeny HLA-B27, HLA-B39 a HLA-DQw3, poslední zmiňovaný antigen je dokonce podezřelý z velmi časné progrese onemocnění (34).

Kromě HLA oblasti byl v roce 1999 popsán polymorfismus v MICA lokusu (konkrétně MICA-002 alela), který znamená zvýšené riziko vzniku a současně nezávislý rizikový faktor pro vývoj PsA u Cw6 pozitivních pacientů (35).

Z dalších kandidátních genů podezřelých s asociací s onemocněním stojí za zmínku varianty IL-12B, IL- 23R, TNIP1, TRAF3IP2, nebo NFKBIA (další varianty viz tabulka 2) (28, 36-38). Téměř ve všech případech byly asociace těchto genových variant prokázány nejprve se vznikem psoriázy a následně v subanalýze vztaženy i k rozvoji PsA. Některé z výše zmíněných genů ovlivňují regulaci sekrece TNFα nebo aktivaci IL-17 imunitní odpovědi, z tohoto důvodu byl recentně výzkum nových léčiv zaměřen směrem k inhibici zmíněných imunitních cest (39, 40).

Dědičnost dalších skupin periferních spondyloartritid

ReA patří mezi spondyloartritidy, u kterých je přítomnost artritidy asociovaná s prodělaným infekčním onemocněním (nejčastěji urogenitální nebo průjmové) (41). Postihuje zejména skupinu populace mezi 20.–40. rokem života s častějším výskytem u mužů (třikrát častěji oproti ženám). Výskyt se odhaduje mezi 1–4 % pacientů po prodělané urogenitální infekci (s rozvojem několik dní až 6 týdnů po infekci) (42). Prevalence je značně různorodá napříč populacemi a její hodnocení je obtížné vzhledem k rozdílné klasifikaci nemoci u dětí a dospělých a dále z důvodu nedostatečných národních registrů. Většina populačních studií pochází ze Skandinávie, kde se incidence odhaduje na 10–30/100 000 obyvatel (42). ReA je podobně jako ostatní typy spondyloartritid silně asociována s antigenem HLA-B27 (30–70 % pacientů) a má tendenci ke zvýšenému rodinnému výskytu. HLA-B27 pozitivní pacienti mají 50x zvýšené riziko vývoje ReA. Zároveň se u HLA-B27 pozitivních pacientů zvyšuje riziko závažnějšího a prolongovaného průběhu (41).

Pro skupinu enteropatických spondyloartritid (EA) platí, že se artritida objevuje u pacientů trpícími zároveň idiopatickými střevními záněty (IBD), Whippleho chorobou, celiakií nebo po bariatrických operacích. U pacientů s IBD patří revmatická onemocnění vůbec k nejčastějším extraintestinálním příznakům a jejich přítomnost se odhaduje u 17–39 % pacientů. Kloubní postižení se může vyskytnout před, zároveň nebo i po manifestaci IBD (43). Periferní artritida se vyskytuje u 10–20 % pacientů a axiální postižení je u 2–16 % pacientů s IBD (43) (prevalence se ještě mírně liší u různých typů IBD). Periferní postižení je oproti axiálnímu častější u žen (44). Přítomnost HLA-B27 antigenu se udává u 30–80 % axiálních forem (45, 46). Periferní artritida se pojí i s přítomností jiných antigenů, a to konkrétně HLA-DR0103, B35 (u periferní artritidy 1. typu – akutní oligoartritida trvající méně než 10 týdnů, obvykle v koincidenci s relapsy IBD) a B44 (u periferní artritidy 2. typu – polyartritida, trvající i několik let s možným erozivním postižením kloubů, independentní na průběhu IBD) (47, 48). Kromě genů souvisejících s MHC komplexem byly s onemocněním asociovány i genové polymorfismy jiných proteinů (IL-23R, CARD15, KIF21B, STAT3, IL-12B,CDKAL1, LRRK2/MUC19) (49-51).

Závěr

K dnešnímu dni existuje velké množství prací zabývajících dědičností SpA. Pro již v minulosti popsanou zvýšenou četnost onemocnění v takto postižených rodinách a zvýšenou incidenci u pacientů s pozitivitou HLA-B27 antigenu se výzkum nejprve obracel směrem k MHC komplexu (4, 10, 11). Vzhledem k nedostatečnému vysvětlení dědičnosti onemocnění v rámci této části genomu se postupně objevovaly další práce zabývající se genovými variantami i jiných proteinových molekul (16, 19). Nejen u axiálních, ale i periferních SpA byly recentně publikovány genomové analýzy popisující další suspektní genové lokusy (18, 28). I přes veškerou snahu není stále dědičnost SpA plně objasněna a je nutné další studium nových genových variant s možnou asociací s tímto potenciálně závažným onemocněním.

Podpořeno institucionální podporou MZ ČR 023728 a z SV 260373

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Kristýna Grobelná

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

e-mail: grobelna@revma.cz