Standard pro léčbu pacientů s autoimunitními nervosvalovými onemocněními intravenózním lidským imunoglobulinem a plazmaferézou

Vytvořeno s podporou projektu Interní grantové agentury MZ ČR (IGA, č. 10650-3). Schváleno výborem České neurologické společnosti ČLS JEP dne 17. 9. 2010.

1. Základní informace o standardu

Zdůvodnění vývoje standardu

Autoimunitní nervosvalová onemocnění měla před zavedením moderní intenzivistické péče významnou mortalitu a morbiditu. Po jejím zavedení se u Guillainova-Barréova syndromu snížila mortalita z původních 5–20 % na přibližně 5 % [1], u myasthenia gravis (MG) z původních 30–70 % na 2–5 % [2].

Moderní imunomodulační léčba se rovněž zčásti podílí na snížení mortality, avšak dochází zejména k významnému snížení morbidity, disability a invalidizace nemocných s těmito autoimunitními onemocněními. Velký podíl na tomto zlepšení prognózy nemocných mají dva imunomodulační postupy, které jsou předmětem tohoto standardu: léčba intravenózním lidským imunoglobulinem (IVIG) a výměnnou plazmaferézou (VPF), neboť jsou indikovány především u nejzávažnějších stavů.

Jde o postupy ekonomicky nákladné, a tedy může docházet k jejich limitovanému používání: cena 1 g IVIG kolísá kolem 1 200 Kč, což při obvyklé dávce 150 g v rámci jedné kúry znamená náklady jen za samotné léčivo ve výši cca 180 tisíc Kč. Cena jedné léčebné kúry VPF (daná náklady na přístrojové vybavení, roztoky + specializovanou pracovní sílu) je ve vyspělých zemích srovnatelná s kúrou IVIG, v ČR je relativně nižší s ohledem na nižší cenu pracovní síly.

Tyto postupy jsou zatíženy i potenciálními závažnými nežádoucími účinky, resp. komplikacemi (zejména v případě VPF), což při neindikovaném použití může vést k potenciálnímu ohrožení pacienta.

Předpokládaným efektem standardu bude cílenější a efektivnější použití nákladných a potenciálně rizikových léčebných postupů (IVIG a VPF), které povede ke snížení morbidity, mortality a zlepšení kvality života nemocných s autoimunitními nervosvalovými onemocněními.

K dosažení tohoto cíle přispěje standard:

• sjednocením diagnostiky relativně vzácných autoimunitních nervosvalových onemocnění
• sjednocením indikačních kritérií použití IVIG a VPF
• koncentrací použití léčby IVIG a VPF na pracoviště s vyhovujícími technickými a personálními předpoklady
• stanovením pravidel sledování efektivity použití IVIG a VPF
• vytvořením odborné normy, která bude základem pro získání úhrady této nákladné péče.

Způsob vývoje standardu

Standard byl vyvíjen členy Neuromuskulární sekce ČNS ČLS JEP ve spolupráci s dalšími odborníky České neurologické společnosti a ostatních zainteresovaných odborných společností, za metodické pomoci a vedení pracovníků Národního referenčního centra a Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity.

Vědecké ověření standardu

Tým při vývoji standardu považoval za dostatečné převzetí vědeckých důkazů, které vycházejí z klinických doporučených postupů the European Federation of Neurological Societies (EFNS), Peripheral Nerve Society (PNS), American Academy of Neurology [AAN] a rešerší Cochranovy knihovny i z vlastních prací členů autorského týmu [3–14].

Klasifikace vydaných doporučení

Ke klasifikaci vydaných doporučení terapeutických intervencí byl použit systém doporučený EFNS Task Force (dle Brainin et al, 2004) [15] s modifikací dle SIGN (příloha 1).

Vymezení standardu

Obory, kterých se standard týká:

• 209 – neurologie,
• 207 – alergologie a klinická imunologie,
• 109 – revmatologie,
• 101 – interní lékařství.

Oblasti péče (segment péče), kterých se standard týká:

• akutní lůžková péče standardní a intenzivní,
• ambulantní péče (především ústavní, nemocnice, polikliniky).

Skupina pacientů, kterých se standard týká:

Zahájení léčby IVIG nebo VPF je možné po splnění následujících podmínek:

• a) spolehlivé stanovení jedné z diagnóz, které jsou předmětem standardu, na základě diagnostických kritérií (přílohy 2–12);
• b) splnění dalších podmínek pro zahájení léčby IVIG nebo VPF vycházejících z tíže postižení, efektu standardní léčby, přítomnosti kontraindikací a materiálních a technických předpokladů (viz doporučení).

Negativní klinické vymezení

Předmětem standardu není standardní imunosupresivní a imunomodulační léčba vybraných autoimunitních nervosvalových onemocnění.

Standard se nezabývá ani léčbou IVIG a VPF u těch autoimunitních onemocnění, u kterých není k dispozici průkaz efektivity léčby IVIG a VPF (doporučení minimálně úrovně C):

A. Autoimunitní nervosvalová onemocnění:

• Lambertův-Eatonův myastenický syndrom (G73.1),
• sporadická forma myozitidy s inkluzními tělísky (G72.4),
• post-polio syndrom (B91).

B. Autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému:

• neuromyelitis optica (G36.0),
• akutní diseminovaná encefalomyelitida (G04.0),
• syndrom stiff-person (G25.8),
• refrakterní infantilní epileptické syndromy (G40.4),
• problematika léčby IVIG a VPF u roztroušené sklerózy (G35) bude řešena samostatným standardem léčby tohoto onemocnění.

2. Kvalifikační a technické požadavky na poskytovatele

Kvalifikace instituce poskytovatele

Léčbu IVIG nebo VPF je doporučeno provádět v centrech pro diagnostiku a léčbu nervosvalových onemocnění [16]. Léčbu pomocí IVIG u polymyozitidy a dermatomyozitidy je doporučeno provádět i v terciárních revmatologických centrech (definovaných v příloze 2).

Pro výměnnou plazmaferézu nebo jinou adekvátní eliminační metodu musí být zdravotnické zařízení poskytovatele vybaveno jednotkou intenzivní péče (optimálně typu 219 dle platného Sazebníku výkonů nebo multioborovou s ošetřovacím dnem min. 00658) a odpovídajícím separátorem krevních elementů či přístrojem pro extrakorporální imunoadsorpci.

Technické požadavky

Nezbytné technické vybavení pro plazmaferézu:

• separátor krevních elementů,
• přístroj pro extrakorporální imunoadsorpci.

Personální kvalifikační požadavky

Personální a kvalifikační požadavky pro léčbu IVIG a VPF jsou uvedeny v Podmínkách vzniku center pro diagnostiku a léčbu nervosvalových onemocnění [16].

3. Hlavní proces péče – imunomodulační léčba

Vstupní podmínky

Zahájení léčby IVIG nebo VPF je možné po splnění následujících podmínek:

Standard se týká pouze nemocniční péče.

4. Výsledky léčby

Doporučené údaje pro sběr dat za účelem vyhodnocení procesu

K hodnocení kvality a výkonnosti péče o pacienty s autoimunitními nervosvalovými onemocněními léčenými intravenózním lidským imunoglobulinem a výměnnou plazmaferézou můžeme použít data zdravotních pojišťoven, data Národního registru hospitalizovaných a data nově sbíraná. Data zdravotních pojišťoven a data Národního registru hospitalizovaných jsou málo klinicky specifická. Proto se níže uvedená doporučení zaměřují především na sběr nových údajů, který by měl být efektivní v případě, že péče bude dle doporučení tohoto KS centralizována, tedy sběr bude zajištěn u omezeného počtu pracovišť. Dosud však neexistuje datové rozhraní, které by fakticky umožňovalo tato data sbírat. Níže uvedené návrhy ukazatelů jsou výchozím zadáním pro vývoj takového nástroje.

Návrh na speciální sběr dat

U všech chorobných stavů:

• počet všech nemocných léčených pro dané onemocnění (prevalence),
• počet nemocných léčených dle doporučení,
• počet případů s výskytem nežádoucích účinků,
• mortalita v důsledku základního onemocnění nebo jako komplikace léčby.

GBS:

• GBS disability scale po ukončení léčby a pak vždy po jednom měsíci až do půl roku po vzniku [21] (příloha 7),
• hodnocení svalové síly pomocí Medical Research Council (MRC) sum score po ukončení léčby a pak vždy po jednom měsíci až do půl roku po vzniku [22] (příloha 8).

CIDP:

• skóre disability (INCAT disability score) na začátku léčby a za 6 a 24 týdnů od začátku léčby [23] (příloha 9),
• relaps v průběhu léčby (zhoršení INCAT disability score o > 1 stupeň).

MMN:

• skóre disability na začátku léčby a 2–6 týdnů po poslední léčbě,
• svalová síla (MRC sum score) na začátku léčby a 2–6 týdnů po poslední léčbě.

PM/DM

• MRC sum score (na začátku léčby a měsíc po zahájení léčby).

MG:

• škála denních aktivit dle MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) (příloha 10) na začátku léčby a 2–6 týdnů po poslední léčbě,
• kvantitativní skóre myasthenie gravis (QMGS) dle MGFA (příloha 11) na začátku léčby a 2–6 týdnů po poslední léčbě,
• MGFA postintervenční status (příloha 12) na začátku léčby a 2–6 týdnů po poslední léčbě.

5. Přílohy

Příloha 1. Klasifikace vydaných doporučení terapeutických intervencí (dle [15] s modifikací dle SIGN [24]).

Příloha 2. Terciární revmatologická centra.

Terciárními revmatologickými centry se pro účely tohoto standardu rozumí revmatologická specializovaná pracoviště v rámci zdravotnického zařízení vyššího typu, tj. fakultní nebo krajská nemocnice.

Tato pracoviště musí splnit požadavek kvalitního diagnostického zázemí a dostupnosti spolupráce s dalšími odbornostmi, jako jsou neurologie, dermatologie, pneumologie, kardiologie, radio­logie, nukleární medicína, rehabilitace a případně další, např. pracoviště umožňující metabolická, genetická a speciální imunologická vyšetření zaměřená na autoimunitní onemocnění. Nutná je návaznost na patologa erudovaného v diagnostice svalových onemocnění, a tedy na pracoviště provádějící potřebná enzymatická a další detailní vyšetření užívaná k diferenciální diagnostice, včetně elektronové mikroskopie v případě potřeby.

Příloha 3. Diagnostické charakteristiky AIDP [25].

I. Nezbytné pro stanovení diagnózy

1. progredující slabost různého stupně od lehké parézy až po plegii,
2. generalizovaná hypo- až areflexie.

II. Podporující diagnózu

1. Klinické příznaky:
   
   • a) progrese příznaků: svalová slabost progreduje až do 4 týdnů. Maximum parézy je ve 2 týdnech u 50 %, ve 3 u 80 % a ve 4 týdnech u 90 %,
   • b) relativně symetrický rozvoj paréz,
   • c) lehké až středně výrazné poruchy senzitivity,
   • d) časté postižení hlavových nervů: lícní nerv postižen v 50 % (oboustranně avšak asymetricky, další nervy zřídka – n. XII, X, III, IV, VI. i XI),
   • e) zlepšení nastává po 2–4 týdnech stabilní fáze (plateau),
   • f) autonomní dysfunkce zahrnuje tachykardii, jiné arytmie, posturální hypotenzi, hypertenzi, další vazomotorické syndromy,
   • g) rozvoji nemoci předcházejí příznaky gastrointestinální (průjmy) či respiračního infektu.
2. Nálezy v mozkomíšním moku podporující diagnózu:
   
   • a) elevace bílkoviny,
   • b) počet buněk do 10 mononukleárů v mm3.
3. Elektrodiagnostické nálezy podporující diagnózu:
   
   • a) 80 % nemocných má sníženou rychlost vedení či blok vedení v průběhu nemoci,
   • b) multifokální snížení rychlosti vedení dosahující až pod 60 % normálních hodnot,
   • c) prodloužení distální motorické latence může dosáhnout až trojnásobku,
   • d) F vlny hodnotí proximální poruchu vedení,
   • e) asi 15–20 % nemocných má normální rychlosti vedení,
   • f) až po několik týdnů mohou být kondukční studie bez abnormit.

III. Nálezy snižující pravděpodobnost diagnózy

1. asymetrické oslabení,
2. nelepšící se poruchy sfinkterů,
3. těžká dysfunkce sfinkterů na počátku nemoci,
4. více než 50 mononukleárů v mm3,
5. dobře ohraničená hranice čití.

IV. Vyřazující kritéria

1. diagnóza jiné příčiny akutní nervosvalové slabosti (např. myasthenie, botulizmus, poliomyelitis či toxická neuropatie),
2. abnormální cytologie mozkomíšního moku vzbuzující podezření na karcinomatózní invazi kořenů.

Příloha 4. Elektrofyziologická kritéria AIDP [26].

AIDP

Nejméně jeden parametr na dvou nervech, pokud je A-CMAP alespoň 10 %.

• MCV < 90 % LLN (85 %; když je dCMAP < 50 %)
• DML > 110 % (> 120 %; pokud je dCMAP < 100 %)
• pCMAP/dCMAP < 0,5; pokud je dCMAP > 20 %)
• latence F vlny > 120 %.

AMSAN

Žádný z parametrů AIDP až na jeden parametr, pokud je dCMAP < 10 %.

• SNAP nižší než LLN.

AMAN

Žádný z parametrů AIDP až na jeden parametr, pokud je dCMAP < 10 %.

• SNAP v normě.

Inexcitabilní

Chybí všechny odpovědi až na jednu, s amplitudou < 10 %.

Příloha 5. Diagnostická kritéria CIDP [3].

Klinická diagnostická kritéria

I. Vstupní kritéria

A. Typická CIDP

Chronicky plynule, schodovitě progredující nebo recidivující symetrická proximální a distální svalová slabost a senzitivní dysfunkce na všech končetinách, rozvíjející se minimálně dva měsíce; hlavové nervy mohou být postiženy, a nevýbavné či snížené šlachové reflex na všech končetinách.

B. Atypická CIDP

Je přítomna jedna z následujících charakteristik, jinak vše jako ad A (šlachové reflexy mohou být normální na nepostižené končetině):

• převážně distální slabost, senzitivní nebo senzomotorický deficit (distal acquired demyelinating sensory – DADS – neuropathy),
• čistě motorické nebo senzitivní postižení,
• asymetrické postižení (multifocal acquired demyelinating sensory and motor – MADSAM, Lewisův-Sumnerův syndrom),
• fokální postižení (např. postižení brachiálního plexu, jednoho či více periferních nervů na jedné horní končetině),
• postižení centrálního nervového systému (může se kombinovat s typickou či atypickou formou CIDP).

II. Vylučující kritéria:

• difterie, expozice léku nebo toxinu, který může pravděpodobně způsobit neuropatii,
• hereditární demyelinizační neuropatie (známá nebo pravděpodobná pro pozitivní rodinnou anamnézu), deformita nohou, retinitis pigmentosa, ichthyosis, náchylnost k tlakovým obrnám,
• přítomnost poruchy sfinkterů,
• multifokální motorická neuropatie,
• protilátky proti myelin-asociovanému proteinu.

Elektrodiagnostická kritéria

I. Jistá CIDP: nejméně jeden z následujících znaků:

• a) nejméně 50% prolongace distální motorické latence nad normální horní limit u dvou nervů, nebo
• b) nejméně 30% redukce rychlosti motorického vedení pod normální limit u dvou nervů, nebo
• c) nejméně 20% prolongace latence F vlny nad normální limit u dvou nervů (> 50 %, pokud amplituda CMAP při distální stimulaci je < 80 % dolního normálního limitu), nebo
• d) chybění F vln u dvou nervů, pokud tyto nervy mají amplitudu CMAP při distální stimulaci alespoň 20 % dolního normálního limitu a nejméně jeden další znak demyelinizace* u alespoň jednoho dalšího nervu, nebo
• e) parciální motorický kondukční blok: nejméně 50% redukce amplitudy CMAP při proximální stimulaci ve srovnání s distální stimulací, pokud amplituda distální CMAP je nejméně 20 % dolního normálního limitu, u dvou nervů, nebo u jednoho nervu + znaky demyelinizace u alespoň jednoho dalšího nervu, nebo
• f) abnormální časová disperze (> 30% vzestup trvání CMAP při proximální ve srovnání s distální stimulací nejméně u dvou nervů), nebo
• g) trvání CMAP při distální stimulaci nejméně 9 ms u nejméně jednoho nervu + nejméně jeden demyelinizační znak u minimálně jednoho dalšího nervu*.

II. Pravděpodobná CIDP

Nejméně 30% redukce amplitudy CMAP při proximální ve srovnání s distální stimulací, s výjimkou n. tibialis, pokud amplituda distálního CMAP je nejméně 20 % normálního dolního limitu, u dvou nervů nebo u jednoho + nejméně jeden znak demyelinizace u minimálně jednoho dalšího nervu*.

_{*na jakémkoli nervu splněno jedno z kritérií A–G.}

III. Možná CIDP

Jako u I, ale pouze u jednoho nervu.

Tato kritéria se zjišťují vyšetřením n. medianus, n. ulnaris (stimulace pod loktem), n. peroneus (stimulace pod caput fibulae) a n. tibialis na jedné straně. Teplota je udržována na minim. 33 °C na dlani a 30 °C na kotníku.

Podpůrná kritéria

• A. hyperproteinorachie při počtu leukocytů v CSF < 10/mm3 (úroveň A),
• B. enhancement gadolinia a/nebo hypertrofie kaudy, lumbosakrálních či cervikálních kořenů, lumbosakrálního či brachiálního plexu v MR obraze (úroveň C),
• C. nervová biopsie prokazující nesporné známky demyelinizace a/nebo remyelinizace u > 5 vláken v elektronmikroskopickém obraze nebo u > 6 z 50 „teased fibers“,
• D. klinické zlepšení po imunomodulační léčbě (úroveň A).

Asociace CIDP s konkomitujícími chorobami

Jeden z následujících stavů či chorob je přítomen:

• A. Stavy, u kterých v některých případech je patogeneze a patologie považována za stejnou jako u CIDP:
  
  • diabetes mellitus,
  • HIV infekce,
  • chronická aktivní hepatitida,
  • monoklonální gamapatie nejasného významu (IgG nebo IgA),
  • monoklonální gamapatie IgM bez protilátek proti myelin asociovanému proteinu (MAG),
  • systémový lupus erytematosus nebo jiné zánětlivé onemocnění pojiva,
  • sarkoidóza,
  • tyreopatie.
• B. Stavy, u kterých patogeneze a patologie může být odlišná od CIDP:
  
  • lymeská borelióza,
  • monoklonální gamapatie IgM s protilátkami proti MAG,
  • POEMS syndrom,
  • osteosklerotický myelom,
  • jiné stavy (vaskulitida, hematologické a nehematologické malignity včetně Waldenstromovy makroglobulinemie a Castlemanovy choroby).

Diagnostické kategorie

Jistá CIDP

• Klinická kritéria IA nebo B a II spolu s Elektrodiagnostickými kritérii I,
• nebo Pravděpodobná CIDP + nejméně jedno Podpůrné kritérium,
• nebo Možná CIDP + nejméně dvě Podpůrná kritéria.

Pravděpodobná CIDP

• Klinická kritéria IA nebo B a II spolu s Elektrodiagnostickými kritérii II,
• nebo Možná CIDP + nejméně jedno Podpůrné kritérium.

Možná CIDP

• Klinická kritéria IA nebo B a II spolu s Elektrodiagnostickými kritérii III.

CIDP (Jistá, Pravděpodobná, Možná) asociovaná s konkomitujícími chorobami

Příloha 6. Diagnostická kritéria MMN [5].

A. Klinická kritéria

Hlavní klinická kritéria

1.     plynule či schodovitě progredující asymetrická končetinová slabost v distribuci alespoň dvou periferních nervů po dobu minimálně jednoho měsíce,

2.     chybění poruchy citlivosti s výjimkou lehčí poruchy vibrační citlivosti na DKK.

Podpůrná klinická kritéria

3.     převažující postižení horních končetin**,

4.     snížení až chybění šlachových reflexů na postižené končetině***.

5.     chybění postižení hlavových nervů****,

6.     krampy a fascikulace v postižené končetině.

Vylučující klinická kritéria

7.     příznaky postižení centrálního motoneuronu,

8.     výrazné bulbární postižení,

9.     postižení citlivosti rozsáhlejší než lehká porucha vibrace na DKK,

10.   difuzní symetrická slabost během prvních týdnů trvání choroby,

11.   proteinorachie > 1 g/l.

_{*obvykle > 6 měsíců
**na začátku dominuje postižení DKK u asi
10 % případů
***bylo popsáno zvýšení šlachových reflexů
na postižené končetiny, což samotné nevylučuje
diagnózu MMN, pokud je splněno
kritérium 7
**** bylo popsáno postižení n. facialis}

B. Elektrofyziologická kritéria bloku vedení motorickým nervem u MMN

1. Jistý motorický blok vedení

Snížení arey CMAP při proximální oproti distální stimulaci o minimálně 50 % (bez ohledu na délku vyšetřovaného segmentu – n. medianus, n. ulnaris a n. peroneus). Amplituda CMAP při distální stimulaci musí být > 20 % normálního limitu a > 1 mV (měřeno baseline-peak), vzestup trvání CMAP při proximální stimulaci musí být < 30 %.

2. Pravděpodobný motorický blok vedení

Snížení arey CMAP při proximální oproti distální stimulaci o minimálně 30 % přes dlouhý segment vyšetřovaného nervu při vzestupu trvání CMAP při proximální stimulaci < 30 % nebo snížení arey CMAP při proximální oproti distální stimulaci o minimálně 50 % při vzestupu trvání CMAP při proximální stimulaci > 30 %.

3. Normální vedení senzitivními nervy přes postižený segment s blokem vedení a s normálními amplitudami SNAPs

C. Podpůrná kritéria

1. zvýšené titry autoprotilátek anti-GM1 IgM,
2. zobrazení magnetickou rezonancí prokazující enhancement gado-linia ­a/­nebo hypertrofii brachiálního plexu,
3. klinické zlepšení po léčbě IVIG.

D. Diagnostické kategorie

Jistá MMN

• Klinická kritéria 1, 2 a 7–11 a Elektrofyziologická kritéria 1 a 3 v oblasti jednoho nervu.

Pravděpodobná MMN

• Klinická kritéria 1, 2 a 7–11 a Elektrofyziologická kritéria 2 a 3 v oblasti dvou nervů, nebo
• Klinická kritéria 1, 2 a 7–11 a Elektrofyziologická kritéria 2 a 3 v oblasti jednoho nervu + alespoň jedno Podpůrné kritérium,

Příloha 7. GBS disability scale [21].

Příloha 8. MRC Sum Scale [22].

Příloha 9. Skóre disability INCAT [23].

INCAT – horní končetiny

Skóre neschopnosti – horní končetiny

Zaškrtněte odpovídající číslo vlevo od 1 do 5.

Skóre:

INCAT – dolní končetiny

Skóre neschopnosti – dolní končetiny

Zaškrtněte odpovídající číslo vlevo od 1 do 5.

Příloha 10. Škála denních aktivit dle MGFA.

Příloha 11. Kvantitativní skóre myasthenia gravis (QMGS) dle MGFA.

Příloha 12. MGFA postintervenční status.

Seznam zkratek