Monitoring ptiO₂ a změny frakce kyslíku ve vdechované směsi u pacientů po těžkém subarachnoidálním krvácení

Overview

Cíl:
Cílem práce bylo vyhodnotit možné zlepšení výsledků v léčbě pacientů po těžkém SAK při použití monitoringu tkáňového kyslíku v mozku (PtiO₂, systém Licox) a dle ní řízené manipulace s frakcí kyslíku ve vdechované směsi (FiO₂). Soubor a metodika: Do studie (2007–2009) bylo celkem zařazeno 45 pacientů se SAK HH 3, 4 a 5 s prokázaným zdrojem krvácení (aneuryzmatem). Jednalo se ve všech případech o pacienty na řízené ventilaci. První skupinu tvořilo 22 pacientů se SAK HH 4 a 5 s aneuryzmatem ošetřeným coilingem. Druhá skupina sestávala z 23 pacientů se SAK HH 3 a 4 s aneuryzmatem ošetřeným clippingem. V obou skupinách (clipping, coiling) byli pacienti náhodně rozděleni na podskupinu experimentální a kontrolní. Pacienti experimentálních podskupin měli monitorováno PtiO₂. Pokud hodnoty PtiO₂ poklesly pod 15 mmHg a nezlepšily se po dobu 30 minut, byla zvýšena FiO₂ ze standardní hodnoty (rozmezí 40–55 %) na vyšší hladinu (rozmezí 70–85 %). V případě normalizace hladiny PtiO₂ trvající alespoň 1 hodinu byla frakce kyslíku snížena zpět na nižší hladinu. Vyhodnoceny byly výsledky léčby kvantifikované pomocí Glasgow Outcome Scale (GOS) tři měsíce po vzniku SAK. Výsledky: Mezi léčebnými výsledky pacientů léčených s použítím monitorování PtiO₂ a bez jeho použití se neprokázal statisticky významný rozdíl. Závěr: Terapie využívající manipulaci s FiO₂ v návaznosti na měření PtiO₂ nezlepšila výsledky léčby pacientů po SAK HH 3, 4 a 5. Je pravděpodobné, že léčebné výsledky nelze zlepšit zvyšováním FiO₂ z toho důvodu, že při přítomnosti vazospazmů dochází jen k malému zvyšování hladiny kyslíku v mozkové tkáni.

Klíčová slova:
tkáňový kyslík – subarachnoidální ­krvácení – vazospazmy

Práce vznikla za podpory grantu IGA MZ ČR NR/8837 a IGF FN Brno č. 7/06.

Úvod

Mozková ischemie (delayed cerebral ischemia, DCI) jako komplikace po proběhlém subarachnoidálním krvácení (SAK) se objevuje nejčastěji od 4. do 16. dne po ruptuře aneuryzmatu a je vedle časného opakovaného krvácení (rebleedingu) nejzávažnější a nejobávanější komplikací u pacientů se SAK. Postihuje asi 20–30 % pacientů [1–3] a u řady z nich vede k závažným neurologickým následkům, případně k úmrtí.

DCI je způsobena vazospazmy tepen mozkového řečiště. Navzdory mnoha letům intenzivního výzkumu nebyla patogeneze vzniku DCI zcela objasněna. Výskyt DCI souvisí s těžším stavem pacienta při přijetí [4–6], s rostoucím množstvím krve v subarachnoidálních prostorech [5–8], s vyšším věkem [4,9], s hyperglykemií [4], s hypotenzí při anestezii během operace aneuryzmatu [10], s přítomností akutního hydrocefalu při přijetí [11] a s délkou trvání bezvědomí bezprostředně po vzniku SAK [12].

Vazospazmy se diagnostikují rutinně pomocí transkraniálního dopplerovského vyšetření, případně jsou patrné na angio­grafickém vyšetření. Je i několik možností přímého měření oxygenace mozkové tkáně u pacientů na JIP.

Katetrizace vena jugularis interna a následně měření saturace venózní krve (odtékající z mozku) kyslíkem (SjO₂) dovoluje zhodnocení stavu globální oxygenace mozku. Redukce SjO₂ pod fyziologické hodnoty, tj. SjO₂ < 55 %, indikuje, že dodávka kyslíku do mozku nedosahuje potřeb mozku [13]. Měření SjO₂ není ale schopno zachytit lokální mozkovou ischemii [14]. Vezmeme-li v úvahu nutnost opakované kalibrace (cca po 4 hod) a zejména pak citlivost měřených hodnot na pozici katétru (při náhodném, a to i drobném pohybu dojde ke skokové změně měřené hodnoty a je nutná rekalibrace), bývá v praxi měření SjO₂ poměrně obtížné.

Mikrodialýza mozku je dobře laboratorně ověřená metoda, která nyní nachází stále častější uplatnění jako součást multimodálního monitoringu u lůžka pacienta. Umístění mikrodialyzačního katétru do rizikových oblastí dovoluje sledovat biochemické změny ve tkáni, která je nejvíce ohrožena sekundárním inzultem. Měřit je možno hladinu glukózy, laktátu, pyruvátu, glycerolu a glutamátu [15].

Zlepšení technologie a nesnáze technik popsaných výše vedly k vývoji zařízení pro přímé měření parciálního tlaku kyslíku v mozkové tkáni (PtiO₂, brain tissue oxygen pressure). PtiO₂ je obrazem rovnováhy mezi spotřebou kyslíku a dodávkou kyslíku. Hodnota PtiO₂ je ovlivněna změnami v kapilární perfuzi, tj. změnami v CBF (cerebral blood flow).

V současnosti je nejběžněji užíván systém Licox (GMS, Kiel-Mielkendorf, Germany) a do roku 2006 byl užíván systém Neurotrend (Codman, Johnson & Johnson, Raynham, MA, USA). Nově je k dispozici také multimodální čidlo Neurovent PTO (Raumedic). Protože reakce systémů pro měření PtiO₂ jsou rychlé [16], a hodnoty PtiO₂ jsou tak okamžitě dostupné, dovolují systémy pro měření PtiO₂ terapeuticky reagovat na zjištěné biologické změny a sledovat odezvy, jichž bylo terapií dosaženo. Hodnoty PtiO₂ které jsou označeny za hypoxické, musí být ale zvažovány i v kontextu typu použité sondy, místa zavedení sondy, typu patologie a také doby trvání hypoxie. Jako prahy hypoxie tak byly navrženy různé hodnoty PtiO₂ (tab. 1).

Na základě doporučení uvedených v tab. 1 považujeme za dostatečnou hodnotu tkáňového kyslíku alespoň 20 mmHg. Za alarmující považujeme pak hodnotu 10 mmHg.

Cílem práce bylo především vyhodnotit možné zlepšení výsledků v léčbě pacientů po SAK HH 3, 4 a 5 (klasifikace podle Hunta-Hesse), ohrožených rozvojem ischemických komplikací následkem cévních spazmů. K tomuto účelu bylo použito monitorování tkáňového kyslíku v mozku a manipulace s podílem kyslíku ve vdechované směsi. To mělo posloužit k vyhodnocení, zda takto rozšířené monitorování a léčba modifikovaná podle znalostí tkáňového kyslíku v mozku má přínos vůči dosud používanému standardnímu monitorování a léčbě řízené pomocí TK, ICP a CPP.

Soubor a metodika

Do studie (2007–2009) bylo celkem zařazeno 45 pacientů (17 mužů, 28 žen, průměrný věk 51 let, směrodatná odchylka věkového průměru 11 let) se SAK HH 3, 4 a 5 s prokázaným zdrojem krvácení (aneu­ryzmatem). Jednalo se ve všech případech o pacienty na řízené ventilaci. Pacienti HH 3 byli ponecháni na řízené ventilaci po zavedení zevní komorové drenáže nebo po výkonu na aneuryzmatu. Do studie nebyli zařazováni pacienti starší 70 let a pacienti s infaustní prognózou již při přijetí (oboustranná mydriáza, případně areflexie nad C1 v době přijetí na JIP).

U všech pacientů byla v nejkratší možné době provedena diagnostika zdroje krvácení mozkovou panangiografií (DSA), případně pomocí CT angiografie. Po diagnostice byla další léčba volena dle nálezu na diagnostických vyšetřeních a s přihlédnutím ke klinickému stavu pacientů (tj. coiling nebo clipping) podle obecně platných zásad a podle zvyklostí pracoviště.

Pacienti byli kategorizováni do dvou skupin podle typu ošetření (coiling nebo clipping). Ve všech případech bylo aneu­ryzma ošetřeno časně (1.–4. den od ruptury).

První skupinu tvořilo 22 pacientů se SAK HH 4 a 5 s prokázaným zdrojem krvácení (aneuryzmatem), u nichž bylo aneu­ryzma ošetřeno coilingem.

Druhou skupinu tvořilo 23 pacientů se SAK HH 3 a 4, u kterých bylo aneu­ryzma ošetřeno clippingem. U části pa­cientů této skupiny byl přítomen intra­cerebrální hematom vyžadující chirurgickou evakuaci.

Zatímco diagnostika a ošetření aneu­ryzmatu proběhly u všech zařazených pacientů obdobným a standardizovaným způsobem, monitoring pacientů na JIP při další léčbě se lišil. V rámci každé z obou jmenovaných skupin (clipping, coiling) byli pacienti náhodně rozděleni na podskupinu experimentální a podskupinu kontrolní (celkem tak vznikly čtyři podskupiny). Alokace pacientů do jednotlivých skupin byla provedena střídavě, podle pořadí jednotlivých konsekutivních pa­cientů. U všech podskupin byl na JIP monitorován nitrolební tlak (ICP, monitoring se prováděl buď parenchymovým čidlem Sophysa, nebo přes ventrikulo­stomii) a invazivní krevní tlak (TK, monitorován nejčastěji punkcí arteria radialis). Pacienti experimentálních podskupin byli ještě navíc monitorováni čidlem pro měření parciálního tlaku kyslíku v mozkové tkáni (PtiO₂, systém Licox) a teplotním čidlem pro měření teploty tělesného jádra (močový měchýř, případně rektum, znalost teploty tělesného jádra je nutná pro korekci teplotní závislosti čidla pro tkáňovou oxymetrii). Čidlo pro tkáňovou oxyme­trii bylo přednostně zaváděno do oblasti, kde jsme nejvíce předpokládali rozvoj vazo­spazmů, tj. do povodí tepny, na níž byla zjištěna výduť. V případě, že výduť byla zjištěna na ACA nebo ACoA, bylo čidlo umístěno mediálně od Kocherova bodu cca 1 cm od střední čáry na stejné straně, kde se nacházela výduť. V případě, že se výduť nacházela na ACM nebo ACI, bylo čidlo umístěno laterálně od Kocherova bodu (cca 4 cm od střední čáry, na stejné straně jako výduť). V případě nálezu aneu­ryzmatu v zadním povodí (a. ­basilaris, PICA...) bylo čidlo umístěno do pravého Kocherova bodu.

Čidlo Licox jsme zaváděli 4. den po vzniku SAK (zaváděno na JIP), neboť vazo­spazmy obvykle nevznikají dříve a čidlo nelze ponechat z důvodu rizika infekce déle než cca 8–10 dní. Čidlo zaváděné 4. den po SAK a ponechané 8–10 dní dobře pokryje předpokládané období trvání vazospazmů. Vzhledem k tomu, že čidlo ihned po zavedení ukazuje nevalidní hodnoty, byly hodnoty PtiO₂ považovány za validní po 6 hodinách.

Pacienti v kontrolních podskupinách byli na JIP léčeni a monitorováni podle v současné době obecně používaných postupů. V experimentálních podskupinách byla léčba modifikována podle zjištěných hodnot PtiO₂. Pokud hodnoty PtiO₂ poklesly pod 15 mmHg a nezlepšily se po dobu 30 minut, byla zvýšena frakce kyslíku ve vdechované směsi plynů (FiO₂) ze standardní hodnoty (udržované v rozmezí 40–55 %) na vyšší hladinu (rozmezí 70–85 %). V případě normalizace hladiny PtiO₂ (tj. vzestup nad 15 mmHg) trvající alespoň 1 hodinu byla frakce kyslíku snížena zpět na nižší hladinu (tj. 40–55 %). Sledováno bylo i množství krve v subarachnoidálních prostorech pro ověření porovnatelnosti obou skupin pacientů. To bylo hodnoceno pomocí Fisherova skóre, jež předvídá stupeň rizika vazospazmu. Jednotlivé porovnávané skupiny se nelišily statisticky ani ve Fisherově skóre, ani v HH skóre.

Vyhodnocen byl přínos rozšířeného monitoringu (o PtiO₂) a jím řízené manipulace s FiO₂ na výsledek léčby kvantifikovaný pomocí Glasgow Outcome Scale (GOS) tři měsíce po vzniku SAK. Bylo pou­žito dichotomizace GOS na výsledek dobrý (GOS 4 a 5) a špatný (GOS 1, 2, 3). GOS experimentální a kontrolní podskupiny obou skupin (coiling, clipping) bylo porovnáno pomocí chí-kvadrát (χ²) testu.

Výsledky

Skupina „coiling“, podskupina „kontrolní“

Metoda

Pacienti se SAK HH 4 a 5 s prokázaným aneuryzmatem léčeným coilingem, na řízené ventilaci, standardní monitoring (ICP, TK) na JIP.

Charakteristiky souboru

Jedenáct pacientů, 8 mužů, 3 ženy, průměrný věk 50 let, směrodatná odchylka věkového průměru 14 let. Fisherovo skóre 3 a 4. Detailnější údaje o pacientech v tab. 2.

Skupina „coiling“, podskupina „experimentální“

Metoda

Pacienti se SAK HH 4 a 5, s prokázaným aneuryzmatem léčeným coilingem, na řízené ventilaci, standardní monitorování na JIP (ICP, TK) rozšířená o PtiO₂ monitorování. FiO₂ výše popsaným způsobem měněno v závislosti na PtiO₂.

Charakteristiky souboru

Jedenáct pacientů, 3 muži, 8 žen, průměrný věk 44 let, směrodatná odchylka věkového průměru 10 let. Fisherovo skóre 3 a 4, detailnější údaje o pacientech v tab. 2.

Skupina „clipping“, podskupina „kontrolní“

Metoda

Pacienti se SAK HH 3 a 4 s prokázaným aneuryzmatem ošetřeným clippingem, kteří vzhledem ke svému pooperačnímu stavu museli být v pooperačním období ponecháni na řízené ventilaci, standardní monitorování (ICP, TK) na JIP. U části pacientů byl přítomen intracerebrální hematom, který vyžadoval evakuaci.

Charakteristiky souboru

Charakteristiky souboru: 11 pacientů, 1 muž, 10 žen, průměrný věk 57 let, směrodatná odchylka průměru věku 9 let. Fisherovo skóre 3 až 4. Detailnější údaje o pacientech v tab. 3.

Skupina „clipping“, podskupina „experimentální“

Metoda

Pacienti se SAK HH 3 a 4, s prokázaným aneuryzmatem ošetřeným clippingem, kteří vzhledem ke svému pooperačnímu stavu museli být v pooperačním období ponecháni na řízené ventilaci. Standardní monitoring (ICP, TK) na JIP rozšířená o PtiO₂ monitoring. FiO₂ výše popsaným způsobem měněno v závislosti na PtiO₂. U části pacientů byl přítomen intracerebrální hematom, který vyžadoval evakuaci.

Charakteristiky souboru

Charakteristiky souboru: 12 pacientů, 5 mužů, 7 žen, průměrný věk 51 let, směrodatná odchylka průměru 10 let, detailnější údaje o pacientech v tab. 3.

Grafické zhodnocení léčebných výsledků

Z obr. 1 je patrné, že léčebné výsledky jsou obdobné v obou podskupinách (kontrolní, experimentální) v rámci obou sledovaných skupin (coiling, clipping).

Statistické zhodnocení léčebných výsledků

Vzhledem k tomu, že léčebný výsledek je hodnocen ordinálními daty, zvolili jsme ke statistickému zhodnocení chí-kvadrát test. GOS všech pacientů ve všech skupinách jsou shrnuty v tab. 4. Ke statistickému hodnocení byly léčebné výsledky hodnocené pomocí GOS sloučeny do dvou kategorií – GOS 1, 2 a 3 jako špatný léčebný výsledek a GOS 4 a 5 jako dobrý léčebný výsledek.

Výsledek chí-kvadrát testu: χ²=1,23 (potřebné χ² pro hladinu 0,05 = 3,84)

Výsledek chí-kvadrát testu není statisticky významný, to znamená, že se nepotvrdil rozdíl v léčebných výsledcích mezi podskupinami „kontrolní“ a „experimentální“ v rámci obou uvažovaných skupin. Nepotvrdil se tedy rozdíl mezi pacienty léčenými standardně a experimentálně při zvyšování FiO₂ při poklesu PtiO₂ pod 15 mmHg.

Diskuze

V České republice se problematikou monitorování zabývalo již několik autorů – Pachl et al [22] použili tuto metodu u pacientů se SAK, Hejčl et al [23] uveřejnili kazuistiku pacienta s kraniocerebrálním poraněním a kazuistiky pacientů se SAK a kraniocerebrálním poraněním publikovali také Gál et al [24]. Souhrnnou práci na téma PtiO₂ publikovali Filaun et al [25]. Vesměs se jednalo o první zkušenosti se zmíněnou metodou, a proto dále v diskuzi citujeme výsledky některých zahraničních autorů.

Kett-White et al [26] monitorovali 40 pacientů (35 po SAK, 5 po komplexních operacích na aneuryzmatech) pomocí PtiO₂ a mikrodialýzy. Podařilo se ale prokázat pouze slabou asociaci mezi epizodami nízkého PtiO₂, abnormálními hodnotami v mikrodialýze a špatným léčebným výsledkem. Jako možné důvody pro velkou variabilitu v měřených hodnotách PtiO₂ (jež byla příčinou slabé ­asociace) udává autor tyto možné důvody – variabilní vzdálenost čidla od cév (a následný gradient kyslíku), rozdíly mezi šedou a bílou hmotou (rozdíly v rychlosti metabolizmu a rozdílná hloubka inzerce při členitosti povrchu mozku – sulky, gyry).

Studie používající systém Neurotrend u 10 pacientů po SAK [27], z nichž u tří se vyvinuly vazospazmy, ukazuje signifikantní snížení pH a zvýšení PtiCO₂ (p < 0,001). Nedokázala ale stanovit prahovou hodnotu PtiO₂, u které se rozvíjí ischemie.

Meixensberger et al [28] prospektivně studovali 42 pacientů se SAK HH 4 a 5. Také nedokázali stanovit určitou hodnotu PtiO₂, která by byla prediktorem úmrtí pacientů. Udávané důvody pro nemožnost stanovení takovéto hodnoty jsou malý počet pacientů ve studii, potíže s přesností zavádění sondy do postiženého teritoria a rovněž možnost, že spotřeba kyslíku byla v postižené oblasti více zasažena (tedy dodávaný kyslík nebyl spotřebováván), než bylo zasaženo CBF, a hodnota PtiO₂ zůstávala vysoká.

Reakci PtiO₂ na hyperoxii zkoumali ve své práci Hlatky et al [29]. Přestože se týkala kranio­cerebrálních traumat, její závěry jsou zajímavé i z hlediska SAK. Hlatky v závěru práce konstatuje, že pokud je nízký CBF, pak je i zvýšení PtiO₂ při hyperoxii malé, a že ačkoliv i malé zvýšení kyslíku může být při nízkém CBF důležité, vyšší terapeutické naděje pravděpodobně jsou v ovlivnění CBF.

Zatím není zcela jasné, jestli vůbec monitoring PtiO₂ může být varující před nástupem vazospazmů a následných ischemií a když tomu tak je, tak jaká hodnota je ta kritická. Interpretace naměřených hodnot PtiO₂ není totiž zcela přímočará. Změny v CBF nejsou jediné, které ovlivní PtiO₂. Jak ukazují Menon et al, také překážky v difuzi kyslíku ovlivňují PtiO₂ [17]. V důsledku patologických změn ve tkáni (perivaskulární edém, kolaps kapilár, endo­teliální swelling) je difuze kyslíku z kapilár do extracelulární tekutiny zhoršena. Zhoršení difuze kyslíku se projeví zejména při omezení průtoku krve mozkem (hypotenze, hyperventilace). V takto postižených místech dochází k hypoxii, protože nemůže dojít ke zvýšení extrakce kyslíku z krve.

Dle studie s modelem globální ischemie závisí interpretace hodnot PtiO₂ také na specifitě prostředí, ve kterém je čidlo umístěno, konkrétně, zda se nachází spíše v blízkosti arteriol nebo spíše vén [30]. Pokud je čidlo PtiO₂ umístěno v blízkosti arteriol, pak změny PtiO₂ sledují změny CBF. Pokud se čidlo PtiO₂ nachází v blízkosti vén, pak změny PtiO₂ kopírují změny ve velikosti arteriovenózní diference (tj. kopírují změny ve frakci extrahovaného kyslíku).

V našich vlastních výsledcích se neprokázal statistický rozdíl mezi léčbou pa­cientů se SAK s použitím monitoringu tkáňového kyslíku a se změnami v par­ciálním tlaku kyslíku ve vdechované směsi v porovnání se standardní léčbou. Již před časem jsme publikovali zjištění, že při zvyšování FiO₂ je nárůst PtiO₂ nižší u pacientů s prokázanými vazospazmy, než u pacientů bez vazospazmů [31]. Obr. 2 ilustruje tuto skutečnost.

S ohledem na tento fakt, že nárůst PtiO₂ je nižší u pacientů s vazospazmy, než u pacientů bez vazospazmů, se dá soudit, že zvyšování FiO₂ nepřinese benefit právě těm pacientům, kteří by to nejvíce potřebovali. Po zvýšení FiO₂ se totiž hodnota PtiO₂ zvýší jen málo a toto malé zvýšení nezabrání propadnutí ischemizovaných oblastí nekróze. Samotné zvyšování FiO₂ se tak nejeví být účinnou metodou pro léčbu ischemických komplikací vyvolaných vazospazmy.

Dle našich zkušeností jsou hodnoty PtiO₂ zpočátku víceméně u všech pa­cientů v pásmu normálních hodnot, byť často kolísají. Pro pacienty se špatným léčebným výsledkem je typické, že po různě dlouhém období relativně příznivých hodnot PtiO₂ se objeví rychle klesající trend v hladině PtiO₂ až do jasně patologických hodnot. Tyto nízké hodnoty mají tendenci dlouhodobě přetrvávat (buď hodiny, nebo již trvale), léčebně se je nedaří zvrátit. Po tomto poklesu PtiO₂ nastává s určitým odstupem zhoršení klinického stavu pacienta (případně zhoršení na CT nálezu). Ukázka takového průběhu PtiO₂ je na obr. 3. U pacientů s dobrým léčebným výsledkem je naopak typické jen zmíněné kolísání hodnot PtiO₂.

Obecně jsou ale hodnoty měřené PtiO₂ dosti individuální, jejich interpretace není jednoznačná, navíc se jedná o lokální hodnotu. Hodnoty PtiO₂ lze dle našeho názoru využít jako časný ukazatel hrozící ischemizace jen tehdy, pokud jsou uvažovány v korelaci s CT nálezem, středním arteriálním tlakem, s podávanými vazodilatačními léky, nutná je znalost vlastností místa inzerce čidla (zdravá tkáň, penum­bra, ischemizovaná oblast…). Pozitivní aspekt je, že se jedná o relativně stabilní a spolehlivou metodu, která přináší novou potenciálně využitelnou informaci. Jako určité řešení v interpretaci naměřených hodnot se jeví korelace této fokální metody s grafickým perfuzním vyšetřením (například mobilní perfuzní CT). Určitou možností do budoucna je vyzkoušet tkáňovou oxymetrii jako metodu monitorující efektivitu léčebných opatření k reverzi vazospazmů – např. účinnost zkoumaných vazoaktivních látek.

Závěr

Terapie využívající manipulaci s FiO₂ nemá pravděpodobně příznivý efekt pro výsledek léčby pacientů po SAK HH 3, 4 a 5. Je pravděpodobné, že léčebné výsledky nelze zlepšit zvyšováním FiO₂ z toho důvodu, že při přítomnosti vazospazmů dochází jen k malému zvyšování hladiny kyslíku v mozkové tkáni.

Monitoring PtiO₂ se dle našich zkušeností jeví být spolehlivým časným ukazatelem ischemie u pacientů se SAK HH 3, 4, 5, avšak za podmínek, že interpretace hodnoty PtiO₂ je prováděna v kontextu řady ostatních parametrů, z nichž nejdůležitější jsou vlastnosti místa inzerce.

prof. MUDr. Martin Smrčka, Ph.D., MBA
Neurochirurgická klinika
LF MU a FN Brno
Jihlavská 20
625 00 Brno
e-mail: msmrcka@fnbrno.cz

Přijato k recenzi: 30. 3. 2010
Přijato do tisku: 15. 8. 2010