Vysoká hladina cirkulujících mikropartikulí u pacientů s BCR/ABL negativními myeloproliferativními chorobami – pilotní studie

Download PDF English version

Authors: M. H. Aswad ^1,2; J. Kissová ^1,2; L. Rihova ^1,2; J. Zavrelova ^1,2; P. Ovesná ³; M. Penka ^1,2
Published in: Klin Onkol 2019; 32(2): 109-116
Category: Original Articles
doi: https://doi.org/10.14735/amko2019109

Overview

Východiska:

Mikropartikule (MP) jsou malé vezikuly (0,1–1 μm) uvolněné v průběhu aktivace nebo apoptózy, na jejichž povrchu je exprimován fosfatidylserin spolu s antigeny indikujícími jejich buněčný původ. Je známo, že hladina MP je zvýšena u tromboembolických onemocnění a malignit; předpokládá se, že MP nejen zesilují, ale mohou také iniciovat proces trombogeneze. BCR/ABL negativní myeloproliferativní choroby (myeloproliferative neoplasms – MPN) jsou klonální onemocnění krvetvorby, která zahrnují pravou polycytemii, esenciální trombocytemii a primární myelofibrózu. Jednou z hlavních komplikací u pacientů s MPN je vysoké riziko a incidence trombózy, které ovlivňují přežití, kvalitu i délku života.

Soubor pacientů a metody:

Klinický význam cirkulujících MP byl hodnocen u skupiny 179 pacientů s BCR/ABL negativními MPN. Analýza MP byla provedena použitím průtokové cytometrie u 417 vzorků a prokoagulační aktivita MP byla provedena pomocí funkčního testu Zymuphen MP-activity (Hyphen Biomed, Neuville-sur-Oise, Francie) u 274 vzorků.

Výsledky:

Významně vyšší absolutní a relativní počet destičkových MP byl nalezen u pacientů s MPN ve srovnání s vyšetřením zdravých dárců (p = 0,001; p = 0,043). Erytrocytární MP byly také významně vyšší u pacientů s MPN než u zdravých jedinců (p < 0,001). Prokoagulační aktivita MP byla rovněž významně vyšší u pacientů než ve skupině zdravých dárců (p < 0,001). Pacienti s primární myelofibrózou měli významně nižší absolutní a relativní počet destičkových MP ve srovnání s pacienty s pravou polycytemií a esenciální trombocytemií (p = 0,008; p = 0,014). Přítomnost mutace JAK2V617F byla spojena s vyšším absolutním a relativním počtem destičkových MP (p = 0,045; p = 0,029).

Závěr:

Ačkoliv některá literární data podporují hypotézu o přímém vztahu mezi MP a trombotickými událostmi u pacientů s MPN, pro vyhodnocení klinického významu MP ve vztahu k hyperkoagulačnímu stavu těchto pacientů jsou nezbytné další klinické studie.

Tato práce byla částečně podpořena grantem MUNI/A/1105/2018 Masarykovy univerzity, Brno, a projektem FNBr 65269705 pro Konceptuální rozvoj výzkumné organizace, podpořeným Ministerstvem zdravotnictví České republiky.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 21. 1. 2019

Přijato: 3. 3. 2019

Klíčová slova:

mikropartikule – myeloproliferativní choroby – prokoagulační aktivita – trombóza – Janus Kinase 2

Sources

1. Wolf P. The nature and significance of platelet products in human plasma. Br J Haematol 1967; 13 (3): 269–288.

2. George JN, Thoi LL, McManus LM et al. Isolation of human platelet membrane microparticles from plasma and serum. Blood 1982; 60 (4): 834–840.

3. Morel O, Jesel L, Freyssinet JM et al. Cellular mechanisms underlying the formation of circulating microparticles. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31 (1): 15–26. doi: 10.1161/ATVBAHA.109.200956.

4. Diamant M, Tushuizen ME, Sturk A et al. Cellular microparticles: new players in the field of vascular disease? Eur J Clin Invest 2004; 34 (6): 392–401. doi: 10.1111/j.1365-2362.2004.01355.x.

5. Martínez MC, Tesse A, Zobairi F et al. Shed membrane microparticles from circulating and vascular cells in regulating vascular function. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288 (3): H1004–H1009. doi: 10.1152/ajpheart.00842.2004.

6. Rak J. Microparticles in Cancer. Semin Thromb Hemost 2010; 36 (8): 888–906. doi: 10.1055/s-0030-1267043.

7. Freyssinet JM. Meeting of the international society on thrombosis and haemostasis: 51st annual scientific and standardization committee meeting. Australia, Sydney: Scientific Subcommittee Minutes 2005: 78–81.

8. Mooberry MJ, Key NS. Microparticle analysis in disorders of hemostasis and thrombosis. Cytometry A 2016; 89 (2): 111–122. doi: 10.1002/cyto.a.22647.

9. Zhou L, Qi X, Xu M et al. Microparticles: new light shed on the understanding of venous thromboembolism. Acta Pharmacol Sin 2014; 35 (9): 1103–1110. doi: 10.1038/aps.2014.73.

10. Lee TH, D’Asti E, Magnus N et al. Microvesicles as mediators of intercellular communication in cancer – the emerging science of cellular “debris”. Seminars in Immunopathology 2011; 33 (5): 455–467.

11. Tefferi A, Elliott M. Thrombosis in myeloproliferative disorders: prevalence, prognostic factors, and the role of leukocytes and JAK2 V617F. Semin Thromb Hemost 2007; 33 (4): 313–320. doi: 10.1055/s-2007-976165.

12. Barbui T, Carobbio A, Cervantes F et al. Thrombosis in primary myelofibrosis: incidence and risk factors. Blood 2010; 115 (4): 778–782. doi: 10.1182/blood-2009-08-238956.

13. McMahon B, Stein BL. Thrombotic and bleeding complications in classical myeloproliferative neoplasms. Semin Thromb Hemost 2013; 39 (1): 101–111. doi: 10.1055/s-0032-1331153.

14. Barbui T, Finazzi G, Carobbio A et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood 2012; 120 (26): 5128–5133. doi: 10.1182/blood-2012-07-444067.

15. Landolfi R, Di Gennaro L, Barbui T et al. Leukocytosis as a major thrombotic risk factor in patients with polycythemia vera. Blood 2007; 109 (6): 2446–2452. doi: 10.1182/blood-2006-08-042515.

16. Schwarz J, Ovesná P, Černá O et al. Thrombosis in thrombocythemic Ph-myeloproliferations is associated with higher platelet count prior to the event: results of analyses of prothrombotic risk factors from a registry of patients treated with anagrelide. Eur J Haematol 2016; 96 (1): 98–106. doi: 10.1111/ejh.12554.

17. Lussana F, Caberlon S, Pagani C et al. Association of V617F Jak2 mutation with the risk of thrombosis among patients with essential thrombocythaemia or idiopathic myelofibrosis: a systematic review. Thromb Res 2009; 124 (4): 409–417. doi: 10.1016/j.thromres.2009.02.004.

18. Dahabreh IJ, Zoi K, Giannouli S et al. Is JAK2 V617F mutation more than a diagnostic index? A meta-analysis of clinical outcomes in essential thrombocythemia. Leuk Res 2009; 33 (1): 67–73. doi: 10.1016/j.leukres.2008.06.006.

19. Barbui T, Finazzi G, Falanga A. Myeloproliferative neoplasms and thrombosis. Blood 2013; 122 (13): 2176–2184. doi: 10.1182/blood-2013-03-460154.

20. Van Der Meijden PE, Van Schilfgaarde M, Van Oerle R et al. Platelet-and erythrocyte-derived microparticles trigger thrombin generation via factor XIIa. J Thromb Haemost 2012; 10 (7): 1355–1362. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04758.x.

21. Trappenburg MC, van Schilfgaarde M, Marchetti M et al. Elevated procoagulant microparticles expressing endothelial and platelet markers in essential thrombocythemia. Haematologica 2009; 94 (7): 911–918. doi: 10.3324/haematol.13774.

22. Duchemin J, Ugo V, Ianotto JC et al. Increased circulating procoagulant activity and thrombin generation in patients with myeloproliferative neoplasms. Thromb Res 2010; 126 (3): 238–242. doi: 10.1016/j.thromres.2010.06.025.

23. Villmow T, Kemkes-Matthes B, Matzdorff AC. Markers of platelet activation and platelet-leukocyte interaction in patients with myeloproliferative syndromes. Thromb Res 2002; 108 (2–3): 139–145.

24. Kissova J, Ovesna P, Bulikova A et al. Increasing procoagulant activity of circulating microparticles in patients with Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms. Blood Coagul Fibrinolysis 2015; 26 (4): 448–453. doi: 10.1097/MBC.0000000000000293.

25. Zhang W, Qi J, Zhao S et al. Clinical significance of circulating microparticles in Ph-myeloproliferative neoplasms. Oncol Lett 2017; 14 (2): 2531–2536. doi: 10.3892/ol.2017.6459.

26. Taniguchi Y, Tanaka H, Luis EJ et al. Elevated plasma levels of procoagulant microparticles are a novel risk factor for thrombosis in patients with myeloproliferative neoplasms. Int J Hematol 2017; 106 (5): 691–703. doi: 10.1007/s12185-017-2302-5.

27. Cazzola M, Kralovics R. From Janus kinase 2 to CALReticulin: the clinically relevant genomic landscape of myeloproliferative neoplasms. Blood 2014; 123 (24): 3714–3719. doi: 10.1182/blood-2014-03-530865.

28. Antonioli E, Guglielmelli P, Poli G et al. Influence of JAK2V617F allele burden on phenotype in essential thrombocythemia. Haematologica 2008; 93 (1): 41–48. doi: 10.3324/haematol.11653.

29. Passamonti F, Rumi E, Pietra D et al. A prospective study of 338 patients with polycythemia vera: the impact of JAK2 (V617F) allele burden and leukocytosis on fibrotic or leukemic disease transformation and vascular complications. Leukemia 2010; 24 (9): 1574–1579. doi: 10.1038/leu.2010.148.

30. Falanga A, Marchetti M. Thrombotic disease in the myeloproliferative neoplasms. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012: 571–581. doi: 10.1182/asheducation-2012.1.571.

31. De Stefano V, Za T, Rossi E et al. Influence of the JAK2 V617F mutation and inherited thrombophilia on the thrombotic risk among patients with essential thrombocythemia. Haematologica 2009; 94 (5): 733–737. doi: 10.3324/haematol.13869.

32. Rotunno G, Mannarelli C, Guglielmelli P et al. Impact of CALReticulin mutations on clinical and hematological phenotype and outcome in essential thrombocythemia. Blood 2014; 123 (10): 1552–1555. doi: 10.1182/blood-2013-11-538983.