Účinnost první a následné linie léčby adalimumabem u revmatoidní artritidy: analýza dat Českého národního registru ATTRA

Overview

Úvod:
Terapie TNFα blokátory je vysoce účinná v první linii léčby pacientů s revmatoidní artritidou (RA). Uspokojivého klinického efektu lze docílit až u 70 % nemocných v průběhu prvního roku podávání. Významné procento pacientů však stále neodpovídá dostatečně, a proto je nutné hledat alternativní postupy. Změna za jiný TNFα blokátor je volbou nejčastější a důkazy o této možnosti přinášejí randomizované klinické studie, které však mají řadu známých limitací. Nesmírně cenné údaje o efektivitě a bezpečnosti jednotlivých preparátů nám také poskytují data z velkých klinických registrů, které nejlépe reflektují běžnou klinickou praxi.

Cíle práce:
Cílem této studie bylo analyzovat efektivitu první a následné linie TNFα blokády adalimumabem v rámci registru ATTRA u pacientů s revmatoidní artritidou.

Soubor pacientů:
V hodnoceném období bylo v kompletním datovém souboru v rámci registru ATTRA-RA na základě validačních kritérií analyzováno celkem 1245 nemocných, ze kterých v první linii bylo adalimumabem léčeno 986 a v následující linii 259 subjektů.

Výsledky:
Po 24 měsících sledování hodnoty DAS 28 ve skupině léčené v první linii dosahovaly v průměru 2,8 ± 1,1 (n = 387) vs. 3,0 ± 1,0 (n = 85) pro linii následnou (p = 0,020). Klinické odpovědi dle kritérií EULAR po 2 letech léčby dosáhlo v první linii 68,7 % (n = 266) pacientů oproti 56,5 % (n = 48) léčených v linii následné (p = 0,042). Kritéria remise dle DAS 28 po dvou letech terapie splnilo 45,2 % (n = 175) pacientů léčených v první linii a 32,9 % (n = 28) pacientů léčených v linii následné (p = 0,040). Remise nebo nízké aktivity nemoci dosáhlo po 1 roce léčby adalimumabem v následné linii 41,7 % (n = 20) pacientů převedených z důvodu neúčinnosti, 66,7 % (n = 12) z důvodu ztráty účinku a 53,7 % (n = 22) z důvodu nežádoucí příhody.

Závěr:
V souhrnném hodnocení analýzy Českého národního registru ATTRA lze konstatovat, že účinnost první i následné linie léčby adalimumabem je uspokojivá a v běžné klinické praxi vysoce efektivní terapeutická strategie. Ve většině hodnocených parametrů je účinnost první linie signifikantně lepší než účinnost linie následné. Druhá linie léčby adalimumabem je vysoce účinná zejména v případech, kdy je důvodem změny terapie selhání sekundární nebo výskyt nežádoucích účinků při léčbě prvním inhibitorem TNFα.

Klíčová slova:
Revmatoidní artritida, biologická léčba, inhibitory TNFα, adalimumab, následná linie léčby

Úvod

Terapie blokátory TNFα se dá právem označit za revoluční pro pacienty s revmatoidní artritidou (RA). V současné době existuje dostatek evidence, že inhibice TNFα potlačuje aktivitu choroby, zlepšuje funkční stav a kvalitu života nemocného a také zpomaluje strukturální progresi (1–4). Uspokojivého klinického efektu při použití blokátorů TNFα v první linii biologické terapie lze docílit až u 70 % pacientů s RA. Na druhou stranu, stále u významného procenta léčených nedosahujeme požadovaných terapeutických odpovědí nebo postupně pozorujeme ztrátu efektu léčby, případně nežádoucí účinek, který nás nutí ke změnám (5). V těchto situacích je nezbytné léčbu upravit tak, abychom dosáhli stanovených cílů, tj. optimálně stavu remise nebo v určitých případech, a to zejména u dlouho trvajícího onemocnění, alternativně připouštěné nízké aktivity choroby (6). Vzhledem k relativně širokému spektru v současné době registrovaných biologických léků je to volba složitá a nabízejí se nám různé strategie. Změna za jiný inhibitor TNFα (angl. switch) se zdá být volbou nejvíce využívanou (7–10). Evidenci pro tento postup dokládá množství randomizovaných klinických studií, které však mají řadu známých limitací, mezi něž patří relativně omezený počet hodnocených subjektů a velmi striktní kritéria při zařazování nebo vyloučení z klinického hodnocení. Nesmírně cenné údaje o efektivitě a bezpečnosti jednotlivých preparátů nám proto přinášejí data získávána zejména z velkých klinických registrů, které nejlépe reflektují běžnou klinickou praxi (11, 12).

Cíle práce

Cílem naší práce bylo zmapovat situaci v České republice a analyzovat efektivitu první a následné linie TNFα blokády adalimumabem v rámci registru ATTRA u pacientů s revmatoidní artritidou.

Metodika

Studijní populace. V analyzovaném období (export dat proveden v listopadu 2015) bylo v kompletním datovém souboru všech pacientů léčených adalimumabem a sledovaných v rámci registru ATTRA-RA identifikováno 1 518 subjektů. Z této kohorty byla vyřazena podskupina pediatrických pacientů a pacientů s juvenilní idiopatickou artritidou (n = 157). Dále byli vyřazeni pacienti, kteří zahájili léčbu adalimumabem před vstupem do registru (n = 61), tudíž bylo celkově identifikováno 1 300 subjektů vhodných pro hodnocení efektivity biologické léčby v indikaci revmatoidní artritidy. U 1 022 pacientů se jednalo o první linii terapie, u zbývajících 278 o linii následnou. Jako validační kritérium dalších analýz byla zvolena úplnost základních vstupních informací o pacientovi, údajů o předchozí léčbě a ukazatelů hodnotících aktivitu onemocnění, tj. pohlaví, datum narození, datum diagnózy RA, léčba glukokortikoidy a syntetickými chorobu modifikujícími léky (sDMARDs) v minulosti, hodnoty sedimentace erytrocytů (FW), sérové hladiny C-reaktivního proteinu (CRP), počet oteklých kloubů (0–28), počet bolestivých kloubů (0–28), aktivita onemocnění dle pacienta (VAS) a hodnoty DAS 28. Na základě validačních kritérií vyplněnosti vstupních parametrů bylo celkem pro další analýzy vybráno 1 245 pacientů (95,8 % z 1 300 pacientů), ze kterých v první linii bylo adalimumabem léčeno 986 a v následující linii 259 subjektů (z toho druhá linie 211 pacientů, třetí linie 28 pacientů, čtvrtá linie 13 pacientů, pátá a další linie 7 pacientů).

Definice selhání léčby. Primární a sekundární selhání terapie bylo rozlišeno podle odpovědi na léčbu dle EULAR po 6 měsících léčby, přičemž pokud pacient dosáhl v 6měsíční kontrole dobré nebo střední odpovědi na léčbu a zároveň nízké aktivity onemocnění dle DAS 28, jednalo se o sekundární selhání, a naopak pokud pacient nedosáhl v 6měsíční kontrole odpovědi na léčbu nebo má střední nebo vysokou aktivitu dle DAS 28, jednalo se o selhání primární.

Statistické metody

Spojité parametry jsou popsány průměrem se směrodatnou odchylkou (SD) a mediánem s 5. a 95. percentilem, kategoriální parametry pomocí absolutních a relativních četností. Při hodnocení významnosti rozdílu mezi první a následnou linií léčby byl u spojitých proměnných použit Mann-Whitney test, u kategoriálních proměnných Fisherův exaktní test. Při hodnocení následné léčby rozdělené dle důvodu ukončení předchozí léčby byl u spojitých proměnných použit Kruskal-Wallis test, post-hoc analýza významných výsledků byla provedena s použitím Bonferroniho korekce na vícenásobné testování. K odhadu setrvání pa-cientů na léčbě byla použita metoda analýzy přežití dle Kaplana-Meiera, srovnání křivek přežití bylo provedeno log-rank testem.

Kompozitní hodnocení efektivity a perzistence na terapii bylo provedeno za použití metod aktuální kumulativní incidence (cci) a aktuálního přežití bez známek onemocnění (cdfs) (13), k testování významnosti rozdílu byl použit statistický test pro srovnání dvou odhadů přežití v pevných časových bodech (14). Výsledky byly zpracovány programem IBM SPSS Statistics, verze 22, a programem R, verze 2.15.0.

Výsledky

Charakteristika pacientů. V celkovém hodnoceném souboru 1 245 nemocných dominovaly ženy, a to bez rozdílu mezi skupinou léčených v první nebo následné linii (80,3 % vs. 81,9 %, p = 0,659). Podobně ani věk při zahájení léčby nebyl signifikantně rozdílný, přičemž hodnoty mediánu dosahovaly 52 let pro obě srovnávané skupiny. Naopak, rozdíly byly patrné v délce trvání onemocnění, kdy skupina pacientů léčených adalimumabem v následné linii měla déle trvající nemoc (medián 10 let) ve srovnání se skupinou pacientů dosud neléčených (medián 7 let, p < 0,001). Většina pacientů měla pozitivní protilátky proti cyklickým citrulinovaných peptidům (ACPA) a revmatoidní faktor (RF), v případě RF bylo více pozitivních pacientů v první linii (75,4 % vs. 58,7 %, p = 0,003) (tab. 1).

Více než 3/4 pacientů měly biologickou terapii v kombinaci s některým ze syntetických chorobu modifikujících léků (sDMARDs). V souběžné medikaci sDMARDs nebyl mezi skupinami pozorován významný rozdíl (první linie: n = 786, 79,7 %, následná linie: n = 197, 76,1 %; p = 0,513). Nejčastěji užívaným sDMARD byl dle očekávání methotrexát (60,4 % pacientů v první linii, 56,8 % pacientů v následné linii), následovaný leflunomidem (22,0 % pacientů v první linii, 20,8 % pacientů v následné linii), vše bez signifikantních rozdílů v hodnocených kohortách. Souběžná léčba glukokortikoidy byla zaznamenána přibližně u 2/3 pacientů, také bez rozdílů ve srovnávaných skupinách (první linie n = 613, 62,2 %; následná linie: n = 153, 59,1 %; p = 0,436) (tab. 1).

Pacienti léčení v první linii adalimumabem měli při zahájení terapie statisticky signifikantně vyšší aktivitu onemocnění dle DAS 28 (vstupní hodnota v 1. linii byla v průměru 5,9 ± 0,8; v následné linii 5,4 ± 1,1; p < 0,001). V první linii bylo také vyšší zastoupení nemocných s vysokou aktivitou onemocnění (HDA) splňující kritéria DAS 28 nad 5,1 (84,5 % vs. 64,1 %). Hladiny CRP kopírovaly trend aktivity choroby a byly vyšší v první skupině, tj. ve skupině pacientů léčených v první linii (26,5 ± 27,6 vs. 24,2 ± 27,1; p = 0,031) (tab. 1).

Účinnost. Po zahájení terapie došlo v obou hodnocených skupinách k signifikantnímu poklesu hodnot DAS 28, který byl patrný již po 3 měsících léčby. Pokles hodnot byl významnější u pacientů léčených v první linii adalimumabem (hodnoty DAS 28 po 12 týdnech terapie dosáhly v průměru 3,5 ± 1,2 (n = 851);v následné linii 3,6 ± 1,1 (n = 205); p = 0,168). V průběhu dalších měsíců byl tento trend stacionární a docházelo dále k progresivnímu poklesu hodnot DAS 28 v obou skupinách. Po 24 měsících terapie hodnoty DAS 28 v skupině léčené v první linii adalimumabem dosahovaly v průměru 2,8 ± 1,1 (n = 387) vs. 3,0 ± 1,0 (n = 85) pro linii následnou (p = 0,020) (obr. 1a, tab. 2a).

Dále bylo analyzováno zlepšení DAS 28 od zahájení léčby. To bylo u obou skupin signifikantní hned po 3 měsících léčby, přičemž významnější bylo zejména u pacientů léčených v první linii (první linie: 2,4 ± 1,2 (n = 851),následná linie: 1,8 ± 1,1 (n = 205), p < 0,001) (obr. 1b,tab. 2b). Dobré odpovědi definované dle kritérií EULAR dosáhlo po 3 měsících první linie terapie adalimumabem 40,8 % (n = 347) pacientů, v následné linii to bylo 29,3 % (n = 60) subjektů (p = 0,002). V průběhu dalších měsíců docházelo k postupnému nárůstu procenta pacientů splňujících kritéria terapeutické odpovědi dle EULAR, přičemž se udržoval přibližně desetiprocentní rozdíl mezi hodnocenými skupinami. Výsledně, po 24 měsících terapie, terapeutické odpovědi dle EULAR dosáhlo v první linii 68,7 % (n = 266) pacientů proti 56,5 % (n = 48) léčených v linii následné (p = 0,042) (obr. 1c, tab. 2 c). Bylo hodnoceno také dosažení dobré nebo střední odpovědi. Situace byla obdobná, tedy lepší odpovědi dosahovali pacienti léčení v první linii (po 3 měsících léčby dosáhlo dobré nebo střední odpovědi 93,1 % (n = 792) pacientů v první linii a 88,3 % (n = 181) pacientů v následné linii,p = 0,029) (obr. 1c, tab. 2c). Pokud se efektivita léčby hodnotila dle kritérií DAS 28, po 3 měsících terapie dosáhlo remise 23,0 % (n = 196) pacientů léčených v první linii a 20,5 % (n = 42) pacientů léčených v následné linii adalimumabem (p = 0,458). Po 6 měsících terapie se rozdíly akcentovaly ve prospěch pacientů léčených v první linii a vytvořil se přibližně 10% rozdíl, který byl stacionární v průběhu dalšího sledování. Takto po dvou letech terapie dosáhlo hodnot remise dle kritérií DAS 28 45,2 % (n = 175) pacientů léčených v první linii a 32,9 % (n = 28) pacientů léčených v linii následné (p = 0,040) (obr. 1d, tab. 2d). Bylo hodnoceno také dosažení remise nebo nízké aktivity onemocnění (LDA). Po 24 měsících léčby dosáhlo remise nebo LDA 69,3 % (n = 268) pacientů léčených v první linii a 58,8 % (n = 50) pacientů léčených v následné linii (p = 0,074) (obr. 1d, tab. 2d).

Perzistence na terapii a důvody ukončení léčby. Dalším z hodnocených parametrů byla délka setrvání na terapii a důvody ukončení léčby. Obecně lze na základě výsledků konstatovat, že perzistence na léčbě ve skupině pacientů léčených v první linii byla lepší ve srovnání se skupinou následné léčby (p = 0,017). Podíl pacientů setrvávajících na léčbě po 24 měsících byl v první linii 68,1 (95% IS 65,1 – 71,2), v následné linii 57,2 (95% IS 51,3 – 63,9) (obr. 2). Nejčastějším důvodem pro ukončení terapie v první linii bylo selhání primární (35,4 %, n = 191), dále pak vedlejší účinky/nežádoucí příhody (21,7 %, n = 117) a selhání sekundární (16,3 %, N = 88). U následné linie léčby patří mezi nejčastější důvody ukončení terapie také primární selhání (43,0 %, n = 68), dále pak vedlejší účinky/nežádoucí příhoda (22,8 %, n = 36) a sekundární selhání na místě třetím (15,2 %, n = 24). V první linii bylo také častějším důvodem ukončení léčby dosažení remise (10,9 %, n = 59) (tab. 3).

Odpověď na léčbu analyzovaná dle důvodu ukončení předchozí léčby. V další fázi byla analyzována účinnost léčby adalimumabem v následné linii dle důvodu ukončení předchozí léčby. Základní charakteristika pacientů je uvedena v tabulce 1. Ze všech pacientů s následnou léčbou (n = 259) byli vyřazeni pacienti, u kterých je jako důvod ukončení předchozí léčby uveden „jiný důvod“ nebo důvod ukončení není znám. Takto bylo vyřazeno 70 pacientů. Celkem tedy bylo hodnoceno 189 pacientů léčených adalimumabem, u nichž jsou důvody ukončení předchozí léčby rozděleny do 3 typů, a to neúčinnost (primární selhání, 49,7 %,n = 94), ztráta účinku (sekundární selhání, 16,4 %, n = 31) a vedlejší účinky/nežádoucí příhody (33,9 %, n = 64).

Byl hodnocen index DAS 28 při zahájení léčby a po 3, 6, 12, 18 a 24 měsících. Mezi hodnotami DAS 28 u jednotlivých skupin byl zjištěn statisticky významný rozdíl při zahájení léčby a po 3 a 6 měsících (obr. 3a, tab. 4a). Dále bylo hodnoceno zlepšení skóre DAS 28 od zahájení léčby, přičemž nebyl zjištěn signifikantní rozdíl mezi skupinami v žádném časovém bodě (obr. 3a, tab. 4a). Dobrou odpověď na léčbu dle EULAR po 1 roce léčby mělo 39,6 % (n = 19) pacientů převedených z důvodu neúčinnosti, 61,1 % (n = 11) převedených z důvodu ztráty účinku a 51,2 %(n = 21) převedených z důvodu nežádoucí příhody (p = 0,249). Pokud uvažujeme odpověď dobrou nebo střední, po 1 roce léčby jí dosáhlo 91,7 % (n = 44) pacientů převedených z důvodu neúčinnosti, 88,9 %(n = 16) převedených z důvodu ztráty účinku a 85,4 % (n = 35) převedených z důvodu nežádoucí příhody (p = 0,611) (obr. 3b, tab. 4b). Poslední hodnocenou veličinou byla aktivita onemocnění dle DAS 28. Po 1 roce léčby dosáhlo remise 14,6 % (n = 7) pacientů převedených z důvodu neúčinnosti, 38,9 % (n = 7) převedených z důvodu ztráty účinku a 34,1 % (n = 14) převedených z důvodu nežádoucí příhody (p = 0,036). Remise nebo nízké aktivity nemoci dosáhlo po 1 roce léčby 41,7 % (n = 20) pa-cientů převedených z důvodu neúčinnosti, 66,7 %(n = 12) převedených z důvodu ztráty účinku a 53,7 % (n = 22) převedených z důvodu nežádoucí příhody (p = 0,176) (obr. 3c, tab. 4c).

Kompozitní hodnocení efektivity a perzistence na terapii. Pokud se hodnotil podíl pacientů v remisi při setrvání na léčbě (použitá metoda výpočtu: cci (current cumulative incidence (13)), statisticky signifikantní rozdíly mezi skupinami se demaskovaly zejména po 6 měsících terapie, kdy podíl pacientů splňujících toto kritérium v první linii byl 27,4 (95% IS 24,7 – 29,7) vs. 18,2 (95% IS 13,5–22,7) v následné linii (p = 0,002). V dalším sledování již následná linie léčby neměla stoupající trend, který naopak bylo možné pozorovat u TNF naivních nemocných a dosáhl až 30,9 (95% IS 28,2–33,6) po 2 letech terapie (obr. 4a, tab. 5a).

 

Posledním z analyzovaných kompozitních parametrů účinnosti terapie bylo kritérium dosažení remise s jejím následným udržením (použitá metoda výpočtu: cdfs (current disease free survival (13)). Zde bylo také možné pozorovat rozdíly mezi první a následnou linií léčby, přičemž po 24 měsících terapie byl podíl pacientů splňujících toto krité-rium v první linii 53,2 (95% IS 49,2–57,5) pacientů vs. 39,3 (95% IS 31,6–48,7) ve skupině následné léčby (p = 0,001) (obr. 4b, tab. 5b).

Závěry a diskuse

Prognóza pacientů s revmatoidní artritidou se v posledních letech významně zlepšila. Nemalou mírou se na tomto stavu podílí zdokonalení diagnostiky nemoci, uplatnění principu časné léčby a moderní terapeutické prostředky, zejména pak biologické léky. I proto lze v současné době ve významném procentu případů dosáhnout přísně stanovených cílů remise onemocnění.

Terapie TNFα blokátory je vysoce účinná v první linii biologické léčby RA, jak tomu dokládá celá řada provedených kontrolovaných studií a výsledky metaanalýz (15, 16). Efektivita se v průměru pohybuje kolem 60–70 % po prvním roce terapie. V naší studii jsme prokázali vysokou účinnost při použití adalimumabu v první linii biologické léčby u pacientů s RA, kdy procento pacientů s pozitivní terapeutickou odpovědí, dosahujících kritéria remise dle DAS 28 po 12 měsících léčby bylo až 44,7 % a dalších 21,7 % dosáhlo alespoň nízké aktivity onemocnění s hodnotou DAS 28 pod 3,2. Velmi dobrou efektivitu adalimumabu, byť signifikantně méně účinnou, jsme také prokázali při použití v následné linii, tj. již po selhání jiného předchozího blokátoru TNFα. Kritéria remise DAS 28 po 24 měsících léčby splnilo 32,9 % pacientů a dalších 25,9 % dosáhlo alespoň nízké aktivity onemocnění. Rozdíly mezi první a následnou linií léčby po 24 měsících se pohybovaly okolo 10 %, což lze považovat za výsledek vynikající. Vysoká efektivita léčby ve druhé linii byla pozorována zejména v případech, kdy důvodem změny terapie na adalimumab bylo selhání sekundární nebo přítomnost vedlejšího účinku/nežádoucí příhody na první TNFα blokátor. V těchto případech účinnost terapie dosahovala téměř úrovně první linie léčby. Podobná data byla publikována i v zahraničních studiích a plynula z analýz klinických registrů (8, 12, 17–20). Zdá se tedy, že správným výběrem pa-cientů lze i v následné linii TNFα inhibice dosáhnout velmi příznivých výsledků.

Naše výsledky setrvání na terapii prokázaly lepší adherenci první linie léčby s rozdíly, které je nutné při převádění terapie akceptovat. V obou případech však při hodnocení po 1 roce terapie adalimumabem jsou výsledky povzbudivé, dosahující hodnot až 80 % perzistence pacientů na terapii. Na druhou stranu je však patrné, že trendy v dalších letech klesají a perzistence na léčbě po 3 letech činí jenom přibližně 50–60 % s horšími výsledky pro linii následnou. I tyto aspekty změny terapie je nutné přijmout a předem plánovat alternativní strategie.

Důležitou součástí analýzy bylo kompozitní hodnocení efektivity léčby při setrvání na terapii. Byly pozorovány významné rozdíly mezi kohortami pacientů první a následné linie. Akcentace rozdílů byla zejména po 6 měsících léčby, kdy rozdíly ve skupinách dosáhly statistické signifikance a v první linii kritérium remise při setrvání na terapii dosáhlo 27,4 % pacientů vs. 18,2 % pro linii následnou (p = 0,002). Zajímavé bylo také pozorování, že v dalším průběhu sledování se rozdíly dále prohlubovaly. Podobné výsledky byly také pozorovány v kompozitním hodnocení udržení remise při setrvání na terapii se statisticky významným rozdílem ve prospěch první linie léčby (53,2 % pro první linii vs. 39,3 % linie následné léčby po 24 měsících sledování (p = 0,001)).

Primárním cílem naší práce bylo prokázat, že pokud se za podmínek běžné klinické praxe léčba TNFα blokády adalimumabem aplikuje v první nebo následné linii, lze u významného procenta pacientů dosáhnout a udržet požadovaných cílů remise nebo alespoň nízké aktivity onemocnění. S ohledem na charakter studie, která vychází ze sledování kohort v rámci klinického registru, je nutné zmínit některé z limitací. K těm patří relativně heterogenní kohorta pacientů následné linie, do které jsme zařadili subjekty léčené adalimumabem ve druhé i dalších liniích. Majoritní část této skupiny však tvoří podskupina léčená ve druhé linii, a proto jsme nepovažovali za nutné rozlišovat počet předchozích biologik a podstatnější pro nás bylo dělení na první a následnou linii terapie. Limitací je také rozdíl mezi uvedenými skupinami (první a následné linie léčby adalimumabem), který činí srovnání těchto dvou skupin problematickým. Naše práce má však primárně deskriptivní charakter a srovnávání skupin bylo také provedeno za účelem deskripce.

V souhrnném hodnocení analýzy Českého národního registru ATTRA lze konstatovat, že účinnost první a následné linie léčby adalimumabem je uspokojivá a v běžné klinické praxi vysoce efektivní léčebná strategie. Byly pozorovány rozdíly mezi první a následnou linií léčby s lepšími výsledky ve většině hodnocených parametrů pro linii první. Správný výběr nejúčinnější terapie však zejména z důvodu širokého portfolia a možností volby i léků s jiným mechanismem účinku zůstává do budoucna předmětem dalšího výzkumu (21–23). Zdá se, že pro léky s jiným mechanismem účinku jsou vhodní zejména pacienti primárně neodpovídající na anti-TNF terapii, ale i v tomto ohledu je nutné provedení dalších randomizovaných klinických studií a ideálně srovnávacích studií „head-to-head“. Vytipování pacientů, kteří s největší pravděpodobností dosáhnou adekvátních odpovědí na biologickou léčbu, tak bude i nadále patřit k otázkám zcela zásadním.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Rudolf Horváth, Ph.D.

Oddělení revmatologie dětí a dospělých

FN Motol,

V Úvalu 84,

150 06 Praha,

Email: rudolf.horvath@lfmotol.cuni.cz

Tel.: 224 433 829, 727 812 317

Fax.: 224 433 820