Cushingův syndrom, glukokortikoidy a kost

Overview

Endogenní i exogenní (iatrogenní) Cushingův syndrom jsou spojeny s úbytkem kostní hmoty, který označujeme jako glukokortikoidy indukovanou osteoporózu. Patogeneticky se na ní podílí inhibice kostní novotvorby, stimulace osteoresorpce, porucha kostní remodelace, porucha fosfokalciového metabolizmu, negativní kalciová bilance, aktivace sekrece parathormonu a porucha metabolizmu vitaminu D. Prevence glukokortikoidy indukované osteoporózy zahrnuje identifikaci pacientů s vysokým rizikem fraktur a opatření k jeho snížení. Léčba zahrnuje nefarmako­logická opatření, dostatečný příjem kalcia, vitaminu D; léky první linie při farmakologické léčbě jsou bisfosfonáty nebo teriparatid, po přerušení podávání teriparatidu bisfosfonáty nebo denosumab.

Klíčová slova:

Cushingův syndrom – glukokortikoidy – osteoporóza – prevence

Úvod

Cushingův syndrom (CS) je onemocnění vznikající v důsledku zvýšené autonomní produkce kortizolu v kůře nadledvin a jeho zvýšeného působení na buňky, tkáně a orgány lidského těla [1]. Vzhledem ke komplexnosti účinků kortizolu se jedná o onemocnění postihující prakticky celý organizmus, které je provázeno velkým množstvím klinických příznaků. Klinický obraz CS a jeho jednotlivé součásti se mohou u různých pacientů vyskytovat v různé míře v závislosti na řadě okolností. Mezi základní klinické příznaky patří vzestup hmotnosti, centrální obezita, ukládání tuku v oblasti obličeje (měsícovitý obličej), šíje (býčí šíje/buffalo hump), v supraklavikulární oblasti a na dalších místech (například spinální lipomatóza). Na kůži se v typických případech vyskytují široké purpurové strie, a to nejen na břiše, ale často i na hýždích, stehnech, axilách, prsou. U žen se v závislosti na aktivitě onemocnění a výši nadprodukce androgenů můžeme setkat s hirzutiz­mem, akné, alopecií. Kůže je snadno zranitelná, rány se hůře hojí, častá je snadná tvorba hematomů a kožní infekce. Svaly v důsledku nadprodukce kortizolu atrofují, je přítomna svalová slabost, končetiny jsou tenké. Dochází k úbytku kostní hmoty, osteopenii a osteoporóze. Komplexním účinkem dochází k retenci sodíku, vody a k arteriální hypertenzi. CS je provázen celou řadou metabolických odchylek. Patří mezi ně obezita (zejména centrální), porucha metabolizmu glukózy, dyslipidemie a hypertenze. Soubor těchto odchylek společně s hyperkoagulabilitou krve pacientů s CS rozhodující měrou přispívá k jejich významně zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku, morbiditě a mortalitě. Diagnostická kritéria metabolického syndromu splňuje pravděpodobně více než 30 % pacientů s CS a u přibližně 30 % pacientů s aktivním CS je zjišťována přítomnost aterosklerotických plátů [2–4]. Neléčený CS je život ohrožující onemocnění spojené s významně zvýšenou morbiditou a mortalitou (2- až 4násobnou v porovnání s obecnou populací). Nezbytná je proto jeho včasná diagnostika a diferenciální diagnostika a zároveň časná, správná a pokud možno etiologicky cílená léčba [5,6].

Kromě endogenního CS se v klinické praxi daleko častěji setkáváme s iatrogenním CS u pacientů léčených dlouhodobě glukokortikoidy pro různá onemocnění, zejména ta, v jejichž patogenezi se uplatňují imunopatologické procesy. Iatrogenní CS vede k obdobnému klinickému obrazu jako CS endogenní, jen jednotlivé příznaky mohou být vyjádřeny různě v závislosti na dávce gluko­kortikoidů a délce jejich podávání a případně v závislosti na konkrétním preparátu a individuální citlivosti jedince na glukokortikoidy.

U všech těchto stavů se setkáváme s kostním postižením, které je komplexní a nejčastěji je označováno jako glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (GIO).

Etiopatogeneze GIO

Glukokortikoidy mají na kostní tkáň anabolický i katabolický účinek. V souhrnu však převládá katabolické působení, jehož důsledkem je ztráta kostní hmoty [7]. Glukokortikoidy inhibují kostní novotvorbu, a to především přímým účinkem na kostní buňky, vedou k apoptóze osteo­blastů a osteocytů [8,9]. Glukokortikoidy tedy vedou k úbytku kostní hmoty zmenšením masy buněk podílejících se na kostní novotvorbě, tedy osteoblastů, a narušením mezibuněčné komunikace uvnitř kostní tkáně prostřednictvím apoptózy osteocytů, které jsou senzorem mechanické zátěže a které vysílají signály ke kostní novo­tvorbě v odpovědi na mechanickou zátěž [10].

Glukokortikoidy působí rovněž přímo na osteoklasty a mají tak významnou komplexní úlohu v procesech kostní remodelace. Stimulují diferenciaci osteoklastů, zvyšují jejich aktivitu, prodlužují dobu jejich života a modifikují jejich biologické chování tak, že osteoklasty erodují kostní povrchy na větší vzdálenosti [11,12,13].

Dalším účinkem glukokortikoidů je zvýšení exprese RANKL a snížení exprese osteoprotegerinu v osteo­blastech a stromálních buňkách, které se podílejí na výše uvedeném prodlužování života osteoklastů [14].

Kromě popsaných účinků vedou glukokortikoidy k úbytku kostní hmoty dalšími nepřímými mechanizmy, zejména ovlivněním fosfokalciového metabolizmu. Vedou k negativní kalciové bilanci (snižují resorpci Ca²⁺ iontů ve střevě i jejich zpětnou resorpci v ledvinách a zvyšují tak jejich exkreci). Negativní bilance Ca²⁺ pak vede k aktivaci sekrece parathormonu, který přispívá k dalšímu úbytku kostního minerálu. Glukokortioidy dále vedou k funkčnímu hypo­gonadizmu, který sám o sobě vede ke snížení novo­tvorby kostí a ke ztrátě kostní hmoty. Dalším faktorem úbytku kostní hmoty je i glukokortikoidy indukovaná myopatie, snížení svalové síly, snížení mechanické zátěže a navíc i zvýšení rizika pádů (schéma) [15].

Epidemiologie GIO, vliv dávky a citlivosti na glukokortikoidy

Rychlost a výše úbytku kostní hmoty závisí na řadě faktorů. U CS je to délka trvání onemocnění, výše hormonální aktivity a případné koincidující poruchy či onemocnění. Při léčbě glukokortikoidy je to pak především výše dávky a délka podávání.

Riziko fraktur je při podávání glukokortikoidů přibližně 2násobné v porovnání s referenční populací, pro frakturu krčku femoru je to přibližně 1,6násobek, pro vertebrální fraktury 2,6násobek. Celková prevalence fraktur u pacientů léčených glukokortikoidy je přibližně 30–50 % [16,17,18].

Riziko fraktur se zvyšuje velmi brzy, již 3 měsíce po zahájení léčby, a po jejím vysazení se opět snižuje. Tento efekt nelze vysvětlit pouze změnami kostní denzity (BMD), ale zejména účinkem glukokortikoidů na kostní remodelaci a vymizením vlivu na apoptózu osteocytů. Vliv má také změna svalové síly a rizika pádů [19].

Podstatné pro rozvoj GIO jsou nejen délka působení nadbytku glukokortikoidů, ale také výše jejich hladiny, resp. dávky. Při léčbě glukokortikoidy se riziko fraktur zvyšuje pravděpodobně již od dávky 5 mg prednisonu nebo ekvipotentní dávky jiného glukokortikoidu. Je patrný vzestup incidence fraktur v závislosti na stoupající dávce. Závislost na aktuální denní dávce je pravděpodobně významnější než závislost na kumulativní dávce [20].

Dalším faktorem rychlosti rozvoje tíže GIO je individuální senzitivita ke glukokortikoidům, na níž se podílejí polymorfizmy glukokortikoidního receptoru, aktivační, nebo inhibiční [21].

Diagnostika GIO

Riziko fraktur posuzujeme u pacientů léčených glukokortikoidy pomocí výpočtu FRAX-skóre (Fracture Risk Assessment). Současné užívání glukokortikoidů je jedním z parametrů kalkulace FRAX-skóre. Podle současného stanoviska International Society for Clinical Densitometry a International Osteoporosis Foundation však kalkulace FRAX-skóre vede pravděpodobně k podhodnocení rizika fraktur u pacientů užívajících denní dávku odpovídající > 7,5 mg prednisonu a nadhodnocení rizika fraktur při dávce < 2,5 mg prednisonu denně. FRAX-skóre také pravděpodobně vede k podhodnocení rizika fraktur i u pacientů užívajících inhalační glukokortikoidy. Užívání gluko­kortikoidů v rámci substituční léčby hypokortikalizmu není součástí kalkulace FRAX-skóre [22]. American College of Rheumatology doporučuje zvážení nějaké formy léčby u všech pacientů na dlouhodobé léčbě glukokortikoidy a u těch, u kterých je při vyšetření DEXA zjištěno T-skóre < 1,0 [23]. Autonomní produkce kortizolu je také spojena s poruchou mikroarchitektury kostní tkáně, tedy s její nižší kvalitou, kterou můžeme posoudit pomocí tzv. trabekulárního kostního skóre. Tato porucha pravděpodobně předchází úbytek kostní hmoty a vyšetření trabekulárního kostního skóre by tak mohlo sloužit k časné diagnostice poruch kostní tkáně rozvíjejících se v souvislosti s nadbytkem glukokortikoidů [24].

Prevence GIO

Prevence GIO představuje především identifikaci pacientů, u kterých by měla být preventivní opatření aplikována. Vhodným nástrojem se zdá výpočet FRAX-skóre, které kombinuje různé rizikové faktury osteoporózy, včetně užívání glukokortikoidů, a které odhaduje 10leté riziko osteoporotických fraktur u pacientů ve věku nad 40 let [25]. U pacientů užívajících glukokortikoidy je doporučeno doplnit výpočet FRAX-skóre o vyšetření BMD, které vede ke zvýšení přesnosti odhadu rizika. Jak bylo uvedeno výše, výpočet FRAX-skóre je spolehlivým ukazatelem rizika fraktur u pacientů užívající glukokortikoidy v dávce odpovídající 2,5–7,5 mg prednisonu denně. U pacientů užívajících dávku nad 7,5 mg prednisonu denně se doporučuje oproti výpočtu FRAX-skóre zvýšit riziko osteoporotických fraktur o 15 % a fraktur krčku femuru o 20 %. Předpokládá se však, že u pacientů užívajících velmi vysoké dávky (> 30 mg prednisonu denně nebo kumulativní dávku nad 5 g) i tento výpočet vede k podhodnocení rizika fraktur. Další imitací je použití BMD, protože glukokortikoidy působí především úbytek trabekulární kosti v obratlích, vliv na BMD v oblasti krčku femuru je nižší. Limitací výpočtu FRAX-skóre je i odhad rizika zlomenin u pacientů mladších, než 40 let věku [26–28].

Léčba GIO

Základem léčby jsou nefarmakologická opatření. Je potřeba mít na mysli, že při léčbě glukokortikoidy je třeba používat nejnižší účinné dávky. Pokud léčbu vysadíme u pacientů bez jiných rizikových faktorů osteoporózy, kostní tkáň má sama o sobě tendenci se reparovat. Důležité je identifikovat rizika pádu a snažit se je eliminovat, stejně tak jako koincidující onemocnění, která by mohla vést ke zvýšení rizika fraktur. V dietě je nutný příjem dostatečného množství bílkovin, kalcia a vitaminu D. I když výsledky studií nejsou jednotné, je doporučován denní přísun kalcia potravou 1 000–1 500 mg denně a vitaminu D 800–2 000 IU denně. Dalšími opatřeními jsou fyzické cvičení, zejména posilování svalů, udržování normální hmotnosti, zanechání kouření u kuřáků a omezení konzumace alkoholu.

Farmakologickou léčbu přidáváme podle American College of Rheumatology u pacientů s anamnézou prodělané osteoporotické zlomeniny užívajících glukokortikoidy v denní dávce odpovídající ≥ 2,5 mg prednisonu. Dále je farmakologická léčba doporučována u pacientů užívajících glukokortikoidy s T-skóre < -2,5 buď v oblasti páteře nebo krčku femoru, u mužů starších 50 let a u postmenopauzálních žen užívajících glukokortikoidy. U pacientů starších 40 let, kteří nesplňují uvedená kritéria, je farmakologická léčba doporučována, pokud je u nich 10leté riziko osteoporotické zlomeniny > 20 % nebo riziko fraktury krčku ≥ 30 % (po ev. přepočtu u dávek glukokortikoidů odpovídajících ≥ 7,5 mg prednisonu) [29]. Farmakologickou léčbou první linie je podání bisfosfonátů. U vysoce rizikových pacientů je alternativou v první linii léčba teriparatidem. Pokud použijeme teriparatid, je potřeba mít na mysli, že je po vysazení nutné přejít na nějaký z antiresorpčních léků, tedy bisfosfonát nebo denosumab [30,31]. Lékem třetí linie je raloxifen [32]. Potenciálně se v prevenci a léčbě GIO uvažuje o využití inhibitorů sklerostinu.

Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 7. 7. 2019

Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 31. 7. 2019

prof. MUDr. Michal Kršek, CSc., MBA

michal.krsek@fnkv.cz

www.fnkv.cz