Fertilitu zachovávající postupy u mladých žen s karcinomem endometria

Overview

Incidence endometriálního karcinomu u mladých žen narůstá, obzvláště ve vyspělých zemích. Ačkoli se jedná převážně o onemocnění peri- a postmenopauzálních žen, přibývá absolutně žen mladších ve fertilním věku, které při dnešním stylu života a odsouvání mateřských potřeb nemají splněné reprodukční plány. Asi 67 % karcinomů je diagnostikovaných v časných stadiích. U těchto žen je možné uvažovat nad fertilitou zachovávajících postupech do naplnění reprodukčních plánů. Následně je však vhodné definitivní řešení i při absenci karcinomu. Tento článek pojednává o nejčastějším gynekologickém pánevním nádorovém onemocnění – endometriálním adenokarcinomu – a možnostech fertilitu zachovávajících postupů.

Klíčová slova:

endometriální karcinom – mladé ženy – zachování fertility

Úvod

Endometriální karcinom (EC – endometrial carcinoma) je epiteliální neoplazie vyrůstající ze sliznice děložní. Mezi obecně známé rizikové faktory patří obezita, inzulinová rezistence, hypertenze, nulliparita, časné menarché, sedavý způsob života a anovulace. EC je silně hormon dependentní onemocnění. Mezi nejčastější symp tomy patří abnormální děložní krvácení a chronická pánevní bolest. Podle dostupných dat pro rok 2020 bylo celosvětově diagnostikováno 417 367 nových případů a 97 370 úmrtí na toto onemocnění. Incidence roste v čase obzvláště ve vyspělých zemích [1]. V USA vzrostla incidence od roku 2000 do roku 2017 z 23,9 na 28,1 případů na 100 000 obyvatel. Do roku 2030 se očekává nárůst až na 40 případů na 100 000 obyvatel. Stárnutí a epidemie obezity populace jsou hlavním známým rizikovým faktorem pro EC [2]. ČR s incidencí 36 případů na 100 000 obyvatel v roce 2017 se řadí na čelní místo v Evropě [3]. Ve věku do 35 let byly v ČR v roce 2005 hlášeny pouze tři nové případy, ve věkové kategorii 35–40 let pak dalších devět nových případů [1]. Pouze 5 % diagnostikovaných je mladších 40 let. V době diagnózy se v 67 % případů jedná o lokalizované onemocnění, ve 20 % případů s lokálními metastázemi a v 9 % se vzdálenými metastázemi. Standardem je provedení totální hysterektomie s bilaterální adnexektomií, pánevní a paraaortální lymfadenektomií, event. bio psií sentinelové uzliny v nižších stadiích. Jelikož však EC stále častěji postihuje mladé ženy, nabývá na aktuálnosti fertilitu šetřící přístup [1].

Výběr pacientek k fertilitě šetřícím postupům

Vhodný a pečlivý výběr pacientek pro fertilitu šetřící léčbu je kritický. Míra kompletní remise fertilitu šetřícího přístupu u nízkorizikové EC je uváděna až v 75 % případů, zatímco u tradičního (hysterektomie) přístupu je to až 93 % [1]. Z toho jasně vyplývá, že fertilitu šetřící postup se zachováním dělohy má nižší šanci na remisi onemocnění než přístup radikální, a měl by proto být obezřetně zvažován. Pacientky vybrané pro fertilitu zachovávající léčbu by měly mít minimální riziko metastatického postižení či lokální invaze a větší šanci na ústup onemocnění. Je třeba vzít v úvahu tato kritéria:

1. Pacientka musí být diagnostikována s dobře diferencovaným EC (1. stupeň) při histologickém vyšetření.

2. Onemocnění musí být omezeno na endometrium při zobrazení magnetickou rezonancí (MR) nebo transvaginální ultrasonografií (TVUS).

3. Nepřítomnost suspektního nebo metastatického onemocnění.

4. Hormonální léčba a/ nebo těhotenství by neměly být kontraindikovány.

Rozhodnutí přistoupit k léčbě zachování plodnosti by mělo zohlednit mnoho faktorů: věk, diagnózu, použité léčebné metody, reprodukční potenciál a osobní/ sociální situaci pacienta. Ideálními kandidáty pro léčbu šetřící plodnost by měly být ženy ve věku < 40 let s EC 1. stupně omezeným na endometrium. Pokud je léčba EC úspěšná, jsou použity techniky asistované reprodukce k získání oocytů ke kryoprezervaci a k použití v in vitro fertilizaci (IVF).

Fertilitu šetřící postupy bez nutnosti hysterektomie

Doporučené postupy pro léčbu pacientů s EC vypracovala ESGO/ ESTRO/ ESP a zahrnují možnosti konzervativní léčby [1]. V současné době se pro konzervativní léčbu EC používají tyto metody: hormonální léčba jedním nebo kombinací preparátů, hysteroskopická resekce tumoru v kombinaci s hormonální léčbou, intrauterinní systém s levonorgestrelem (IUS-LNG) samotný nebo v kombinaci s jinými hormonálními přípravky.

Hormonální léčba s potvrzenými příznivými účinky

Gestageny – s přihlédnutím k patofyziologii hyperplazie endometria a EC, kdy dlouhodobá expozice estrogenům hraje stěžejní roli, je logickou léčebnou možností využití gestagenů, které jsou spojeny s inhibicí proliferace endometria. Podle nedávno publikovaného systematického přehledu je také nejčastější možností konzervativní léčby pacientek s nízkorizikovým EC časného stupně užívání gestagenů [4]. Byla dokumentována různá míra odpovědi v závislosti na způsobu podání (intramuskulární, nebo perorální), gradingu tumoru, expresi progesteronových receptorů (PR). Léčba gestageny má vliv na endometriální buňky po dobu 10 týdnů po ukončení léčby. Většina studií zdůrazňuje potřebu minimálně 12 týdnů léčby nutných k hodnocení odpovědi u pacientek s hyperplazií endometria a ještě delší dobu u EC.

Mezi gestageny používané v terapii EC patří medroxyprogesteron acetát (MPA) a megestrol acetát (MA). Používají se v různých dávkách a neexistuje shoda ohledně optimálního léčebného režimu. Nejčastěji užívaným preparátem je MPA v dávce 200–600 mg/ den, event. MA v dávce 160–320 mg/ den. Medikamentózní terapie je indikována v kontinuálním režimu po dobu 3–6 měsíců s následným kontrolním vyšetřením a odběrem kontrolní bio psie. Ta se realizuje cíleně pod hysteroskopickou kontrolou s následnou kompletní kyretáží [5]. V systematickém přehledu autorů Lucchiniho et al byl MA spojen s vyšší mírou remise ve srovnání s MPA a další hormonální léčbou. To lze vysvětlit relativně vyšší bio logickou dostupností MA ve srovnání s MPA [1].

Recentně provedená metaanalýza o účinku hormonální léčby gestageny na atypickou hyperplazii endometria (AEH – atypical endometrial hyperplasia) a EC 1. stupně nebo 2. stupně uvádí míru kompletní odpovědi 71 %, míru částečné odpovědi 17 % a míru recidivy 20 % [6]. Medián doby sledování všech pacientů v této studii byl 4,2 roku. Nedávno publikovaná studie Greenwalda et al uvádí výsledky ze souboru pacientů s EC nízkého stupně mladších 45 let. Tato studie nezjistila žádné rozdíly v mortalitě specifi cké pro karcinom mezi 161 pacienty, kteří podstoupili počáteční hormonální léčbu, a 6 178 pacienty, kteří podstoupili primární operaci po 15 letech sledování [7].

Nádorové GnRH-receptory (GnRH-R) jsou považovány za cíl pro GnRH analoga. Mezi tyto látky patří GnRH agonisté a antagonisté, cytotoxické nebo nutraceutické hybridy na bázi GnRH analog a nanočástice cílené na GnRH-R, které dodávají protinádorové sloučeniny. Analoga GnRH byla studována jako léčba 1. a 2. linie EC, s podobnou odezvou jako gestageny. Z přehledového článku Emonse et al vyplývá, že GnRH-agonisté mají stejné antiproliferativní účinky na buňky EC jako GnRH-antagonisté, přičemž agonisté a antagonisté GnRH mají antiproliferativní účinky závislé na dávce [8].

Ženy s low-grade EC, které si přejí zachovat plodnost, mohou být léčeny pomocí IUS-LNG samostatně nebo v kombinaci s perorálními gestageny. Použití IUS-LNG k AEH a EC se zdá být slibné. Vysoká míra odpovědi po léčbě pomocí IUS- -LNG byla pozorována u pacientek s EC 1. stupně (67 %) a 2. stupně (75 %). Někteří autoři však doporučují opatrnost při interpretaci těchto údajů, protože míra kompletní odpovědi v případech EC léčených pomocí IUS-LNG je velmi variabilní. Tato zjištění je třeba pečlivě analyzovat, protože dosažená vysoká míra odpovědi může být důsledkem selekce pacientek.

Nedávné původní studie a metaanalýzy zkoumající účinnost systémové gestagenní léčby a léčby pomocí IUS-LNG při léčbě AEH a EC ukázaly, že léčba IUS-LNG měla vyšší souhrnnou míru regrese a nižší míru hysterektomie než léčba perorálními gestageny a MPA.

Několik studií zkoumá kombinaci léčby IUS-LNG nebo gestageny v kombinaci s podáváním metforminu u obézních žen. V současné době probíhá řada klinických studií zabývajících se zkoumáním účinku IUS-LNG samotného nebo v kombinaci s perorálními gestageny pro léčbu AEH a EC. Systematický přehled a metaanalýza 32 studií zaměřených na fertilitu šetřící hormonální léčbu (MA, MPA, IUS-LNG a MPA + IUS-LNG) pro EC zjistila významnou souhrnnou regresi 76,2 %, míru recidivy 40,6 % a míru živě narozených dětí 28 %. Fertilitu šetřící konzervativní léčba AEH a EC je proveditelná a vybrané ženy mohou uspokojit svá reprodukční přání [1].

Chirurgická léčba – hysteroskopická resekce

Hysteroskopickou resekcí nádoru jako cíleného přístupu k lokalizované endometriální hyperplazii nebo EC se zabývá řada studií. Tento chirurgický přístup se obvykle využívá společně s další léčbou gestageny. Systematický přehled od Alonsa et al, který sledoval 36 případů EC u pacientek mladších než 40 let léčených hysteroskopickou resekcí s následnou hormonální léčbou, uvádí míru kompletní odpovědi (u pacientek s EC ve stadiu 1A, 1. stupně) 88,9 % [9]. Podobná zjištění byla uvedena v nedávném přehledu – pacientky, které podstoupily hysteroskopickou resekci a následně užívaly gestageny, měly lepší kompletní odpověď, vysokou míru těhotenství a nižší počet hysterektomií. Falcone et al uvedli prospektivní studii pacientek s časným stadiem EC, které podstoupily fertilitu šetřící léčbu. Byly léčeny kombinovanou hysteroskopickou resekcí a léčbou gestageny. Tento přístup u mladých žen s EC 1. stupně vedl ke kompletní regresi v 96,3 % a s mírou recidivy 7,7 %. Úspěšného otěhotnění bylo dosaženo u 93,3 % žen, které se pokusily otěhotnět, s 86,6% mírou živě narozených dětí. Tyto výsledky naznačují, že pečlivý výběr pacientek vhodných pro fertilitu šetřící léčbu při EC může vést k pozitivním výsledkům léčby a k těhotenství [1].

Vliv IVF na riziko recidivy karcinomu endometria po fertilitu šetřící léčbě

Počet pacientek, které podstupují fertilitu šetřící léčbu EC, se zvyšuje. Procento žen, u nichž dojde ke spontánnímu otěhotnění a porodu živého plodu, je však relativně malé. Mnoho mladých žen po léčbě EC bude k dosažení těhotenství potřebovat léčbu pomocí asistované reprodukce. Je otázkou, zda jsou metody IVF po léčbě karcinomu endometria bezpečné. Prospektivní studie se 60 pacientkami po léčbě chlormadinon acetátem v remisi posuzovala recidivu do 24 měsíců od ukončení léčby. Celkem 31 pacientek podstoupilo IVF a 29 nepodstoupilo. Z této studie vyplynulo, že IVF nezvyšuje riziko recidivy [10]. Studie případů a kontrol, která analyzovala expozici kombinace klomifen citrátu a gonadotropinů ve srovnání s neexponovanými ženami, neprokázala žádný rozdíl v riziku EC (RR 1,18; 95% CI 0,57–2,44). Při srovnání s obecnou populací však bylo zjištěno zvýšené riziko, což naznačuje, že klíčovou roli mohou hrát spíše rizikové faktory EC než léčba samotná (RR 2,99; 95% CI 1,53–5,86) [1]. V současné době bylo IVF shledáno jako přijatelná strategie k dosažení těhotenství.

Fertilitu šetřící postupy s nutností hysterektomie

Stimulace ovarií a odběr oocytů před definitivní radikální operací a následná surogace

Jaké jsou možnosti zachování fertility v případě nutnosti hysterektomie s bilaterální adnexektomií při EC nesplňujícím podmínky hysteroskopické resekce s hormonální léčbou? Zdroje zabývající se touto problematikou jsou omezené. Například studie z roku 2008 hodnotí letrozol k indukci ovulace a následně embryokryoprezervaci u mladých žen. Zahrnuje čtyři pacientky s EC, které podstoupily pět cyklů IVF k okamžitému nebo odloženému přenosu embryí s využitím surogátních matek před definitivní operací. Aby se zabránilo prudkému nárůstu hladin estradiolu (E2), byla indukce letrozolem zahájena 2 dny před podáním gonadotropinů a poté byl letrozol podáván paralelně. Embrya byla buď kryokonzervována, nebo čerstvě přenesena surogátní matce. Užití letrozolu a gonadotropinů je spojeno s nižšími hladinami E2 ve srovnání se standardní léčbou stimulačními cykly u pacientek s EC [11]. Kazuistika z roku 2011 referuje neobvyklý případ surogace u pacientky s EC FIGO IIIb (adenomyom s prvky endometriálního karcinomu vyrůstající v sakrouterinním vazu), kdy před definitivní radikální operací dochází ke stimulacii ovarií a odběru oocytů perioperačně z laparotomického přístupu. Podařilo se získat jedenáct oocytů, šest bylo normálně oplodněno. Všech šest embryí bylo kryokonzervováno. Po karanténním období v délce 1 roku byl zahájen proces surogace. Surogátní matka byla zdravá 29letá žena se čtyřmi předchozími zdravými těhotenstvími a s pravidelným menstruačním cyklem. Následně podstoupila surogátní matka embryotransfer s pozitivním těhotenským testem po 14 dnech od transferu [12]. Kombinace tohoto přístupu se surogátním mateřstvím může umožnit těmto mladým ženám zachovat jejich plodnost.

Zachování ovarií u časných stadií endometriálního karcinomu

Ženy s časným stadiem EC mají obecně příznivou prognózu a samotná chirurgická léčba založená na prosté hysterektomii s ponecháním vaječníků může být často kurativní. Ponechání ovarií in situ u selektovaných pacientek nezhoršuje prognózu, naopak bylo prokázáno, že tento postup vede ke zlepšení celkového přežití především snížením rizika úmrtí z kardiovaskulární příčiny související s předčasným nástupem menopauzy [2,3]. Mezi nevýhody zachování vaječníků patří riziko ponechání ovariálních mikrometastáz (0,4–0,8 %), makroskopických metastáz (4,2 %) nebo synchronního karcinomu ovarií (3–5 %) v době operace a riziko budoucího onemocnění potenciálního metachronního karcinomu ovarií (1,2 %). Zachování vaječníků není negativně spojeno s úmrtností související s EC [2].

Existuje dvoustupňový systém výběru pacientek. Nejprve předoperační posouzení, kdy primárními kandidátkami jsou ženy do 45 let se stadiem onemocnění 1, 1. stupně. Ženy s rodinnou anamnézou karcinomu prsu nebo ovaria, případně Lynchovým syndromem by měly být vyloučeny. Hladina CA 125 by neměla být větší než 35 U/ ml. Dále by měly být vyřazeny ženy s mikrosatelitovou instabilitou. Druhý stupeň výběru pacientky je perioperační posouzení vzhledu adnex, při pochybnostech o jejich intaktnosti jejich bio psie či rovnou odstranění. Vhodný je odběr peritoneální cytologie [2]. Doporučení evropských společností ESMO-ESGO-ESTRO je s tímto dvoustupňovým systémem ve shodě a navíc vždy doporučuje oboustranné odstranění vejcovodů [3].

Zachování ovarií u časných stadií karcinomu endometria má důležité krátkodobé i dlouhodobé výhody a může zlepšit celkovou úmrtnost bez významného zhoršení onkologických výsledků. Ačkoli míra ponechání ovarií zůstává skromná, je povzbudivý zvyšující se trend ponechání ovarií u mladých žen v USA [2]. Postupy spojené s odstraněním dělohy a zachováním fertility jsou možné pouze ve spojení se surogací.

Timing otěhotnění

V současné době není konsenzus o vhodném načasování početí od ukončení léčby [13]. Jak již bylo diskutováno výše, IVF nezvyšuje riziko recidivy [10]. Úspěšné početí může být prevencí rekurence onemocnění [14]. Pokud se žena rozhodne, že nechce otěhotnět, měla by být provedena hysterektomie, protože míra rizika recidivy po remisi zůstává vysoká [15].

Závěr

Karcinom endometria je onemocnění s narůstající incidencí ve vyspělých státech. S rostoucím průměrným věkem rodiček se i toto onemocnění typické pro peri- a postmenopauzální pacientky stále častěji vyskytuje u žen před splněním reprodukčních plánů. Výzvou současné medicíny by mělo být zachování fertility u žen s diagnózou časného stadia karcinomu endometria do doby naplnění jejich přání. Nutné je však balancovat mezi zachováním fertility a rizikem návratu či progrese onemocnění.

ORCID autorů

Z. Hejl 0000-0003-3422-6385

J. Hanáček 0000-0002-7976-9079

R. Pilka 0000-0001-8797-1894

Doručeno/ Submitted: 22. 3. 2022

Přijato/ Accepted: 31. 3. 2022

MUDr. Zdeněk Hejl

Gynekologicko-porodnické oddělení

Nemocnice Šumperk a.s.

Nerudova 41

787 01 Šumperk

hejl14@seznam.cz