Vplyv aplikácie botulotoxínu A v neurooftalmologických indikáciách na výsledky Schirmerovho testu a osmolarity sĺz

Overview

Botulotoxín A (BT-A) sa používa v neurooftalmologických indikáciách ako terapia esenciálneho blefarospazmu a faciálneho hemispazmu, už viac ako 20 rokov. Napriek tomu, že dlhodobý efekt opakovaných aplikácií BT-A bol opakovane potvrdený, názory na vplyv BT-A na produkciu a retenciu sĺz nie sú jednoznačné. V našej práci sme sledovali vplyv lokálne aplikovaného BT-A u pacientov s esenciálnym blefarospazmom a hemifaciálnym spazmom na výsledky Schirmerovho testu a osmolaritu sĺz. Hodnotili sme zmeny vo výsledkoch Schirmerovho testu a osmolarity sĺz pred a 14 dní po lokálnej aplikácií BT-A (Botox inj, Allergan, Irvine, USA) do musculus orbicularis oculi v rámci terapie neurooftalmologických ochorení. Použili sme dávky 16-18 U u unilaterálnej a 32-36 U u bilaterálnej aplikácie.

Priemerná hodnota Schirmerovho testu bola pred aplikáciou BT-A 8,38 ± 0,63 mm (n = 50), 2 týždne po aplikácií BT-A bola 7,12 ± 0,6 mm (n = 50). Pred podaním BT-A bola osmolarita sĺz 305,4 ± 9,2 mOsm (n = 13), 14 dní po podaní BT-A ostala osmolarita sĺz na úrovni 305,2 ± 8,6 mOsm (n = 13).

Zistili sme signifikantný rozdiel medzi oboma skupinami v kvantite (p < 0,012), ale nie v kvalite sĺz (p > 0,05). Vplyv aplikácie BT-A na výsledky Schirmerovho testu sa prejavil v zmysle zníženia množstva sĺz. Uvedené výsledky potvrdzujú, že empirické klinické skúsenosti vedúce k doporučeniu aplikácie umelých sĺz u pacientov po aplikácii BT-A v neurooftalmologických indikáciách majú racionálny základ.

Klíčová slova:

botulotoxín – Schirmerov test – osmolarita sĺz – suché oko – blefarospazmus – hemispazmus

Úvod

Niekoľko štúdií potvrdzuje, že pacienti s tvárovými dystóniami trpia na suché oko [1-3]. Botulotoxín A (BT-A) sa používa na liečbu esenciálneho blefarospazmu a hemifaciálneho spazmu, už viac ako 20 rokov. Dlhodobý terapeutický efekt opakovaných aplikácií BT-A bol opakovane potvrdený a aplikácia BT-A je považovaná za metódu voľby [4]. Naopak, názory na vplyv BT-A na produkciu a tiež retenciu sĺz v spojovkovom vaku nie sú celkom jednotné. Vplyv BT-A môže byť vyvolaný jednak blokádou parasympatickej inervácie slznej žľazy (v zmysle zníženia sekrécie), ale aj inhibičným vplyvom na svalovú pumpu a tým odtok sĺz blokádou kontrakcie m.orbicularis oculi v oblasti mihalníc a dysfunkciu meibomských žliaz [5] (v zmysle zvýšenej retencie sĺz). Niektorí autori udávajú zlepšené parametre slzného filmu po aplikácii BT-A [13]. Objektívnou a najdostupnejšou technikou na meranie produkcie a súčasne retencie sĺz je Schirmerov test. Meranie osmolarity sĺz sa postupne dostáva do klinickej medicíny, jeho hlavnou výhodou je najmä jednoduchosť vyšetrenia.

Materiál a metodika

Súbor tvorilo 27 pacientov (17 žien, 10 mužov, priemerný vek 63,4 roka) s esenciálnym blefarospazmom (46 očí 23 pacientov) a hemifaciálnym spazmom (4 oči 4 pacientov). Všetci pacienti podstúpili opakované podanie BT-A pre blefarospazmus v minulosti, nešlo o BT-A naivných pacientov. Pred aplikáciou BT-A bol u 62 % pacientov (n = 31) Schirmerov test pozitívny (< 10 mm za 5 minút).

U všetkých pacientov sme použili preparát BOTOX (Botox inj, Allergan, Irvine, USA) aplikovaný do 6 bodov do m. orbicularis oculi v dávke 16 až 18 U/oko, v riedení 20U/ml fyziologického roztoku. Použili sme doporučenú schému aplikačných bodov (obrázok 1).

Schirmerovým testom (Schirmer I, trvanie 5 minút, bez použitia anestetických kvapiek) sme vyšetrili pacientov liečených BT-A v neurooftalmologických indikáciách. Schirmer I vyšetruje bazálnu i reflexnú produkciu sĺz. U časti pacientov (n=13) sme vyšetrili zmenu osmolarity (TearLab, USA) a ako doplňujúcu informáciu sme zmerali Schirmer II (n = 10).

Schirmerov test a vyšetrenie osmolarity sĺz sme vykonali bezprostredne pred aplikáciou BT-A (za neprítomnosti terapeutického efektu predchádzajúcej dávky) a 14 dní po aplikácií BT-A (kedy možno predpokladať maximálny terapeutický efekt) bez použitia anestetických kvapiek.

Na štatistickú analýzu, vzhľadom k negaussovej distribúcii hodnôt Schirmerovho testu, zistenej pomocou Shapiro-Wilkovho testu, sme rozdiel v tomto parametri pred a po aplikácii BT-A zisťovali pomocou neparametrického Wilcoxonovho testu. Na štatistickú analýzu osmolarity sĺz pred a po aplikácii BT-A sme použili Studentov T-test.

Výsledky

Celkové ani lokálne komplikácie po aplikácii BT-A sme nezaznamenali.

Priemerná hodnota Schirmerovho testu I pred aplikáciou BT-A bola 8,38 ± 0,63 mm (n = 50), z toho 31 očí (62 %) dosiahlo hodnotu menej ako 10 mm za 5 minút. Priemerná hodnota Schirmerovho testu po aplikácií BT-A bola 7,12 ± 0,6 mm (n = 50), z toho 39 očí (78 %) dosiahlo hodnotu menej ako 10 mm za 5 minút. Výsledky uvádzame v v tabuľke 1 a 2. Schirmer test II bol pred aplikácou 5,58 ± 0,98 mm (n = 10).

V priebehu liečby došlo k signifikantnému poklesu hodnoty Schirmerovho testu (p < 0,012, n = 50). U 29 pacientov (58 %) došlo k signifikantnému poklesu hodnoty sekrécie sĺz po podaní BT-A (p < 0,012). Zvýšenie retencie nastalo u 11 pacientov (22 %) a u 10 (20 %) pacientov nedošlo k zmene.

Pred podaním BT-A bola osmolarita sĺz 305,4 ± 9,2 mOsm (n = 13), 14 dní po podaní BT-A ostala osmolarita sĺz na úrovni 305,2 ± 8,6 mOsm (n = 13), p > 0,05.

Diskusia

Podstatou terapeutického účinku BT-A je blokáda nervovosvalových spojení presynaptickou blokádou uvoľňovania vezikúl obsahujúcich neurotransmiter acetylcholín. Účinkuje na SNA (synaptosomal-associated protein) a bolo zistené že štiepi proteíny potrebné pre vstup sekretorických vezikúl cez bunkovú membránu aj do acínov slznej žľazy [6,7]. Rovnaký mechanizmus je zodpovedný aj za reguláciu sekrécie potných žliaz, čo sa využíva aj v praxi [8,9]. Botulotoxín znižuje sekréciu sĺz pri priamej aplikácii do slznej žľazy [10,11]. Nie sú celkom jednoznačné názory na vplyv BT-A na retenciu sĺz v spojovkovom vaku, ale samotná aplikácia BT-A blízko horného a dolného slzného bodu môže zlepšiť prejavy suchého oka [17]. Dôvodom je možný vplyv BT-A na svalovú pumpu facilitujúcu odtok sĺz zo spojovkového vaku, čo bolo dokázané aj dacryoscintigrafiou [12]. Táto pumpa je tvorená anatomickým usporiadaním vlákien m.orbicularis oculi vo vzťahu k horizontálnym úsekom canaliculus lacrimalis a laterálnej stene slzného vaku. V obvykle používaných schémach aplikácie BT-A do oblasti m. orbicularis oculi sa do oblasti predpokladanej svalovej pumpy (vnútorná tretina dolnej mihalnice) BT-A neaplikuje, vplyv aplikovaného BT-A by mal byť preto minimálny. Napriek tomu nemožno vylúčiť difúziu BT-A z okolia. V našej práci sme pozorovali vplyv BT-A na výsledky Schirmerovho testu v zmysle jeho poklesu, čo je v súlade s literatúrou [13]. Schirmer I vyšetruje bazálnu i reflexnú produkciu sĺz, limitáciou našej práce je nerozlíšenie zmeny bazálnej a reflexnej slzivosti osobitne. Podľa výsledkov Schirmer II testu boli naši pacienti primárne zaťažení suchým okom.

Nezaznamenali sme rozdiel v osmolarite slzného filmu podobne ako iní autori [16], vyvetlením zrejme bude komplexnosť stavu a chronicky zmenená regulácia u suchého oka u pacientov s hemi- alebo blefarospazmom. Samotná denervácia slznej žľazy BT-A zrejme nestačí na zmenu osmolarity.

Rovnaký pokles bol pozorovaný po aplikácií BT-A pre korekciu vrások [14]. Možno preto predpokladať že prevláda inhibícia sekrécie slznej žľazy nad prípadnou zvýšenou retenciou spôsobenou difúziou BT-A do oblasti svalovej slznej pumpy, to platí pre klasický spôsob aplikácie BT-A s vynechaním nazálneho bodu aplikácie na dolnej mihalnici. Podobne ako v iných prácach [15] sme zistili u viac ako 60 % pacientov pred aplikáciou BT-A znížené hodnoty Schirmerovho testu pod 10 mm. Prevalencia suchého oka je v populácii 7,4 - 33,7 % [19], častejšie sa vyskytuje u žien a s vekom incidencia stúpa, presné údaje pre náš región nie sú dostupné. Funkciu slzného filmu zhoršujú opakované aplikácie BT-A [18] s rozvojom postupnej atrofizácie okolitého tkaniva [20].

Blefarospazmus a suché oko sú dve na sebe nezávislé choroby, ale môžu sa vyskytnúť súčasne. Hoci aplikácia BT-A zlepšuje prejavy blefarospazmu, neobnovuje normálne slzenie. Naopak môžeme po aplikácii pozorovať zhoršenie symptómov suchého oka. Pri liečbe pacientov, ktorí trpia blefarospazmom v kombinácii so suchým okom, by mala byť liečba suchého oka dlhodobá, najmä u pacientov po opakovaných aplikáciách.

Záver

Aplikácia BT-A v dávke 16-18 U/ 1 oko signifikantne znižuje sekréciu sĺz a tým aj výsledky Schirmerovho testu. U takmer 60 % pacientov s diagnózou esenciálny blefarospazmus a hemifaciálny spazmus je prítomné detekovateľné zníženie sekrécie sĺz aj pred aplikáciou BT-A. Používanie substitúcie sĺz u pacientov s EB a HS pred a najmä po aplikácii BT-A  je vhodné pre odstránenie symptómov suchého oka a jej dlhodobá aplikácia má racionálny základ.

Autori práce prehlasujú, že vznik aj téma odborného článku a jeho zverejnenie nie sú v konflikte záujmov a nie sú podporené žiadnou farmaceutickou firmou.

Do redakce doručeno dne: 14. 6. 2018

Do tisku přijato dne: 10. 3. 2019

MUDr. Peter Žiak, Ph.D.

Očná klinika JLF UK a UNM

Kollárova ul.č. 2

036 59 Martin

Slovenská republika

E-mail: ocnesekr@unm.sk