Vliv hodnoty CA125 a hemoglobinu na prognózu ovariálního karcinomu

Cíl studie:
Cílem naší studie bylo zjistit souvislost mezi hladinou CA125, hladinou hemoglobinu a vznikem recidivy a délkou přežití u pacientek s karcinomem ovaria.

Materiál a metodika:
Jedná se o retrospektivní studii, do které bylo zahrnuto celkem 53 pacientek s histologicky potvrzeným karcinomem ovaria. Pacientky byly diagnostikovány a následně léčeny na GPK FN MU Brno v letech 2000–2002.

Výsledky:
V naší studii se hladina CA125 jevila jako statisticky signifikantní prognostický faktor (β = 0,44, p = 0,02) pro přežití. Význam plazmatické hladiny hemoglobinu jako prognostického faktoru jsme v této studii neprokázali. Z dalších hodnocených faktorů ovlivňujících přežití pacientek se významným prognostickým faktorem stal počet gravidit (β = -0,96, p = 0,002), přičemž přežívání bylo nižší u pacientek s nižším počtem gravidit.

Závěr:
Ovariální karcinom je nádor s vysokou mortalitou. Proto je nutné hledat nové markery, které by přispěly k časnější diagnostice tohoto onemocnění a mohly ovlivnit jeho prognózu.

Klíčová slova:
karcinom ovaria, tumormarker CA125, hemoglobin, anémie, přežití.

ÚVOD

Incidence zhoubných nádorů u mužů i žen všeobecně narůstá. V dnešní době se mezi nejčastější důvody zvyšující se incidence zhoubných nádorů řadí prodloužení lidského věku, civilizační faktory a faktory genetické.

Nádory ovaria jsou přitom velmi heterogenní skupinou a podle histologických rysů je dělíme do několika skupin (tab. 1).

Karcinom ovaria patří mezi epiteliální nádory vaječníku a tvoří zhruba 90 % všech zhoubných nádorů ovaria. Neepiteliální nádory ovaria jsou reprezentovány tumory z germinálních buněk (3 %) a nádory ze zárodečných pruhů a stromatu ovaria (7 %) [1].

Incidence karcinomu ovaria je v posledních desetiletích v České republice na vzestupu, v současnosti se pohybuje kolem 24/10⁵ (asi 1300 nově diagnostikovaných tumorů za rok) (obr. 1). Jeho mortalita je nejvyšší mezi gynekologickými malignitami, ročně umírá asi 820 žen. Epiteliální zhoubné nádory vaječníků se nejčastěji vyskytují ve věku od 50 - 70 let (obr. 2). Charakter růstu tumoru ve volné dutině břišní, jenž ve většině případů probíhá bez jakékoli symptomatologie, je příčinou vysokého procenta velmi pokročilých nálezů v době diagnózy. Více než 70 % případů je zjišťováno ve stadiu III. až IV. S tím také souvisejí nepříznivé léčebné výsledky. V současné době není známa žádná screeningová metoda, která by umožnila včasnou diagnózu onemocnění [3] a prozatím nebyly specifikovány změny, které by bylo možno hodnotit jako ovariální prekancerózy. Pouze asi 10 % karcinomů ovaria podobně jako u karcinomu prsu je geneticky podmíněno (nejčastěji mutacemi BRCA-1 a 2).

TNM klasifikace:

TX - primární nádor nelze hodnotit

T0 - bez známek primárního nádoru

T1 - nádor omezen na vaječníky

T1a - nádor omezen na jeden vaječník; pouzdro intaktní, žádný nádor na povrchu vaječníku; v ascitu nebo peritoneálním výplachu nejsou maligní buňky

T1b - nádor omezen na oba vaječníky; pouzdro intaktní, žádné známky nádoru na povrchu vaječníků; v ascitu nebo peritoneálním výplachu nejsou maligní buňky

T1c - nádor ohraničen na jeden a / nebo oba vaječníky s čímkoliv následujícím: ruptura pouzdra, nádor na povrchu ovaria, maligní buňky v ascitu či peritoneálním výplachu

T2 - nádor postihuje jeden a / nebo oba vaječníky se šířením v pánvi

T2a - šíření a / nebo implantace na dělohu a / nebo vejcovod(y); v ascitu nebo peritoneálním výplachu nejsou maligní buňky

T2b - šíření na jiné pánevní tkáně; v ascitu nebo peritoneálním výplachu nejsou maligní buňky

T2c - šíření v pánvi (2a nebo 2b) s maligními buňkami v ascitu nebo peritoneálním výplachu

T3 - nádor postihuje jeden nebo oba vaječníky, s mikroskopicky prokázanými peritoneálními metastázami mimo pánev

T3a - mikroskopické peritoneální metastázy mimo pánev

T3b - makroskopické peritoneální metastázy mimo pánev 2 cm nebo méně v největším rozměru

T3c - peritoneální metastázy mimo pánev větší než 2 cm v největším rozměru

Souhrn klasifikací TNM a FIGO viz v tab. 2, karcinom ovaria je na obr. 3.

Nejvýznamnějším biochemickým markerem asociovaným s karcinomem ovaria je CA125. Jedná se o glykoprotein vytvářený v průběhu fetálního vývoje coelomovým epitelem a amniem, který patří do skupiny tumormarkerů mucinózního charakteru. V normálním vaječníku CA125 nenalezneme, ale u většiny nemucinózních karcinomů ovaria je přítomen. Není markerem specifickým pouze pro ovariální karcinom, zvýšené hodnoty prokazujeme i u jiných karcinomů vycházejících z coelomového epitelu, ale také u endometriózy, myomatózní dělohy, zánětlivého adnextumoru, jaterní cirhózy, pankreatitidy, peritonitidy a u časného těhotenství [1]. Hladina CA125 v séru bývá zvýšena nad 35 IU/ml až v 80 % epiteliálních nádorů ovaria, ale pouze v 30–50 % se jedná o první klinické stadium [8]. Proto se CA125 příliš nehodí k časné diagnostice ani ke screeningu, ale je to velmi užitečný marker pro sledování aktivity a rozsahu onemocnění v průběhu léčby i po ní [1].

V posledních letech jsou v souvislosti s nádorovým onemocněním studovány markery chronického zánětu, u nichž se předpokládá, že hrají významnou roli při vzniku anorexie, kachexie, vomitu, zvracení a u dalších poruch metabolismu v průběhu nádorového onemocnění včetně vzniku anémie [7]. Anémie je definována jako pokles hladiny hemoglobinu pod 120 g/l. Přibližně 30 % onkologických pacientů trpí anémií v důsledku různých patogenetických faktorů – změny v metabolismu železa, endogenního deficitu erytropoetinu nebo nadprodukce cytokinů tlumících hemopoezu ( IL-1, TNF, IFN gamma). Hypoxie za určitých podmínek akcentuje maligní potenciál choroby – nádorové buňky vykazují více mutací, tumor má vyšší metastatický potenciál a je více rezistentní k terapii [6]. Existují studie, které prokazují, že hladina hemoglobinu před zahájením léčby je nezávislým prognostickým markerem pro délku celkového přežití [5].

Cílem této studie je sledování plazmatických hladin CA125 a hemoglobinu a jejich možného potenciálu jako prognostických markerů u pacientek s ovariálním karcinomem.

SOUBOR PACIENTEK A METODIKA

Jedná se o retrospektivní studii, do které bylo zahrnuto celkem 53 pacientek s histologicky potvrzeným karcinomem ovaria v různých stadiích nemoci (tab. 3).

Všechny pacientky byly diagnostikovány a následně léčeny na GPK FN MU Brno v letech 2000–2002. Toto období bylo zvoleno vzhledem k nutnosti hodnocení 5letého přežití pacientek. Současně je ve sledování další skupina pacientek s tímto onemocněním diagnostikovaným po roce 2002.

Před zahájením jakékoli terapie byla zjištěna hladina CA125 a hemoglobinu v krvi. Celkem 46 pacientek podstoupilo radikální chirurgickou terapii zahrnující hysterektomii, bilaterální adnexetomii, parciální omentektomii, apendektomii a pánevní lymfadenektomii. U ostatních pacientek byla provedena maximální cytoredukční operace. Poté byla 45 pacientkám aplikována chemoterapie v šesti sériích paklitaxel + CBDCA. Medián věku v době diagnózy byl 58 let (29-78).

Průměrné pětileté přežití pacientek ve sledovaném souboru se výrazně lišilo podle jednotlivých stadií nemoci (tab. 4).

Retrospektivně byla zjištěna délka přežití, bylo specifikováno trvání do objevení se recidivy a anamnestické údaje (věk, parita, počet gravidit, nástup menopauzy, užívání hormonálních preparátů, kouření). Statistické zpracování dat bylo provedenou metodou Mannova-Whitneyho testu a pomocí vícerozměrné regresní analýzy. Analýza přežití byla provedena pomocí Kaplanovy-Meierovy analýzy přežití.

VÝSLEDKY

V rámci naší práce jsme se zaměřili na analýzu možných souvislostí mezi CA125 a karcinomem ovaria, zejména s ohledem na možné použití hladin CA125 jako prognostického faktoru. U našeho souboru pacientek s karcinomem ovaria se hladina CA125 jevila jako statisticky signifikantní prognostický faktor (β = 0,44, p = 0,02) pro přežití pacientek (obr. 4). Význam plazmatické hladiny hemoglobinu jako prognostického faktoru ovariálního karcinomu jsme v této studii neprokázali.

Při analýze dalších faktorů ovlivňujících přežití pacientek se významným prognostickým faktorem stal dále počet gravidit (β = -0,96, p = 0,002), přičemž přežívání bylo nižší u pacientek s nižším počtem gravidit. Anamnéza užívání hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční terapie podle našich výsledků nemá vliv na délku přežívání pacientek s ovariálním karcinomem.

Další analýza metodou vícerozměrné regresní analýzy ukázala, že věk menopauzy u pacientek byl signifikantně asociován s délkou období (v měsících) do recidivy onemocnění (β = -0, 477, p = 0,02).

V posledním kroku jsme analyzovali, zda se kouření jakožto konvenční rizikový faktor nějakým způsobem účastní na modulaci nástupu nebo progrese onemocnění, tento předpoklad se ovšem na našem souboru pacientek nepotvrdil.

DISKUSE

Kristin Zorn prezentovala na 38. výročním zasedání americké Society of Gynecologic Oncologists výsledky metaanalýzy sedmi velkých studií, zabývajících se problematikou biomarkerů asociovaných s karcinomem ovaria (leptinu, osteopontinu, prolaktinu, IGF-II, CA 125, MIF). Z výsledků této studie založené na dřívějších pracích na Yale University pod vedením Gila Morea vyplývá, že sérové koncentrace CA125 zjištěné před zahájením adjuvantní terapie epiteliálního karcinomu ovaria lze použít jako prediktory rizika rekurence karcinomu. Vysoké sérové koncentrace CA125 překračující 1000 U/ml přitom obecně znamenají vyšší riziko progrese ovariálního karcinomu než normální koncentrace do 35 IU/ml, přičemž i koncentrace naměřené mezi těmito dvěma hodnotami jsou spojeny se signifikatně zvýšeným rizikem. Jediné vyšetření CA125 před zahájením terapie nám tak poskytne cennou informaci o možném trendu pro přežití pacientek s ovariálním karcinomem [3], což může mít rozsáhlé terapeutické dopady ve smyslu volby razantní terapie a individuálního „ušití“ terapie na míru pacientkám ve zvláště vysokém riziku. Význam CA125 jako prognostického markeru jsme prokázali také u naší skupiny pacientek. Vzhledem k tomu, že statistická síla našeho souboru nebyla vzhledem k relativně nízkému počtu pacientek vysoká, je zvláště cenné, že se nám podařilo prokázat signifikantní asociace a naznačuje to, že testovaná asociace je pravděpodobně opravdu přítomna a replikovatelná na různých populačních vzorcích.

Vzhledem k tomu, že hladina CA125 se vyskytuje také u benigních ovariálních tumorů, je nutné hledat jiné tumor markery, které by byly lépe využitelné pro screening ovariálního karcinomu. Jedním z nich by mohl být nový biomarker HE4, neboť jeho exprese normální ovariální tkání nebo benigní lézí ovaria je velmi nízká.

Ferrero [5] uvádí ve své práci, že hodnota hemoglobinu nad 120 g/l je signifikantně spojena s lepším přežitím [5], avšak na našem souboru pacientek se prognostický význam hemoglobinu nepodařilo prokázat. Vzhledem k heterogennímu patofyziologickému charakteru anémie je velmi obtížné posuzovat efekt anémie na prognózu jakéhokoli onemocnění izolovaně, protože anémie často vzniká jako následek přidružených chorob (chronické renální selhání apod.), které samy o sobě zhoršují prognózu pacientky, aniž by zhoršené přežití muselo být nutně spojeno pouze s poklesem plazmatické hladiny hemoglobinu. Testování možných souvislostí tak vyžaduje bezesporu větší populační vzorek a pečlivou statistickou anamnézu k vyloučení možných náhodných bias.

ZÁVĚR

Ovariální karcinom je nádor s nejvyšší mortalitou mezi gynekologickými malignitami, a to z důvodu častého záchytu onemocnění ve velmi pokročilých stadiích nemoci. Hledání nových markerů může významně přispět ke stanovení prognózy onemocnění a ovlivnit léčebné modality u jednotlivých pacientek.

Takřka všechny epidemiologické analýzy svědčí o tom, že ženy s nižší paritou, nižší graviditou a ženy méně často užívající hormonální terapii zabraňující ovulaci častěji onemocní karcinomem ovaria. Předpokládá se, že každá ovulace s následnou nutnou proliferací povrchového zárodečného epitelu může mít význam pro pozdější vznik ovariálního karcinomu [1]. Souvislost nižšího počtu gravidit s kratším přežitím jsme přitom prokázali i v naší studii.

MUDr. Josef Chovanec, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

FN Brno

Obilní trh 11

602 00 Brno