Dlaždicobuněčný karcinom ústní sliznice a rtu v dokumentaci Stomatologické kliniky LF UK a FN v Hradci Králové v letech 1988–2008

Úvod a cíl práce:
Cílem práce bylo popsat klinické a demografické charakteristiky a zhodnotit přežití souboru pacientů léčených na našem pracovišti pro dlaždicobuněčný karcinom ústní dutiny v období 1988–2008 a porovnat je s výsledky obdobných studií publikovaných v domácí odborné literatuře v minulosti.

Metody:
Do studie bylo zahrnuto 200 pacientů s dlaždicobuněčným karcinomem ústní dutiny diagnostikovaných a léčených na Stomatologické klinice LF UK a FN v Hradci Králové v období 1988–2008. Sledované parametry byly pohlaví a věk pacienta, lokalizace nádoru, mikroskopická diagnóza, stadium onemocnění, primární léčebná metoda a úmrtí v/bez souvislosti s nádorovým onemocněním. Analýza přežití byla provedena pomocí Kaplanovy-Meierovy metody.

Výsledky:
Medián délky sledování pacientů byl 28 měsíců (rozmezí 1–242 měsíců). Poměr mužů a žen činil 2,1:1. Průměrný věk pacientů byl 62 ± 12 let. Nejčastěji se vyskytovaly dlaždicobuněčné karcinomy ústní spodiny (51 případů, 26 %) a dolního rtu (47 případů, 24 %). U 101 pacientů (51 %) byl nádor diagnostikován v pozdním stadiu (TNM stadia III, IV). Nejvíce pacientů (87 jedinců, 44 %) bylo léčeno chirurgicky. K lokoregionální recidivě došlo u 77 pacientů (39 %). Během doby sledování zemřelo celkem 106 pacientů (53 %), z toho v souvislosti s nádorem 74 pacientů (37 %). Celkové pětileté přežití činilo 45 %, nádorově specifické pětileté přežití pak 58 %. Medián délky celkového přežití byl 53 měsíců. Naděje na přežití závisela nejvíce na anatomické lokalizaci karcinomu (u karcinomu rtu bylo pětileté nádorově specifické přežití 98 %, u intraorálního karcinomu pak 46 %, p < 0,001) a na stadiu onemocnění. V I. stadiu bylo nádorově specifické pětileté přežití 91 %, ve II. stadiu 73 %, ve III. stadiu 46 % a ve IV. stadiu 25 % (p < 0,001).

Závěr:
Prognóza dlaždicobuněčného karcinomu ústní dutiny se výrazně zhoršuje s pokročilostí onemocnění, včasná diagnostika dlaždicobuněčného karcinomu je tedy zcela zásadním faktorem. Prohlídka ústní dutiny zaměřená na detekci potenciálně maligních a maligních změn by měla tvořit součást každé návštěvy u zubního lékaře.

Klíčová slova:
ústní dutina – nádory hlavy a krku – dlaždicobuněčný karcinom – přežití

ÚVOD

Zhoubné nádory hlavy a krku (ZN HK) představují v České republice (ČR) 1,8 % všech zhoubných nádorů. Jejich incidence i mortalita stále stoupá. Zatímco v roce 1970 činila incidence zhoubných nádorů dutiny ústní (ZN DÚ) a hltanu (diagnóza C00-C14 v 10. Mezinárodní klasifikaci nemocí) v Československu 11,6/100 000 u mužů a 3,1/100 000 u žen [11], v roce 2007 již bylo v ČR hlášeno 19,6 případů ZN DÚ a hltanu na 100 000 mužů a 6,6 případů na 100 000 žen. Incidence ZN DÚ a slinných žláz (C00-C08) byla 10,1/100 000 u mužů a 4,5/100 000 u žen [8, 17]. V porovnání s ostatními zeměmi se tak ČR nachází na 59., resp. 91. místě (muži, resp. ženy) z celkového počtu 172 hodnocených zemí [17].

Jedním z nejdůležitějších prognostických faktorů je u ZN HK stadium onemocnění [7]. Prognóza ZN HK v časných stadiích (TNM stadia 0, I a II) je výborná (pětileté přežití více než 80 %). Bohužel i v současnosti však velká většina pacientů přichází k lékaři až v pokročilém stadiu onemocnění (stadia III a IV), kdy je šance na vyléčení podstatně horší (pouze 30–50 % podle anatomické lokalizace nádoru) [9]. Pokroky v léčbě dosažené v posledních dvou desetiletích (multimodální léčba, rekonstrukční chirurgické techniky, radioterapie s modulovanou intenzitou) sice zlepšují kvalitu života pacientů, nepřinášejí však odpovídající pokles úmrtnosti: poměr mortality a incidence jako přibližné měřítko letality se v čase výrazněji nemění [17].

CÍL PRÁCE

Cílem této práce je popsat klinické a demografické charakteristiky a zhodnotit přežití souboru 200 pacientů s diagnózou dlaždicobuněčného karcinomu ústní dutiny (DK DÚ) léčených na Stomatologické klinice Lékařské fakulty UK a Fakultní nemocnice v Hradci Králové v období 1988–2008, a porovnat je s výsledky obdobných studií publikovaných v domácí odborné literatuře v minulosti.

MATERIÁL A METODY

Do studie byli zahrnuti pacienti léčení na Stomatologické klinice LF UK a FN v Hradci Králové pro DK DÚ (C00-C06 a C10) v rozmezí let 1988–2008. Pacienti byli vyhledáni s pomocí Nemocničního informačního systému (NIS, AMIS Prosoft spol. s r.o., Slovensko, verze 3.09), elektronické kartotéky Stomatologické kliniky (PC DENT, CompuGroup Medical Česká republika s.r.o., verze 3.0.6), kartotéky onkologické poradny Stomatologické kliniky, kartotéky mikroskopických nálezů Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové ze všech biopsií provedených na Stomatologické klinice od roku 1998 a ze seznamu všech pacientů hospitalizovaných na Stomatologické klinice v daném období.

Podmínky pro zařazení do studie byly následující:

• mikroskopicky byla potvrzena diagnóza DK DÚ,
• diagnostika a léčba DK DÚ byla provedená ve FN Hradec Králové.

Ze studie byli vyřazeni pacienti, u kterých nebylo známo datum biopsie či nebyla toho času dostupná klinická dokumentace či mikroskopický nález. Informace o osudu pacientů, kteří se během let ztratili z dispenzarizace nebo jejichž dispenzarizace byla ukončena po pěti letech sledování, byly získány z Národního onkologického registru ČR.

Zaznamenány byly informace o pohlaví pacientů a věku v době stanovení diagnózy, lokalizace nádoru, datum biopsie, histologická diagnóza, stadium onemocnění, primární léčebná metoda, datum první recidivy onemocnění, datum úmrtí či ukončení sledování a příčina smrti.

Statistická analýza zjištěných údajů byla provedena pomocí programů Microsoft Excel 2011 for Mac (Microsoft Corporation 2010, verze 14.1.0) a Stata/SE 10.0 for Macintosh (Stata Corporation, Texas, U.S.A.). Rozdíly v průměrném věku byly analyzovány pomocí Studentova t-testu. Délka přežití byla hodnocena v měsících pomocí Kaplanovy-Meierovy funkce přežití, u stratifikované analýzy pak doplněné testem log-rank. Pro účely analýzy nádorově specifického přežití byli cenzurováni pacienti, kteří v době ukončení studie žili, pacienti, kteří se ztratili z dispenzarizace (jako datum ukončení sledování bylo bráno datum poslední kontroly) a pacienti, kteří zemřeli na jiné než základní onemocnění. Pro výpočet celkového přežití byli cenzurováni ti pacienti, kteří v době ukončení studie žili. Hladina statistické významnosti byla nastavena na p < 0,05.

VÝSLEDKY

Kritéria pro zařazení do studie byla splněna u 200 nemocných. Délka sledování byla v rozmezí 1–242 měsíců (medián 28 měsíců, p₂₅ = 13 měsíců, p₇₅ = 59 měsíců). Poměr mužů a žen činil 2,1:1. Průměrný věk pacientů se pohyboval v rozmezí 29–93 let (průměr 62 ± 12 let). U mužů byl nádor diagnostikován v mladším věku než u žen (61, resp. 65 let, p = 0,03). Nejčastěji byly postiženy osoby v šestém decenniu (67 případů, 34 %), více než polovina pacientů byla starší 60 let (54 %) (graf 1). Pouze 5 % pacientů bylo mladších 40 let.

Nejčastěji se vyskytoval DK spodiny ústní (51 případů, 26 %) a dolního rtu (47 případů, 24 %), následoval DK jazyka (35 případů, 18 %). Zastoupení jednotlivých anatomických lokalizací je shrnuto v tabulce 1. U mužů byl nejčastější karcinom spodiny ústní (43 případů, 32 %), zatímco u žen byl nejčastější karcinom dolního rtu (13 případů, 20 %).

V časném stadiu (TNM stadia 0, I, II) bylo diagnostikováno 45 % nádorů. U poloviny pacientů (101 případů, 51 %) byl nádor diagnostikován v pozdním stadiu (TNM stadia III, IV). Informace o stadiu onemocnění se nepodařilo dohledat u 9 pacientů (5 %). Celkem 70 pacientů (35 %) mělo v době stanovení diagnózy regionální metastázy v krčních mízních uzlinách. Vzdálené metastázy byly během sledování v čase klinicky zjištěny u 13 pacientů (7 %).

Nejvíce pacientů (87, 44 %) bylo léčeno chirurgicky, tj. resekcí nádoru s kurativním záměrem. Zastoupení jednotlivých léčebných modalit je znázorněno v grafu 2.

K recidivě došlo u 77 pacientů (39 %), nejčastěji v prvních dvou letech od stanovení prvotní diagnózy DK DÚ (graf 3).

Během doby sledování zemřelo celkem 106 pacientů (53 %), z toho v souvislosti s nádorovým onemocněním 74 pacientů (69 % zemřelých; 37 % z celku). Celkem 30 pacientů zemřelo z jiných příčin. U dvou pacientů se nám údaj o příčině úmrtí nepodařilo dohledat. Celkové pětileté přežití (CP-5) bylo 45 %, nádorově specifické pětileté přežití (NSP-5) činilo 58 % (graf 4). Celková doba přežití se pohybovala v rozmezí 1–242 měsíců (medián 53 měsíců). Medián nádorově specifické doby přežití nemohl být spočítán, neboť na základní nádorové onemocnění zemřelo méně než 50 % pacientů. Další údaje o přežití jsou uvedeny v tabulce 2. Naděje na přežití pacientů s intraorálním karcinomem byla významně horší než u pacientů s karcinomem rtu (NSP-5 46 %, resp. 98 %, p < 0,001, graf 5).

Rozdíly v přežívání mužů a žen nebyly statisticky významné.

Naděje na přežití závisela nejvíce na stadiu onemocnění. V I. stadiu bylo NSP-5 91 %, ve II. stadiu 73 %, ve III. stadiu 46 % a ve IV. stadiu pouze 25 % (p < 0,001) (graf 6).

DISKUSE

Sdělení zabývající se problematikou ZN HK popisují v posledních desetiletích nové trendy.

DK DÚ byl v minulosti onemocněním postihujícím v naprosté většině muže. Poměr mužů a žen však v posledních letech klesá, což zřejmě souvisí se zvýšenou konzumací tabákových výrobků a alkoholu u žen [15]. Poměr mužů a žen v našem souboru byl 2,1:1; v československých souborech pacientů s DK DÚ ze 60.–80. let 20. století se však pohyboval mezi hodnotami 3,2 a 4,8 [4, 14, 16] (tab. 3).

Pozorován je také posun výskytu ZN HK do nižších věkových skupin. Někteří autoři upozorňují na alarmující nárůst případů ZN HK u mladých osob, tzn. u osob mladších 40–45 let [6, 10, 18]. Tento trend se našem souboru nepotvrdil, neboť osoby mladší 40 let představovaly pouhých 5 % nemocných. Přestože průměrný věk našich pacientů byl podobný jako průměrný věk pacientů v historických československých studiích, zaznamenali jsme posun maxima výskytu DK DÚ ze 7.–8. decennia do 6. decennia.

Naše výsledky ukazují, že DK DÚ jsou dnes diagnostikovány v časnějších stadiích než dříve. V časném stadiu bylo diagnostikováno onemocnění u 45 % našich pacientů. Ve stadiu pozdním byla choroba zjištěna u 51 % pacientů, zatímco Toman uvádí téměř 70 % [16]. Naopak Šípková udává pouze 25 % diagnóz ve III. a IV. stadiu choroby [14].

S ohledem na anatomickou lokalizaci je ve světové literatuře popisován pokles incidence karcinomu rtu (spojený se snižujícím se procentem obyvatelstva pracujícího v zemědělství a tudíž méně častým pobytem venku) a nárůst incidence karcinomu orofaryngu, etiologicky spojovaného s infekcí vysoce rizikovými typy lidských papilomavirů [1,5]. Poměr našich pacientů s karcinomem rtu je skutečně značně nižší než v dříve publikovaných československých souborech [4, 14, 16]. Nádory orofaryngu v našem souboru představují pouhá 2 %. Naprostá většina těchto pacientů je však ve FN Hradec Králové léčena na Klinice ušní, nosní a krční, a tak v našem souboru nejsou zahrnuti. V souladu s ostatními studiemi jsou v našem souboru významně zastoupeny karcinomy jazyka, spodiny ústní dutiny a dolního alveolárního výběžku.

CP-5 bylo v naší studii 45 %, NSP-5 všech pacientů bylo 58 %. Vynecháme-li však z analýzy pacienty s DK rtu, jehož prognóza je velmi dobrá, klesá hodnota NSP-5 na 46 %. Způsob zpracování údajů o přežívání pacientů v domácích studiích bohužel neumožňuje srovnání s našimi výsledky, získanými pomocí Kaplanovy-Meierovy analýzy. V porovnání se zahraničními studiemi jsme sice zaznamenali podobnou nebo lepší pravděpodobnost NSP-5 než např. Guntinas-Lichius v Durynsku [2] nebo Sessions v St. Louis, U.S.A. [13], za prestižními pracovišti západní Evropy, USA a Austrálie [3, 9, 12] však zatím značně pokulháváme (tab. 2).

Chirurgicky (buď samostatně nebo v kombinaci s jiným způsobem terapie) bylo léčeno celkem 88 % pacientů z naší studie. V porovnání se souborem Šípkové [14] bylo léčeno více pacientů kombinací chirurgie a radioterapie (38 %, resp. 21 %). Adjuvantní léčba se však volí podle stadia onemocnění a ve studii Šípkové bylo menší zastoupení případů diagnostikovaných v pokročilých stadiích než v našem souboru pacientů, což znesnadňuje porovnání obou prací.

ZÁVĚR

Prognóza DK DÚ se výrazně zhoršuje s pokročilostí onemocnění. I přes pokroky v léčbě těchto nádorů v posledních desetiletích se prognóza nemocných výrazně nelepší. Prevence a včasná diagnostika jsou tedy zcela zásadní a úloha zubního lékaře je v tomto směru nezastupitelná. Onkologicky cílená prohlídka ústní dutiny, zaměřená na potenciálně maligní a maligní slizniční změny, by měla být provedena při každé návštěvě. Zároveň bychom se měli snažit preventivně působit na jedince konzumující tabákové výrobky a alkohol v nadměrném množství, jelikož tyto dvě látky hrají zásadní roli v karcinogenezi DK DÚ, tzn. motivovat a stimulovat je k ukončení těchto návyků.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem Ministerstva zdravotnictví ČR 00179906.

Autoři děkuji za spolupráci paní S. Wydrové z pracoviště Národního onkologického registru Kliniky onkologie a radioterapie LF UK a FN v Hradci Králové.

MUDr. et MUDr. Vendula Nováková

Stomatologická klinika LF UK a FN

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové

e-mail: novakovav@lfhk.cuni.cz