Cytoredukce a hypertermická intraperitoneální chemoterapie v léčbě peritoneálních metastáz kolorektálního karcinomu v České republice v roce 2018

Overview

Východiska: Výsledky mnoha klinických studií dokládají, že cytoredukce kombinovaná s intraperitoneální chemoterapií může vybraným pacientům s peritoneálními metastázami kolorektálního karcinomu významně prodloužit přežití. V ČR se cytoredukční léčbou v kombinaci s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií zabývá pět specializovaných onkochirurgických center. Všechna tato pracoviště dodala přesné informace o počtu provedených cytoredukčních výkonů v roce 2018. Odhad prevalence peritoneálních metastáz kolorektálního karcinomu vychází z dat Národního onkologického registru ČR. Cíl: Zjistit počet cytoredukčních výkonů provedených u pacientů s peritoneálními metastázami kolorektálního karcinomu v ČR v roce 2018 a podle statistických údajů odhadnout počet nemocných, kteří by z dané operace mohli profitovat. Oba údaje, reálný i hypotetický, porovnat. Výsledky: V ČR bylo v roce 2018 provedeno 25 cytoredukčních procedur (cytoreductive surgery – CRS) v kombinaci s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC) v indikaci peritoneálních metastáz kolorektálního karcinomu. Vztaženo k odhadu prevalence jednotlivých stadií kolorektálního karcinomu v ČR by CRS + HIPEC mohla být v naší zemi přínosem nejméně pro 150 pacientů ročně. Závěr: Cytoredukci s intraperitoneální hypertermickou chemoterapií pro peritoneální metastázy kolorektálního karcinomu podstoupilo v ČR v roce 2018 výrazně méně pacientů, než kolik odpovídá odhadovanému počtu potenciálně kurabilních. Navýšení počtu nemocných, kterým je možno s terapeutickým záměrem poskytnout výše popsanou léčebnou metodu, je závislé na zlepšení spolupráce specializovaných cytoredukčních center s kooperujícími chirurgy a klinickými onkology a na prohlubování jejich informovanosti o dané problematice.

Klíčová slova:

cytoredukční chirurgie – intraperitoneální chemoterapie – peritoneální metastázy – kolorektální karcinom

Úvod

Kolorektální karcinom (colorectal carcinoma – CRC) je nejčastější malignitou trávicího traktu [1]. Pokud nebereme v úvahu kožní nemelanomové zhoubné nádory, je CRC druhým nejčastěji se vyskytujícím zhoubným nádorem v ČR a celosvětově zaujímá ve výskytu třetí místo. Podle údajů Národního onkologického registru (NOR) byla incidence CRC (dg. C18–C20) v roce 2016 v ČR 72/100 000 obyvatel a mortalita 35/100 000 obyvatel. V ČR je asi 20 % pacientů s CRC dia­gnostikováno ve stadiu IV tohoto onemocnění; u dalších 20–30 % dojde k manifestaci vzdálených metastáz později [2]. Klinické stadium IV kolorektálního karcinomu je spojeno s vysokou mortalitou, 5leté přežití se u něj uvádí okolo 10 %, medián přežití 14,4 měsíce [3]. Prognóza nemocných ve IV. stadiu CRC se významně zhoršuje, pokud jsou u nich přítomny peritoneální metastázy (PM), tehdy klesá medián přežití u neléčených na 5–6,7 měsíce [4], v případě karcinomu z prstenčitých buněk je tato doba ještě kratší [5].

Incidence synchronního výskytu PM se u CRC udává okolo 5–10 % [6,7], u dalších 4–19 % se PM objeví metachronně [8–10], u 4–8 % pacientů ve IV. stadiu PM CRC je peritoneum dokonce prvním a jediným místem výskytu metastáz [11]. Pitevní nálezy pacientů, jejichž příčinou úmrtí byl CRC, uvádějí ale nejméně 40% výskyt PM [10], což značí, že uváděná incidence PM CRC v populaci je zřejmě podhodnocena – peritoneální diseminace totiž nezřídka probíhá asymptomaticky a její dia­gnostika je svízelná. CT má pro detekci PM nízkou senzitivitu a radiologický nález tak obvykle zcela nekoreluje s nálezem peroperačním; bývá podhodnocen [12]. Za zlatý standard v dia­gnostice PM CRC se proto považuje dia­gnostická laparoskopie/laparotomie s verifikací rozsahu peritoneálního postižení a s bio­psií peritonea [13,14].

V minulosti byla karcinomatóza peritonea u CRC vnímána jako inkurabilní stav s infaustní prognózou, pacienti byli zpravidla léčeni pouze paliativní systémovou chemoterapií, taktéž chirurgická léčba byla vedena jen s paliativním záměrem, bez ambicí zásadně prodloužit přežití (zakládání derivačních stomií, periodické punkce ascitu). Tento koncept seznal zásadních změn v posledních 15 letech, během nichž se prokázalo, že agresivní chirurgický přístup zahrnující radikální cytoredukci (cytoreductive surgery – CRS) v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií může přežití u pacientů s PM CRC významně prodloužit [15].

Metodika

V ČR nabízí cytoredukční léčbu v kombinaci s intraperitoneální chemoterapií pět specializovaných center. Nejdelší zkušenosti má Chirurgická klinika Nemocnice Na Bulovce v Praze, kde se tyto operace vykonávají od roku 1999 [16,17], dalšími pracovišti jsou I. chirurgická klinika VFN v Praze, Chirurgická klinika Thomayerovy nemocnice v Praze, I. chirurgická klinika FN v Olomouci a Klinika operační onkologie Masarykova onkologického ústavu v Brně (výčet podle časové posloupnosti zavedení metody). Výše uvedená pracoviště dodala přesné informace o počtu cytoredukčních výkonů v indikaci PM CRC v roce 2018. U všech operovaných pacientů byla provedena peroperační kvantifikace rozsahu peritoneálního postižení stanovením hodnoty „peritoneal cancer index“ (PCI), z níž se odvíjí strategie chirurgické léčby. PCI rozděluje dutinu břišní do 13 abdominopelvických regionů vč. čtyř oblastí tenkého střeva. Každý region může nabývat hodnot 0–3, maximální dosažitelná hodnota PCI je tedy 39 [13]. Ve všech případech byla též finálně zhodnocena radikalita provedeného cytoredukčního výkonu pomocí skóre „completeness of cytoreduction after surgery“ (CC score), což je klasifikace hodnotící velikost makroskopicky zjevných reziduálních nádorových ložisek ponechaných v dutině břišní po dokončené cytoredukci, kdy jako CC0 se označuje kompletní odstranění všech nádorových ložisek, jako CC1 ponechání depozit do maximální velikosti 2,5 mm, jako CC2 ponechání nádorových hmot od 2,5 mm do 2,5 cm a jako CC3 ponechání ložisek velikosti > 2,5 cm. Cílem radikální chirurgické léčby je dosažení CC skóre 0/1, které vykazuje nejlepší terapeutické výsledky [13].

Všichni pacienti podstoupili společně s cytoredukcí i hypertermickou intraperitoneální chemoterapii (HIPEC), jejímž cílem je likvidace reziduálních mikroskopických nádorových depozit. Při HIPEC se po dokončené cytoredukci aplikuje do dutiny břišní lavážovací roztok zahřátý na teplotu okolo 42 °C obsahující chemoterapeutikum o vyšší koncentraci než při podávání intravenózním. Hypertermie má potencovat vyšší cytotoxický účinek a hlubší průnik chemoterapeutika do nádorem infiltrovaných tkání [14].

Odhad celkové prevalence CRC (dg. C18–C20) v ČR pro rok 2019 podle dat NOR ČR zahrnuje jednak počty pacientů s nově dia­gnostikovanými nádory, jednak počty žijících pacientů, kteří byli dia­gnostikováni a léčeni v letech minulých (kalkulace pomocí populačních modelů přežití). Výsledný odhad je korigován s ohledem na progresi onemocnění. Pacienti, kteří byli dříve dia­gnostikováni ve stadiu I, II nebo III, ale kteří v daném roce pravděpodobně relabují nebo progredují do diseminace, jsou již zahrnuti v predikované prevalenci stadia IV. Použitý model nesleduje pravděpodobnost relapsů do jiného než IV. stadia. Uvedené odhady jsou upraveny podle pravděpodobnostních modelů přežití a modelů pro relaps/progresi základního onemocnění. Všechny odhady jsou doplněny 90% intervalem spolehlivosti.

Výsledky

V roce 2018 se z důvodu diagnózy peritoneálních metastáz kolorektálního karcinomu uskutečnilo v ČR na 5 chirurgických pracovištích celkem 25 cytoredukčních operací v kombinaci s HIPEC. V jednom případě byla origem diseminace karcinomu rekta (dg. C20), v případech ostatních šlo o adenokarcinom tračníku (dg. C18). Operováno bylo 16 žen a 9 mužů, jejich průměrný věk byl 59 let.

Průměrná hodnota PCI byla 12,4. U metastatického postižení peritonea s PCI > 15 se ani v jediném případě nepodařilo provést kompletní cytoredukci (CC skóre 0). Intraperitoneálně byla podána ve 12 případech oxaliplatina, v 8 případech mitomycin, ve 3 případech mitomycin v kombinaci s cisplatinou, ve 2 případech karboplatina. Shrnutí těchto údajů znázorňuje tab. 1.

Odhad prevalence CRC (dg. C18–C20) pro rok 2019 podle dat v ČR je uveden v tab. 2.

Přepokládáme-li střízlivě, že ve IV. klinickém stadiu CRC se vyskytují peritoneální metastázy u 10–20 % pacientů (přičemž reálné číslo bude pravděpodobně vyšší), dostáváme se při výše uvedené prevalenci k počtu 600–1 200 pacientů s PM CRC v ČR ročně. Uvažujeme-li poté, že čtvrtina z těchto nemocných může profitovat z cytoredukčního výkonu, docházíme k počtu 150–300 pacientů za rok.

Porovnáním odhadu počtu nemocných potenciálně kurabilních s počtem reálně odoperovaných pak docházíme k závěru, že adekvátní terapii v ČR podstupuje nanejvýš pětina pacientů s PM CRC.

Diskuze

Medián přežití se u pacientů s PM CRC léčených klasickou paliativní systémovou chemoterapií na bázi 5-fluorouracilu v modulaci s leukovorinem udával v rozmezí 7,5–12 měsíců [10,18], při použití modernější systémové chemoterapie (oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem a leukovorinem nebo irinotekan v kombinaci s 5-fluorouracilem a leukovorinem) s bio­logickou léčbou může medián přežití převýšit dobu 16 měsíců a 5leté přežití dosáhnout 5 % [19]. Paliativní systémová chemoterapie má ale na rozdíl od léčby ostatních orgánových metastáz CRC v případě PM menší efektivitu, což se připisuje především existenci tzv. plazma-peritoneální bariéry a dále specificky nízkému krevnímu zásobování pobřišnice omezujícímu průnik intravenózně podaného chemoterapeutika do nádorové peritoneální infiltrace [20].

Vedle systémové chemoterapie se v posledních 15 letech v léčbě PM CRC významně prosazuje CRS s intraperitoneální chemoterapií, ať už se jedná o časnou pooperační intraperitoneální chemoterapii (early postoperative intraperitoneal chemotherapy – EPIC), nebo HIPEC. Prodloužení mediánu přežití po cytoredukční léčbě je dobře zdokumentováno řadou multicentrických retrospektivních studií, které uváděly u selektované skupiny pacientů po kurativní cytoredukci s HIPEC 5leté přežití 30–40 % s mediánem přežití > 42 měsíců [11], s maximem až 63 měsíců [21–25]. CRS a HIPEC, vycházející z původního terapeutického konceptu Paula Sugarbakera z Washingtonu v USA, se tak staly součástí terapeutických protokolů léčby PM CRC v mnoha zemích světa [26]. Metaanalýza 19 studií z období let 1995–2009 (2 492 pacientů), kdy 1 084 pacientů podstoupilo kompletní cytoredukci s HIPEC a 1 408 pacientů paliativní chirurgický výkon a/nebo paliativní systémovou chemoterapii, ukazuje, že medián přežití ve skupině CRS/HIPEC byl 33 měsíců (20–63) a 5leté přežití 40 % (17–51 %), zatímco ve skupině paliativní chirurgie a/nebo systémové chemoterapie byl medián přežití 12,5 měsíce (5–24) a 5leté přežití 13 % (13–22 %) [27]. V současnosti se terapeutickým efektem cytoredukce a intraperitoneální chemoterapie v léčbě PM CRC zabývá řada prospektivních klinických studií (CAIRO-6, ICARuS, PRODIGE-7, COMBATAC), další studie (PROMENADE, COLOPEC, PROPHYLOCHIP, HIPECT4) zkoumají možnost redukce vývoje metachronních PM CRC profylaktickou HIPEC procedurou u rizikových pacientů (pacienti s perforovanými tumory, s T4 tumory, pacientky se synchronními metastázami CRC do ovarií). U pečlivě vybraných pacientů není cytoredukce s HIPEC zásadně kontraindikována ani v případě přítomnosti resekabilních jaterních metastáz [28,29].

Nezávislý léčebný efekt cytoredukce a HIPEC v případě PM CRC není dosud jasně rozpoznán, už proto, že tyto výkony téměř vždy probíhají souběžně. Podle studie PRODIGE-7 má zásadní vliv na prodloužení mediánu přežití právě cytoredukční chirurgický výkon, účinek HIPEC s intraperitoneálně podanou oxaliplatinou na prodloužení přežití prokázán nebyl, resp. projevuje se pouze v podskupině nemocných se středním rozsahem metastatického peritoneálního postižení (PCI 11–15) [30]. Úspěšnost chirurgické léčby PM CRC je podmíněna pečlivým výběrem kandidátů cytoredukce. Pouze okolo 25 % pacientů s manifestací PM CRC má vzhledem k rozsahu peritoneálního postižení šanci z této léčby profitovat [31]. Základními faktory při výběru vhodného kandidáta CRS/HIPEC jsou rozsah postižení peritonea, kdy za únosnou hodnotu u PM CRC se v současnosti považuje PCI ≤ 15. Při vyšších hodnotách PCI se cytoredukce neukazuje jako efektivní ve smyslu prodloužení doby přežití, PCI > 15 se proto u PM CRC obvykle považuje za relativní kontraindikaci cytoredukce [32]. Důležitými faktory proveditelnosti výkonu je též míra postižení tenké kličky a histopatologická klasifikace primárního nádoru. Shoda panuje v názoru, že CRS a HIPEC by se u PM CRC měly provádět pouze tehdy, pokud je uskutečnitelné kompletní nebo téměř kompletní odstranění všech tkání postižených metastatickou infiltrací [26]. Zatímco u ostatních peritoneálních nádorů se považuje za uspokojivý výsledek cytoredukce ponechání reziduálních depozit maximální velikosti 2,5 mm, jelikož se počítá s účinkem cytotoxicity chemoterapeutika pronikajícího do hloubky až 3 mm, u PM CRC se doporučuje odstranit všechna ložiska > 1 mm [33]. Cytoredukční výkon provádíme nejčastěji z laparotomie, při menším rozsahu peritoneálních metastáz je možno uskutečnit jej i laparoskopicky, resp. laparoskopicky asistovaně [34].

Schéma intraperitoneální chemoterapie není u PM CRC unifikováno, běžně se používá mitomycin C (příp. v kombinaci s cisplatinou) v hypertermické laváži dutiny břišní trvající 60–90 minut. Intraperitoneální aplikace oxaliplatiny je v současnosti vesměs opouštěna, studie PRODIGE-7 efektivitu jejího intraperitoneálního podání u PM CRC zpochybnila [30].

Metaanalýza 32 retrospektivních studií publikovaných v letech 2010–2015 uvádí morbiditu po CRS/HIPEC v léčbě PM CRC v rozsahu 17–52,4 % (průměrně 32,6 %) a mortalitu 0–8,1 % (průměrně 2,9 %) [35].

Závěr

Cytoredukční chirurgie představuje u vybraných pacientů s peritoneálními metastázami kolorektálního karcinomu vhodnou léčebnou metodu vedoucí k prokazatelnému prodloužení mediánu přežití. Společnost The Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI) ji u malého a středního metastatického postižení peritonea doporučuje jako terapeutický standard, obsažena je i v doporučených postupech National Comprehensive Cancer Net­work (NCCN). V mnoha státech světa se cytoredukce a HIPEC staly v léčbě PM CRC standardem zdravotní péče. V naší zemi by pravděpodobně bylo možno tímto způsobem chirurgicky léčit asi 150–300 pacientů ročně, v roce 2018 jich ale tuto proceduru reálně podstoupilo pouze 25. Znamená to tedy, že pouze necelých 20 % potenciálně kurabilních pacientů s PM CRC má v současnosti v ČR šanci dosáhnout na optimální léčbu.

Příčinou nízkého počtu cytoredukčních operací u PM CRC v ČR bezpochyby není nedostatečné množství tuzemských onkochirurgických center zabývajících se příslušnou problematikou: skutečným důvodem je nízký počet pacientů s PM CRC do příslušných center odesílaných, ať už se jedná o nemocné s peroperačně zjištěným synchronním peritoneálním postižením, nebo o pacienty v dispenzární ambulantní péči, u nichž dojde k progresi nádorového onemocnění. Neuspokojivý počet indikací padá na vrub pozdní dia­gnostiky, nedostatečného seznámení odborné veřejnosti s vlastní cytoredukční léčbou či nedůvěry v tuto metodu, popřípadě je důsledkem výlučného preferování jiných terapeutických modalit (systémová protinádorová léčba), byť by měly nižší efektivitu. Navýšení počtu nemocných, kterým je v ČR možno cytoredukční operaci s aplikací intraperitoneální chemoterapie s terapeutickým záměrem nabídnout, tak pravděpodobně nelze očekávat dříve, dokud nebude zmíněný terapeutický postup mentálně adoptován zainteresovanými digestivními chirurgy i kooperujícími klinickými onkology.

Podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805), (NNB, 00064211), (VFN, 00064165), (TN, 00064190), (FNOl, 00098892).
Supported by the Ministry of Health of the Czech Republic – Development of Research Organization (MOÚ, 00209805), (NNB, 00064211), (VFN, 00064165), (TN, 00064190), (FNOl, 000 98892).
Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.
The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers.

MUDr. Libor Němec
Klinika operační onkologie
Masarykův onkologický ústav
Žlutý kopec 7
602 00 Brno
e-mail: lnemec@mou.cz
Obdrženo/Submitted: 22. 12. 2020
Přijato/Accepted: 25. 2. 2021