Kost a imunitní systém – osteoimunologie
Authors:
Šterzl Ivan 1,2; Pikner Richard 1,3,4
Authors‘ workplace:
Oddělení klinických laboratoří, pracoviště kostního metabolizmu, Klatovská nemocnice a. s., Klatovy
1; Oddělení klinické imunoendokrinologie, Endokrinologický ústav, Praha
2; Ústav klinické biochemie a hematologie LF UK a FN Plzeň
3; Katedra záchranářství, diagnostických oborů a veřejného zdravotnictví, Fakulta zdravotnických studií Západočeské, univerzity v Plzni
4
Published in:
Clinical Osteology 2020; 25(4): 201-205
Category:
Overview
Kost je multifunkční orgán, který reaguje na různé exogenní a endogenní podněty, jako jsou příjem vápníku, mechanické napětí, stárnutí, nádory, infekční a autoimunitní onemocnění. Základní funkce kosti jsou mechanická, hematopoetická a regulace kalciofosfátového metabolizmu a na jejich plnění se uplatňují se jak endokrinní, tak i imunitní systém. V 90. letech 20. století byl ustanoven obor osteoimunologie, který díky společnému zájmu o estrogeny, vitamin D, parathormon a interakce s imunitním systémem výrazně spolupracuje s imunoendokrinologií. Na kost působí mechanizmy jak adaptivní (buňky a protilátky), tak vrozené imunity (cytokiny). Za fyziologického stavu adaptivní imunitní systém příznivě reguluje na vývoj a stav kostry. Ovšem za imunopatologických stavů, jako jsou autoimunita, imunodeficience nebo zánětlivé reakce na infekční onemocnění, dochází k ovlivnění kostního metabolizmu, které může dojit až k vážnému poškození kostí (generalizované či lokální osteoporóze).
Klíčová slova:
cytokiny – hormony – imunita – osteoblast – osteoklast – RANK – RANKL – vitamin D
Úvod
Kostní tkáň neustále obnovována dynamickým procesem remodelace (resorbována osteoklasty a tvořena osteoblasty) a adaptována procesem kostní modelace (převážně činnost osteoblastů). Osteocyty regulují činnost osteoklastů a osteoblastů. Pojem osteoimunologie byl vytvořen v devadesátých letech minulého století a tento termín byl asi poprvé použit v publikaci autorů J.R. Arrona a Y. Choie [1].
Řada faktorů, které jsou klasicky považovány za imunitní, jako jsou interleukiny (IL6, IL11, IL17 a IL23), tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), receptor-aktivátor jaderného faktoru kappa B (RANK) a jeho ligandu (RANKL) cytoplazmatický 1 (NFATc1), ale zároveň se ukázaly jako rozhodující v biologii osteoklastů a osteoblastů (schéma 1).
Naopak, kost obsahuje mimo kostní dřeně i buňky umístěné na nebo uvnitř kostní matrice např. chondrocytů, osteoblastů, osteocytů a osteoklastů v kostní dřeni B- a T-lymfocyty, makrofágy, hematopoetické buňky a stromální buňky.
Osteoklasty resorbující kost jsou odvozeny od monocytárně-fagocytárního systému. Nyní je zřejmé, že to, co odlišuje prekurzor osteoklastů od běžného monocytu, je exprese na jeho povrchu specifických molekul, aktivátorů receptoru NF-κB (RANK). Jsou na povrchu kosti, pevně spojené s kostní matricí. Kostní resorpce je umožněna odvápněním a degradací bílkovin, která je zprostředkována enzymy degradujícími matrix, jako je katepsin K a matrixové metaloproteinázy (MMP). Diferenciace osteoklastů závisí na makrofágy kolono-stimulujícím faktoru (M-CSF), RANKL a kostimulačních signálech indukujících Ig receptory, včetně receptoru pro osteoklasty (OSCAR) a receptoru exprimovaného na myeloidních buňkách (TREM2). Aktivace těchto receptorů spolu Ca2+ stimuluje autoamplifikaci jaderného faktoru aktivovaných T-lymfocytů (NFAT)c1, hlavního transkripčního faktoru pro osteoklastogenezi [2]. Kontrolu a udržení rovnováhy osteoklastogeneze zajišťuje majoritně receptor RANK [3]. RANKL je přirozeným aktivátorem receptoru RANK a OPG (osteoprotegerin) a jeho přirozený kompetitivní inhibitor. OPG se váže na RANKL a zabraňuje jeho asociaci s RANK, čímž snižuje rychlost diferenciace osteoklastů a kostní resorpci. Jelikož RANKL a OPG jsou konečnými efektory osteoklastogeneze, je poměr RANKL k OPG v mikroprostředí kostní dřeně klíčovým determinantem rychlosti osteoklastické kostní resorpce vyskytující se u lidí a zvířat. Úloha zánětlivých cytokinů při podpoře osteoklastogeneze je tedy nepřímá a zprostředkovaná regulací osy RANK-RANKL-OPG (schéma 2).
Osteoblasty jsou buňky tvořící kosti pocházející z mezenchymální kmenové buňky v kostní dřeni [4]. Jsou umístěny na povrchu kostní matrice a produkují osteoid, který se skládá z proteinů kostní matrice. Osteoblasty také zprostředkovávají kalcifikaci osteoidu vylučováním vezikul matrix (osteoidu) a alkalické fosfatázy. Prekurzory osteoblastů buňky jsou aktivovány inzulinu podobným růstovým faktorem (IGF1) atransformujícím růstovým faktorem beta (TGFβ). Diferenciace osteoblastu je stimulována osteogenními cytokiny, jako jsou kostní morfogenetické proteiny (BMP) a Wnt, a inhibován antagonisty Wnt (Frizzled a sklerostin). Diferenciace osteoblastů je řízena transkripcí faktory Runt-související transkripční faktor (Runx) 2 a Osterix. Zralé osteoblasty se začleňují do kosti a transformují se do osteocytů.
Osteocyty jsou nejhojnější buňky v kostech, mají dendritické výběžky, kterými se vzájemně spojují, aby vytvořily síť uvnitř kostní matrice [5]. Osteocyty jsou považovány za mechanosenzory, reagují také na důležité signální podněty (hormony, PTH, cytokiny) a regulují lokálně kostní remodelaci a modelaci. Zároveň produkují FGF23, hormon snižující hladinu plazmatických fosfátů. Tvoří tak největší endokrinní orgán v těle. Molekulární mechanizmy, které zodpovídají za modelaci kosti, nebyly plně dosud objasněny, ale sklerostin, RANKL a OPG patří mezi nejdůležitější regulátory produkované osteocyty [6,7].
Kost a imunita
Hlavním představitelem osteoimunologie je osteoklast, ale existují i další imunokompetentní buňky, které do vzájemné interakce zasahují: např. B-lymfocyty vylučují osteoprotegerin (OPG), silný antiosteoklastogenní faktor, který zachovává kostní hmotu. Aktivované T-lymfocyty a B-lymfocyty však vylučují i proosteoklastogenní faktory, včetně RANKL, IL17A a TNFα podporující úbytek kostní hmoty při zánětlivých stavech, jako je revmatoidní artritida (RA). Nedostatek estrogenů stimuluje T-lymfocyty ke zvýšené produkci RANKL, TNFα a prozánětlivých cytokinů, jako jsou IL1, IL6, IL7 a IL17A, které zesilují kostní resorpci a přispívají k postmenopauzální osteoporóze. TNF a IL17A produkované T-lymfocyty přispívají ke ztrátě kostní hmoty také u hyperparatyreózy, zatímco produkce anabolického Wnt-ligandu (Wnt10b) T-lymfocyty podporuje za přítomnosti parathormonu (PTH) novotvorbu kosti [8].
Vliv vitaminu D a RANKL na regulaci imunitního a kostního systému
Vitamin D se klasicky uplatňuje u kalcium-fosfátového metabolizmu, ale již delší dobu se ukazuje, že vitamin D významně ovlivňuje imunitní systém, který zasahuje do celého organizmu. Osa vitamin D – RANKL je jedním z nedůležitějších pojítek, která propojují imunitní a kostní systémy.
Vitamín D má mnohočetné imunosupresivní účinky. Jeho nedostatek je považován za rizikový faktor řady onemocnění, která se rozvíjejí na podkladě imunopatologických reakcí a jejich klinickými projevy jsou nejčastěji autoimunitní onemocnění, a to nejen v oblasti autoimunitních endokrinopatií, kostních onemocnění, ale i neurodegenetrativních onemocnění.
K přeměně vitaminu D do aktivní formy je nutný enzym 1α-hydroxyláza (CYP27B1) měnící 25(OH)D na 1,25 (OH)2D. Ten se nachází nejen v ledvinách, ale i v aktivních makrofázích, dendritických buňkách (DC) a v řadě dalších tkání. Tento enzym není regulován jen parathormonem a FGF23, ale i dalšími faktory, jako je IFNγ.
Receptor pro vitamin D (VDR) je přítomen ve všech buňkách imunitního systému, zvláště v profesionálních antigen prezentujících buňkách (APC) a aktivovaných T-lymfocytech [9]. VDR patří do rodiny steroidních jaderných receptorů transkripčních faktorů, do níž patří i receptory pro glukokortikoidy, tyreoidální hormony, pohlavní hormony, retinoidy, mastné kyseliny a eikosanoidy. Aktivací vitaminem D vytváří VDR heterodimery s retinoid-X-receptorem a váže se na vitamin D odpovídající element (VDRE) na DNA, jehož výsledkem je exprese nebo transkripce specifického genového produktu. Například odpočívající Th-lymfocyt (T-helper/pomocný) vyžaduje přítomnost 1,25(OH)2D, aby došlo k jeho aktivaci antigenem a zároveň se zpětinásobí produkce VDR. Tato vazba vitaminu D je nutná při aktivaci prozánětlivé reakce a je nezbytná při rozvoji přirozené a adaptivní imunity.
Vitamin D aktivuje diferenciaci monocytů na makrofágy, blokuje uvolnění prozánětlivých cytokinů a chemokinů, ovlivňuje prezentaci antigenu T-lymfocytům (snížením exprese MHC-II molekul na jejich buněčném povrchu) [10].
Normální lidský makrofág je schopen sám syntetizovat 1,25(OH)2D. Tento makrofág nese na povrchu škálu toll-like receptorů (TLR), které jsou schopny rozpoznat povrchové struktury patogenů. Na základně rozpoznání, zda jde o extra nebo intracelulární patogen, přenese informaci do jádra, které začne produkovat cytokiny specifické dle typu patogenu. Například při virové infekci je produkován IFNγ. U makrofágu kombinace aktivace VDR a TLR2/1 stimuluje expresi proteinu cathelicidinu, což je přirozené proteinové antibiotikum makrofágů, primárně účinkující například na Mykobacterium tuberculosis.
V přenosu informace z APC na naivní Th-lymfocyt je zapotřebí imunitní synapse (schéma 3).
V tomto procesu se uplatňuje celá řada antigenů, které mají své vazebné protějšky, a jejich antagonisté se mohou uplatnit při aktivaci naivního Th-lymfocytu a zpětně ovlivnit jak autoimunitu, tak remodelaci kosti. Takovým mechanizmem působí například specifická protilátka proti CTLA4, která zablokuje signalizaci CD28 a aktivaci Th17-lymfocytu. Tím se zablokuje následná produkce RANKL. Neaktivované T-lymfocyty vylučují agonistu dráhy Wnt zvaného Wnt10b. Wnt moduluje mnoho aspektů fyziologie osteoblastů, včetně proliferace, diferenciace, tvorby/mineralizace kostní matrice a apoptózy [11].
Vitamin D je zásadní aktivátor adaptivní imunitní odpovědi a bez dostatečného zásobení vitaminem D se T-lymfocyty při předložení antigenu APC dostatečně neaktivují. V momentě, v němž je T-lymfocytům prezentován cizí antigen, hledají přítomnost vitaminu D a není-li v dostatečném množství v okolí přítomen, T-lymfocyty se nejsou schopny aktivovat. Vliv vitaminu D na odpočívající Th-lymfocyty je minimální, mají téměř nedetekovatelný počet VDR, zatímco po aktivaci proliferace T-lymfocytů antigenem dochází k prudkému nárůstu počtu VDR [15]. Vitamin D podporuje diferenciaci T-regulačních lymfocytů a inhibuje produkci IL12, IFNγ, TNFα a expresi IL2, aktivovanými Th1-lymfocyty a cytokiny Th17A, Th17F, které vedou k cílené destrukci virem infikované či nádorové buňky.
Na druhé straně, vitamin D zvyšuje hladiny IL4, IL5, IL10 produkovanými Th2 lymfocyty. Uvažuje se, že vitamin D může aktivovat přesmyk Th1-imunitní reakce na Th2-imunitní odpověď a blokovat poškození tkání vázané na Th1-mediovanou imunitní cytotoxickou odpovědí. Vitamin D inhibuje produkci IL6, cytokinu stimulujícího aktivaci Th17-lymfocytů, také důležitých při rozvoji autoimunity. Th17-lymfocyty mají nejen významnou roli při likvidaci určitých patogenů, ale jsou vázány také na poškození tkáně zánětem. Vitamín D má v komplexu výše uvedených dějů finálně efekt antiinfekční v rámci vrozené imunity a imunotoleranční efekt (snižuje riziko rozvoje autoimunitního procesu) [16].
RANKL je jednou z nedůležitějších molekul, které spojují imunitní a kostní systémy. Nejprve byl klonován jako člen velké rodiny (TNF) produkované T-lymfocyty aktivující dendritické buňky [17], což se ukázalo jako základní faktor pro diferenciaci osteoklastů [18]. Bylo prokázáno, že RANKL slouží v řadě imunitních funkcí. RANKL-signalizace odhalila řadu imunitních signálních molekul a transkripčních faktorů, které jsou zahrnuty do regulace osteoklastogeneze [19]. Imunitní regulace osteoklastů je úzce spojena s patogenezou onemocnění, jako je např. revmatoidní artritida (RA), u níž dochází ke zvýšení aktivity osteoklastů. Osteoklasty stimulují cytokiny Th1- a Th17-lymfocytů, které jsou zvýšeně produkovány u RA [20].
Dráha RANKL/RANK také hraje významnou roli ve vytvoření autotolerance T-lymfocytů v thymu (brzlíku). Brzlík je primární lymfoidní orgán specializovaný na rozvoj T-buňky [21]. V thymu je RANK je exprimován v maturujícíh T-lymfocytech atymálních buněk [22]. Tedy RANKL/RANK signály jsou potřebné pro vývoji tolerance T-lymfocytů k vlastním antigenům.
Nerovnováha Treg/Th17 lymfocytů je rozhodujícím činitelem v patogeneze [23]. Podskupina Th17 hraje důležitou roli při zánětu a destrukci kostí, ale byla popsána u různých nemoci, jako je diabetes, roztroušená skleróza a astma, což naznačuje, že konverze Foxp3 T-buněk na efektororové T-lymfocyty je zobecněný mechanizmus, který je základem autoimunitních a alergických onemocnění [24].
Závěr
Pokrok v lékařské vědě a nutnost k pochopení biologických funkcí u multifunkčních orgánů, jako je kost, vede nutně k propojení řady vědních oborů. V tomto přehledu jsme se pokusili sjednotit poznatky a znalosti získané v každé disciplíně.
Osteoimunologie je dobrým příkladem takového interdisciplinárního propojení.
V tomto smyslu není divu, že osteoimunologie pokrývá stále širší pole, protože jakmile člověk uvidí zásadní souvislosti, je zřejmé, proč je zásadně důležité vyšetřit cokoli souvisejícího buď s kostí, nebo s imunologií z jednotného hlediska.
V budoucnu bude zajímavé mechanicky analyzovat a objasnit evoluční souvislosti vztahy mezi kostí a imunitním systémem. Adaptivní forma obratlovců byla umožněna vznikem pevné kostry nesené kostí a jistě se předpokládá, že prvky v kosti hrály zásadní roli ve vývoji vysoce pokročilé imunity.
Podpořeno MZ ČR – RVO (Endokrinologický ústav – EÚ, 00023761) | Supported by MH CZ – DRO (Institute of Endocrinology – EÚ, 00023761)
prof. MUDr. Ivan Šterzl, CSc.
www.endo.cz
Received | Doručeno do redakce | Doručené do redakcie 18. 12. 2020
Accepted | Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii 31. 12. 2020
Sources
- Arron JR, Choi Y. Bone versus immune system. Nature 2000; 408(6812): 535–536. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/35046196>.
- Takayanagi H. Osteoimmunology and the effects of the immune system on bone. Nat Rev Rheumatol 2009; 5(12): 667–676. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2009.217>.
- Takayanagi H, Kim S, Koga T et al. Induction and activation of the transcription factor NFATc1 (NFAT2) integrate RANKL signaling in terminal differentiation of osteoclasts. Dev Cell 2002; 3(6): 889–901. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/s1534–5807(02)00369–6>.
- Long F. Building strong bones: molecular regulation of the osteoblast lineage. Nat Rev Mol Cell Biol 2011; 13(1): 27–38. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrm3254>.
- Kalajzic I, Matthews BG, Torreggiani E et al. In vitro and in vivo approaches to study osteocyte biology. Bone 2013; 54(2): 296–306. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.bone.2012.09.040>.
- Okamoto K, Nakashima T, Shinohara M et al. Osteoimmunology: The Conceptual Framework Unifying the Immune and Skeletal Systems. Physiol Rev 2017; 97(4): 1295–1349. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1152/physrev.00036.2016>.
- Ponzetti M, Rucci N. Updates on Osteoimmunology: What’s New on the Cross-Talk Between Bone and Immune System. Front Endocrinol (Lausanne) 2019; 10: 236. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3389/fendo.2019.00236>.
- Fuller K, Murphy C, Kirstein B et al. TNFalpha potently activates osteoclasts, through a direct action independent of and strongly synergistic with RANKL. Endocrinology 2002; 143(3): 1108–1118. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/endo.143.3.8701A.
- Durup D, Jørgensen HL, Christensen J et al. A Reverse J-Shaped Association of All-Cause Mortality with Serum 25-Hydroxyvitamin D in General Practice: The CopD Study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(8): 2644–2652. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012–1176>.
- Andjelkovic Z, Vojinovic J, Pejnovic N et al. Disease modifying and immunomodulatory effects of high dose 1 alpha (OH) D3 in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol 1999; 17(4): 453–456.
- Bodine PV, Komm BS. Wnt signaling and osteoblastogenesis. Rev Endocr Metab Disord 2006; 7(1–2): 33–39. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s11154–006–9002–4>.
- Sayegh MH. Finally, CTLA4Ig graduates to the clinic. J Clin Invest 1999; 103(9): 1223–1225. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1172/JCI6952>.
- Nitta T, Ohigashi I, Nakagawa Y et al. Cytokine crosstalk for thymic medulla formation. Curr Opin Immunol 2011; 23(2): 190–197. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.coi.2010.12.002>.
- Takaba H, Morishita Y, Tomofuji Y et al. Fezf2 Orchestrates a thymic program of self-antigen expression for immune tolerance. Cell 2015; 163(4): 975–987. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.013>.
- Mathieu C, Van Etten E, Overbergh L et al. Vitamin D3 in Control of Immune Response. In: Geenen V, Chrousos G. Immunoendocrinology in Health and Disease. CRC Press 2004. ISBN-10: 0824750608. ISBN-13: 978–1840761436.
- Blaney GP, Albert PJ, Proal AD. Vitamin D metabolites as clinical markers in autoimmune and chronic disease. Ann N Y Acad Sci 2009; 1173: 384–390. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/j.1749–6632.2009.04875.x>.
- Wong BR, Josien R, Lee SY et al. TRANCE (tumor necrosis factor [TNF]-related activation-induced cytokine), a new TNF family member predominantly expressed in T cells, is a dendritic cell-specific survival factor. J Exp Med 1997; 186(12): 2075–2080. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1084/jem.186.12.2075>.
- Yasuda H, Shima N, Nakagawa N et al. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95(7): 3597–3602. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1073/pnas.95.7.3597>.
- Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems. Nat Rev Immunol 2007; 7(4): 292–304. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nri2062>.
- Sato K, Suematsu A, Okamoto K et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J Exp Med 2006; 203(12): 2673–2682. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1084/jem.20061775>.
- Anderson G, Takahama Y. Thymic epithelial cells: working class heroes for T cell development and repertoire selection. Trends Immunol 2012; 33(6): 256–263. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2012.03.005>.
- Hikosaka Y, Nitta T, Ohigashi I et al. The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator. Immunity 2008; 29(3): 438–450. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2008.06.018>.
- Komatsu N, Okamoto K, Sawa S et al. Pathogenic conversion of Foxp3+ T cells into Th17 cells in autoimmune arthritis. Nat Med 2014; 20(1): 62–68. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nm.3432>.
- Bailey-Bucktrout SL, Martinez-Llordella M, Zhou X et al. Self-antigen-driven activation induces instability of regulatory T cells during an inflammatory autoimmune response. Immunity 2013; 39(5): 949–962. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2013.10.016>.
Labels
Clinical biochemistry Paediatric gynaecology Paediatric radiology Paediatric rheumatology Endocrinology Gynaecology and obstetrics Internal medicine Orthopaedics General practitioner for adults Radiodiagnostics Rehabilitation Rheumatology Traumatology OsteologyArticle was published in
Clinical Osteology
![Issue 4](https://www.prolekare.cz/media/cache/resolve/journal_issue/media/image/6a33abf2be13de2acb8be95685b1a9ab.jpeg)
2020 Issue 4
Most read in this issue
- Diagnostika a léčba Pagetovy kostní choroby: aktualizace 2020
- Nutriční (vitamin D deficitní) rachitis – opomíjená diagnóza? Kazuistika
- Může být FRAX přínosnější? Editorial
- Kost a imunitní systém – osteoimunologie