Může ovlivnění subchondrální kosti zpomalovat progresi osteoartrózy?

V úvodu se autor stručně zabývá problematikou patogeneze osteoartrózy (OA) a identifikací potencionálních cílů terapeutické intervence, a to včetně ovlivnění subchondrální kosti. V další části je pak uvedena metodologie k hodnocení strukturální progrese OA. Diskutována je především metodologie standardizace klasických rentgenových snímků, ale i možnosti magnetické rezonance. Další část je věnována terapii OA a rozdělení na léčbu symptomatickou a strukturu modifikující. Jsou uvedeny i nové terapeutické postupy, které jsou rozděleny do 3 skupin: preparáty ovlivňující katabolické a anabolické funkce v chrupavce, skupina léků ovlivňujících zánět a preparáty ovlivňující remodelaci subchondrální kosti. Podrobněji jsou diskutovány studie provedené s léky této třetí skupiny. Studie se stroncium ranelátem (SEKOIA) byly pozitivní, a to jak co se týče symptomatického, tak strukturálního účinku, nicméně lék byl kvůli zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku stažen z výzkumu. Dále jsou diskutovány tři studie s bisfosfonáty, které přinesly inkonzistentní výsledky. V závěru jsou pak diskutovány dvě studie s kalcitoninem, které nedocílily primárního cíle po 2 letech, nicméně v jedné z nich byl prokázán vliv na objem kloubní chrupavky. Přestože preklinické studie ukazují možný příznivý vliv léků ovlivňujících kostní metabolizmus na proces zpomalení degenerace chrupavky, v žádné klinické studii to nebylo pozitivně prokázáno.

Klíčová slova:

osteoartróza – bisfosfonáty – kalcitonin

Úvod

Osteoartróza (OA) je nejčastější kloubní onemocnění, které je příčinou bolesti kloubů a zhoršení funkce a znamená velké ekonomické a sociální zatížení pro celou společnost. Údaje o prevalenci OA se velmi liší podle po­užité metodologie [1]. Nicméně lze konstatovat, že výskyt OA vysoce stoupá s věkem a v populaci nad 60 let věku trpí OA až 40 % osob. Nejčastější lokalizací OA jsou kolenní klouby, kyčelní klouby, malé klouby rukou a klouby na páteři.

Etiopatogeneze OA není přesně známa, nicméně je jasné, že se na jejím vzniku podílejí faktory genetické, biomechanické, dále pak faktory endokrinologické, zánětlivé a faktory spojené se stárnutím chrupavky.

Strukturální změny u osteoartrózy

Dominantní představou je fakt, že nejdůležitější postiženou tkání u OA je kloubní hyalinní chrupavka. Nicméně OA je komplexní onemocnění, při kterém jsou postiženy i další tkáně, jako je synovium, kloubní pouzdro, úpony šlach a vazů, úpony svalů a subchondrální kost [2].

K zásadním změnám dochází v kloubní hyalinní chru­pavce, ve které dochází nejprve k biochemickým a později morfologickým změnám, které vedou k tomu, že kloubní hyalinní chrupavka přestává být schopná plnit funkční nároky na ni kladené, tzn. na jedné straně dostatečnou pružnost při pohybech a na druhé straně dostatečnou pevnost na střižné síly. Kloubní hyalinní chrupavka je unikátní tkáň, která obsahuje poměrně málo buněk, tzn. chondrocytů, které jsou zodpovědné za udržování homeostázy extracelulární matrix. Tato homeostáza je udržována pomocí komplexního systému, katabolických a anabolických funkcí. Nejdůležitějšími mediátory katabolických funkcí jsou metaloproteinázy, jako jsou MMP1, 3, 13, ADAMTS4 a ADAMTS5, v anabolických funkcích pak TGFβ a BMP7 [3]. Postupně dochází k alternaci extracelulárních matrix.

Strukturální změny v subchondrální kosti

V průběhu OA dochází k významným změnám v subchondrální kosti. Existuje teorie, že změny subchondrální kosti mohou být dokonce primární a mohou předcházet změnám v kloubní chrupavce. Převažuje ale asi názor, že primární jsou změny v kloubní chrupavce a změny v subchondrální kosti jsou sekundární. Na histo­logické úrovni dochází ke změně osteoblastů, které se zvětšují a mění se též struktura subchondrální kosti. Nejčastěji popisovanou změnou je ztluštění kostních trámců. Navenek se to projevuje sklerotizací kosti, která je prokazatelná na RTG-snímku. Na druhé straně jsou však přítomné i kostní cysty, které mohou svědčit o určité dysfunkci kostního metabolizmu a v podstatě o degenerativních změnách [4]. Dále dochází ke změnám v syntéze proteoglykanů, při níž se snižuje obsah chondroitin sulfátu a zvyšuje se obsah keratan sulfátu. Dále dochází k změnám v syntéze kolagenu, které vyústí v disfunkci kolagenní sítě. Iniciálně se zvyšuje obsah vody, který se pak finálně sníží. Chrupavka fibriluje a vznikají v ní hluboké trhliny. Dále dochází ke snížení jejího objemu a šířky, což se projevuje jako zúžení kloubní štěrbiny.

Z výše uvedených důvodů se zdá být proto racionální uvažovat při strukturální léčbě OA o použití léků ovlivňujících kostní metabolizmus.

Metodologie hodnocení progrese osteoartrózy

Zlatým standardem hodnocení rentgenové progrese je stále ještě klasický rentgen. Nicméně tato metodika má své limity. Určité zlepšení přinesla standardizace snímkování a hodnocení měření šířky kloubní štěrbiny. Důležité je, aby pozice pacienta při snímkování byla při opakování naprosto identická. Jako příklad lze uvést metodiku tzv. Lyon schuss view, která je uvedena na obr. 1. Jde o zadopřední snímek, kdy pacient stojí tak, že má přitištěná stehna na snímací desku a nohy jsou v poloze určené mapami na podložce. Úhel snímkování je potom vždy stejný. Vzhledem k pomalému průběhu artrózy se však zdá, že ani standardizace rentgenové metodiky nepřinese zlepšení senzitivity hodnocení. Proto se stále více používají různé modifikace magnetické rezonance (MRI), jako je například metodika Pelletiera [7]. Kromě šířky kloubní štěrbiny se hodnotí i objem chrupavky a to v jednotlivých kloubních kompartmentech zvlášť.

Terapie osteoartrózy

Terapie OA by měla být komplexní a skládat se z terapie nefarmakologické, farmakologické a ev. chirurgické. Nefarmakologická léčba zahrnuje jednak režimová opatření, jako je redukce váhy, korekce biomechanických problémů, a zvláště dlouhodobou rehabilitační a fyzikální léčbu. Léčba medikamentózní se dá rozdělit na léčbu symptomatickou a chorobu modifikující či strukturální. Mezi symptomatické léky řadíme jednak krátkodobě působící perorální analgetika a nesteroidní anti­revmatika, lokálně aplikované glukokortikoidy a dále pak dlouhodobě působící skupinu léků, pro které jsme si zvykli po­užívat skupinový název SYSADOA [5]. Koncept SYSADOA je sice ve většině evropských zemí akceptován a stejně tak v některých doporučeních, jako je např. ESCEO, ale je nutné konstatovat, že názory na účinnost SYSADOA nejsou jednoznačné a především v USA existují určité pochybnosti.

Optimální lék pro OA by měl mít jednak symptomatický efekt, jednak by měl zpomalovat či zastavovat postupující degeneraci kloubní chrupavky. Je možné konstatovat, že chorobu modifikující efekt nebyl zatím jasně prokázán u žádného léku, nicméně v této indikaci byla provedena řada randomizovaných kontrolovaných studií. Nejvíce evidence o strukturálním efektu bylo získáno s léky ze skupiny SYSADOA (glukosamin sulfátem, chondroitin sulfátem a poněkud méně s piascledinem, diacereinem a kyselinou hyaluronovou), jak ve svém přehledu uvádí Huang [6] (tab. 1). Pozitivní studie jsou však často kritizovány jednak z hlediska použité metodologie, jednak proto, že rozdíl v šířce chrupavky byl velmi malý, i když numericky signifikantní, a byla proto vznesena otázka klinické relevance této změny.

V posledních 10 letech byla provedena i řada studií s novými, tzv. potenciálně cílenými léky, které jsou uvedeny v tab. 2. Dají se rozdělit do 3 skupin: do 1. skupiny patří preparáty ovlivňující katabolické a anabolické funkce v chrupavce, do 2. skupiny pak preparáty ovlivňující zánět a do 3. skupiny pak preparáty ovlivňující remodelaci subchondrální kosti.

Do první skupiny patří inhibitory metaloproteináz (BAY 12–9566, PG116800, doxycyclin, ALS 1–0635. PF152 atd), inhibitory ADAMTS (AGG-523 atd), růstové faktory (FGF8, BMP7 atd), mezenchymální kmenové buňky (kmenové buňky z kostní dřeně, autologní kmenové buňky z tukové tkáně), metoda obohacení plazmy, inhibitor katepsinu K (MIV-711) a inhibitory signální cesty Wnt.

Do druhé skupiny protizánětlivých léků patří likofelon, celekoxib, inhibitory prozánětlivých cytokinů, inhibitory inducibilní NO a protilátka proti granulocyt makrofágům – kolony stimulujícímu faktoru.

Do třetí skupiny patří preparáty ovlivňující remodelaci subchondrální kosti, konkrétně stroncium ranelát, bisfosfonáty (zoledronová kyselina, risedronát) a kalcitonin (tab. 3).

Stroncium ranelát

Stroncium ranelát je schopný disociovat kostní remodelační proces a změnit bilanci mezi kostní resorpcí a formací. Byla provedena velká randomizovaná kontrolovaná studie pod názvem SEKOIA (obr. 2), ve které byl zkoušen stroncium ranelát proti placebu v trvání 3 let [8]. Bylo prokázáno, že pacienti léčení stroncium ranelátem měli pomalejší vývoj strukturální progrese, a to včetně hodnocení na MRI, a navíc měli i menší bolesti. Nicméně rozdíl byl poměrně malý a vzhledem k potencionálně kardiovaskulárním rizikům nebyl stroncium ranelát do léčby OA zaveden [9].

Bisfosfonáty

Nejčastějším preparátem v léčbě OA jsou bisfosfonáty, a proto také vznikl určitý zájem používat tyto léky u OA. Preklinické studie také přinesly určitou evidenci, že bisfosfonáty mají u OA také chorobu modifikující efekt [10]. Účinnost bisfosfonátů byla zkoušena v několika randomizovaných kontrolovaných studiích, v nichž bylo prokázáno, že jedna infuze 5 mg zoledronové kyseliny i.v. byla účinná při snížení bolesti a zmenšení kostního edému po 6 měsících s určitým trendem po 12 měsících [11]. Podobné výsledky byly získány se stejným bisfosfonátem v britské studii fáze II, ve které opět došlo ke zlepšení sym­ptomů a u kostní struktury. V observační studii byl zkoumán symptomatický a strukturální efekt bisfosfonátů u pacientů, kteří byli zařazeni do studie National Institutes of Health Osteoarthritis Initiative Cohort. Po 4 letech byl rozdíl mezi oběma skupinami 0,51 mm vs 0,29 mm, který ale nebyl statisticky signifikantní (p = 0,006) [12]. Rovněž nebyl prokázán žádný symptomatický efekt. Zajímavé je, že naopak byl zjištěn rozdíl v biochemických markerech degradace chrupavky [13]. Lze tedy konstatovat, že výsledky jsou nejednoznačné a byly by potřebné další prospektivní studie při použití nových technologií.

Kalcitonin

Byly provedeny studie, které prokazovaly, že kalcitonin zpomaluje degeneraci chrupavky a zvyšuje obrat subchondrální kosti [14]. Byly provedeny 2 studie fáze III, které hodnotily strukturu a symptom modifikující účinnost po 2 letech léčby při léčbě lososím kalcitoninem u pacientů s bolestivou gonartrózou. Primárním cílem studií byla šířka kloubní štěrbiny po 2 letech – tento cíl nebyl ani v jedné studii dosažen. Nicméně kalcitonin zpomaloval pokles objemu chrupavky v jedné studii.

Závěr

Osteoartróza je velice významným onemocněním, které vyvolává významnou disabilitu svých nositelů a představuje pro celou společnost i velkou ekonomickou zátěž. Účinná léčba OA, která by zpomalovala strukturální degeneraci chrupavky a snižovala například nutnost náhrady kloubů, není v tuto chvíli dostupná. Nicméně řada nových látek je v procesu klinického zkoušení. Léky ovlivňující kvalitu subchondrální kosti stále zůstávají atraktivními kandidáty pro možnou strukturální progresi OA.

Publikace byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).

Received | Doručené do redakcie | Doručeno do redakce 7. 7. 2019

Accepted | Prijaté po recenzii | Přijato po recenzi 4. 8. 2019

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

pavelka@revma.cz

www.revma.cz

Práce vznikla jako vzpomínka na prof. MUDr. Jaroslava Blahoše, DrSc. Považoval jsem za velké štěstí, že jsem mohl být přítelem pana profesora, kterého jsem si nesmírně vážil jak po odborné, tak i lidské stránce. Ačkoliv jeho doménou byla interní medicína a osteologie, několikrát v životě napsal i práce vztahující se k revmatickým onemocněním, jako například k hyperurikemii a dně, a po celý život zaujímal k našemu oboru i Revmatologickému ústavu velmi přátelský vztah. Česká revmatologická společnost vyslovuje hlubokou soustrast a lítost nad ochodem pana profesora Blahoše.