Nediferencovaný karcinóm pankreasu – kazuistika

Czech version English version

: B. Kašperová ¹; S. Jurišová ¹; J. Macúch ²; M. Bumberová ³; P. Janega ^4,5; J. Dolinský ¹; M. Mego ¹
: II. onkologická klinika LF UK a Národný onkologický ústav, Bratislava ¹; Oddelenie patologickej anatómie, Národný onkologický ústav, Bratislava ²; Oddelenie radiodiagnostiky, Národný onkologický ústav, Bratislava ³; Ústav patologickej anatómie LF UK a UN Bratislava ⁴; Ústav normálnej a patologickej fyziológie, Slovenská akadémia vied, Bratislava ⁵
: Klin Onkol 2018; 31(6): 453-456
: Case Report
prolekare.web.journal.doi_sk: https://doi.org/10.14735/amko2018453

Východiská:

Nediferencovaný karcinóm pankreasu (pancreatic cancer – PC) je zriedkavo sa vyskytujúci podtyp malígneho PC, v minulosti pre svoj morfologický vzhľad považovaný za sarkóm pankreasu. Zahŕňa tri histomorfologické varianty: anaplastický, sarkomatoidný, karcinosarkóm a samostatnú skupinu nediferencovaného karcinómu s osteoklastom podobnými obrovskými bunkami. Od duktálneho adenokarcinómu pankreasu sa odlišuje agresívnejším správaním, odlišnou predilekčnou lokalizáciou nádorového procesu a metastatického šírenia, väčšími rozmermi a rozdielnou primárnou symptomatológiou.

Prípad:

Tento článok prezentuje kazuistiku pacientky liečenej na Národnom onkologickom ústave v Bratislave s diagnózou nediferencovaného PC s opisom klinických, rádiologických a histomorfologických charakteristík ochorenia ako aj diagnostického a liečebného postupu. Podáva tiež stručný prehľad doteraz opisovaných údajov o tomto ochorení v literatúre.

Výsledky:

Nediferencovaný PC u nami prezentovaného prípadu pacientky bol zachytený v lokálne pokročilom inoperabilnom štádiu ochorenia. Aj napriek podávanej chemoterapeutickej liečbe: gemcitabin, cisplatina v 1. línii a FOLFIRINOX v 2. línii, nedošlo k dosiahnutiu odpovede, naopak pozorujeme progredujúce ochorenie s postupným zhoršovaním klinického stavu. Celkové prežívanie bolo u pacientky 4,5 mesiaca od stanovenia diagnózy.

Záver:

Jediná adekvátna liečba tohto vysokomalígneho podtypu PC je pravdepodobne chirurgické odstránenie „en bloc“ resekciou, podmienené včasným záchytom ochorenia. Doposiaľ nie sú známe možnosti liečby chemoterapiou a rádioterapiou. Z opisovaných prípadov v literatúre dominuje agresívne správanie, zlá prognóza a chemorefratkérnosť tohto podtypu karcinómu.

Kľúčové slová:

karcinóm pankreasu – prognóza – chemoterapia

Úvod

V celosvetovom rebríčku výskytu karcinómu pankreasu (pancreatic cancer – PC) zastáva Slovensko 8. miesto [1]. Menej častý je nediferencovaný PC (8020/ 3). Podľa klasifikácie WHO z roku 2010 ide o širšiu skupinu nádorov, ktorá zahŕňa tri histomorfologické varianty: anaplastický, sarkomatoidný a karcinosarkóm. WHO samostatne v rámci tejto skupiny odlišuje aj nediferencovaný obrovskobunkový karcinóm, nazývaný aj nediferencovaný karcinóm s osteoklastom podobnými obrovskými bunkami (8053/3) [2]. Tieto podskupiny sa odlišujú cytologickými, endoskopickými a klinickými vlastnosťami, z ktorých má agresívnejšie správanie nediferencovaný karcinóm bez prítomnosti obrovských buniek [3]. V tejto kauzistike referujeme typický priebeh ochorenia u pacienta s nediferencovaným PC.

Kazuistika

Pacientka vo veku 53 rokov so 6-ročnou anamnézou ulceróznej kolitídy a s 2-mesačnou anamnézou zhoršovania stavu v zmysle slabosti a chudnutia bola vyšetrená cestou gastroenterológa vo februári 2017. Pacientka udávala tupé bolesti v krížovej oblasti vyskytujúce sa najmä v noci, dyspepsiu bez iných pasážových ťažkostí. Objektívne bola zistená bolestivá rezistencia v pravom epigastriu, v laboratórnych vyšetreniach prítomné hranične elevované amylázy, lipázy a vysoká hladina onkomarkera Ca19-9 (84,5 U/ ml). V rodinnej anamnéze udávala úmrtie matky na PC.

Diagnostika

Primárne vyšetrenie u gastroenterológa vzbudilo podozrenie na onkologické ochorenie a spustilo rýchly diagnostický proces. Gastrofibroskopické vyšetrenie nepreukázalo patologický nález, avšak na ultrasonografii brucha bol zachytený PC, preto bola pacientka odoslaná na vyšetrenie výpočetní tomografiou (computed tomography – CT), kde už rozsah ochorenia nasvedčoval pokročilému onkologickému procesu. Okrem tumoru tela pankreasu s centrálnou nekrózou o veľkosti 46 × 62 mm bola prítomná aj infiltrácia okolia truncus coeliacus a arteria mesenterialis superior, dilatácia ductus pancreaticus a bočných vývodov bez prítomnosti vzdialených metastáz a postihnutia lymfatických uzlín (obr. 1B). Ďalší diagnostický a liečebný postup bol prehodnotený multidisciplinárne, kde vzhľadom na rozsiahlu infiltráciu cievnych štruktúr bol stav uzatvorený ako inoperabilný. Pacientka preto absolvovala histologizáciu cestou core cut biopsie pod ultrasonografickou kontrolou. Mikroskopicky boli v bioptickej vzorke prítomné fragmenty tukového tkaniva s nekrózou a infiltráty pleomorfného charakteru až so sarkomatoidnými črtami. Imunoprofil AE1/ 3+, CK7+, CK20 fokálne ľahko +, VIM+, CEA-, CK19+ so záverom infiltrácie tkaniva nediferencovaným karcinómom z oblasti pankreasu (obr. 2). Definitívna diagnóza bola určená ako nediferencovaný karcinóm tela pankreasu sarkomatoidný, štádium T4N0M0.

Obr. 1A. Vstupné CT vyšetrenie zobrazujúce lokálne pokročilý
tumor tela pankreasu (46,1 mm × 61,6 mm).
(Obr. 1A bol prepožičaný z pracoviska Alfamedia s.r.o., Trenčín.) — **Obr. 1A. Vstupné CT vyšetrenie zobrazujúce lokálne pokročilý tumor tela pankreasu (46,1 mm × 61,6 mm). (Obr. 1A bol prepožičaný z pracoviska Alfamedia s.r.o., Trenčín.)**

Obr. 1B. Kontrolné CT vyšetrenie po treťom cykle liečby 1. línie
s nálezom progredujúceho ochorenia (60,96 mm × 79,13 mm). — **Obr. 1B. Kontrolné CT vyšetrenie po treťom cykle liečby 1. línie s nálezom progredujúceho ochorenia (60,96 mm × 79,13 mm).**

Obr. 2. Histologický obraz nediferencovaného karcinómu pankreasu u pacientky.
Pozorujeme pleomorfné bunky s atypickými črtami, hyperchrómnymi jadrami (šípka)
s prítomnosťou bizarných obrovských buniek s eozinofilnou cytoplazmou, s vretenobunkovými
až sarkomatoidnými črtami.<br>
Obr. 2A. Farbenie hematoxylínom – eozínom.<br>
Obr. 2B. Pozitivita vimentínu v nádorových bunkách imunohistochemicky.<br>
Obr. 2C. Pozitivita zmesi cytokeratínov AE1/AE3 v nádorových bunkách imunohistochemicky,
200×. — Obr. 2. Histologický obraz nediferencovaného karcinómu pankreasu u pacientky. Pozorujeme pleomorfné bunky s atypickými črtami, hyperchrómnymi jadrami (šípka) s prítomnosťou bizarných obrovských buniek s eozinofilnou cytoplazmou, s vretenobunkovými až sarkomatoidnými črtami.
Obr. 2A. Farbenie hematoxylínom – eozínom.
Obr. 2B. Pozitivita vimentínu v nádorových bunkách imunohistochemicky.
Obr. 2C. Pozitivita zmesi cytokeratínov AE1/AE3 v nádorových bunkách imunohistochemicky, 200×.

Terapia

U pacientky bola v marci 2017 zahájená liečba 1. línie gemcitabin v dávke 1 000 mg/ m² D1, 8, 15 a cisplatina v dávke 50 mg/ m² D1, 15, podávané každých 28 dní, v redukcii chemoterapeutík v úvode liečby pre znížený celkový stav pacienta (performance status – PS) s Karnofskeho skóre 70 %, kde bol zohľadnený najmä znížený nutričný stav pacientky, hepatopatia cholestatického typu. Pacientka dostala celkovo tri cykly do júna 2017 komplikované hematologickou toxicitou (anémia stredne ťažkého stupňa a trombocytopénia ľahkého stupňa). Preto bola nutná ďalšia redukcia gemcitabinu a vyskytla sa aj gastrointestinálna toxicita (nauzea a nechutenstvo stupně 2). Spomínaná toxicita bola liečená substitúciou erymasami v celkovom počte 4× a potencovaním antiemetickej liečby s dobrým efektom. Relatívna dávková intenzita gemcitabinu počas troch cyklov bola 52,4 %, cisplatiny 71,4 % a celková relatívna dávková intenzita chemoterapie 62 %. Od zahájenia chemoterapie progredoval abdominálny algický syndróm s maximom v epigastriu, s pásovým šírením pod rebrové oblúky a do chrbta. Preto bolo potrebné navyšovanie analgetickej liečby postupne na slabé opiáty. Po troch cykloch bolo realizované kontrolné CT vyšetrenie, ktoré preukázalo progresiu ochorenia s metastázovaním do iných orgánov (obr. 1B). PC sa zväčšil na 61 × 79 mm, pribudli mnohopočetné ložiská charakteru metastáz v pečeni, cystická formácia v ľavom ováriu suspektne pri základnom ochorení, pribudol ascites a karcinomatóza. Pacientka bola následne hospitalizovaná za účelom podania 2. línie liečby a pokus o zvrátenie progredujúceho ochorenia. Podaný bol prvý cyklus podľa schémy FOLFIRI (irinotecan 180 mg/ m² D1, levofolic 200 mg/ m² D1, 5-fluorouracil 400 mg/ m² bolusová dávka D1, 5-fluorouracil 1 200 mg/ m² kontinuálne D1,2) v redukcii cytostatík na 50 % s ohľadom na celkový zhoršený PS s Karnofskeho skóre 40 %. Dominantnými ťažkosťami boli slabosť, nechutenstvo, progredujúce bolesti brucha, opuchy dolných končatín, laboratórna progresia hepatopatie a anémie. Pacientka absolvovala liečbu bez známok akútnej toxicity, avšak v termíne druhého cyklu došlo k fulminantému zhoršeniu PS – prehĺbeniu slabosti, nutnosti opakovanej punkcie ascitu, rozvoju opuchového stavu a hepatálnemu zlyhávaniu. Progresii ochorenia nasvedčoval aj vzostup onkomarkera Ca19-9 (graf 1). U pacientky sa stav nepodarilo zvrátiť a dňa 14. 7. 2017 bol konštatovaný exitus letalis pri medicínsky neovplyvniteľnom refraktérnom ochorení s celkovým prežívaním 4,5 mesiaca od stanovenia diagnózy.

Vývoj onkomarkera Ca 19-9 v období od diagnostiky ochorenia až po úmrtie pre progresiu ochorenia.<br>
Počas prvých troch cyklov 1. línie liečby (gemcitabin, cisplatina) vidíme prechodný pokles
onkomarkera, pred CT kontrolou však opätovný vzostup, ktorý koreluje s CT nálezom progredujúceho
ochorenia. Po podaní prvého cyklu FOLFIRI (folinicacid, fluorouracil, irinotecan)
v liečbe 2. línie sme nezaznamenali žiadnu laboratórnu odpoveď. — 1. Vývoj onkomarkera Ca 19-9 v období od diagnostiky ochorenia až po úmrtie pre progresiu ochorenia.
Počas prvých troch cyklov 1. línie liečby (gemcitabin, cisplatina) vidíme prechodný pokles onkomarkera, pred CT kontrolou však opätovný vzostup, ktorý koreluje s CT nálezom progredujúceho ochorenia. Po podaní prvého cyklu FOLFIRI (folinicacid, fluorouracil, irinotecan) v liečbe 2. línie sme nezaznamenali žiadnu laboratórnu odpoveď.

Diskusia

Nediferencovaný PC (bez osteoklast-like buniek) bol prvýkrát vymedzený ako histopatologická jednotka doktormi Meissnerom a Sommersom v roku 1954 [4]. Vtedy bol často nazývaný ako sarkóm pankreasu či pleomorfný PC, pravdepodobne pre typický sarkómu podobný mikroskopický nález a rýchly rast. Nádor je charakterizovaný zmiešanou rôznorodou bunkovou populáciou. Tvoria ho rôznotvaré bunky s anaplastickými črtami – hyperchrómnymi nepravidelnými jadrami s prominujúcimi jadierkami, hojnou eozinofilnou cytoplazmou a niekedy aj inklúziami v cytoplazme (obr. 2). Histogenéza jednotlivých podtypov nediferencovaného karcinómu je kontroverzná, v minulosti sa niektorí autori prikláňali tak k mezenchymálnemu [5], ako aj k epiteliálnemu pôvodu [6]. V súčasnosti sa predpokladá, že pleomorfné nádorové bunky predstavujú vlastnú nádorovú populáciu epitelového pôvodu, kým osteoklastom podobné bunky sú reakciou organizmu na nádorovú proliferáciu [7,8]. Typická vlastnosť nediferencovaného PC je horšia prognóza ochorenia a jeho invazívnejší potenciál oproti iným podtypom PC, pravdepodobne pre vyšší výskyt proliferačných markerov, vyšší stupeň aneuploidných a diploidných populácií [9].

Incidencia je najvyššia u starších ľudí v 6. a 7. dekáde života, s mediánom 65–67 rokov so 4–6× častejším výskytom u mužov. Na rozdiel od bežného adenokarcinómu pankreasu, ktorý je väčšinou lokalizovaný v hlave pankreasu, nájdeme nediferencovaný karcinóm častejšie v tele a chvoste a tumor dosahuje väčšie rozmery (v priemere 9–10 cm). Typický je hematogénny rozsev metastáz v porovnaní s bežným adenokarcinómom pankreasu so šírením najmä do pečene, pľúc, obličiek, nadobličiek, kosti, peritonea a priame prerastanie do žalúdka, čreva. Vyskytuje sa tiež postihnutie peripankreatických a mezenterických, dokonca u 2/ 3 pacientov aj supradiafragmatických uzlín. Najčastejšie opisované symptómy v literatúre sú bolesti epigastria a chrbta, chudnutie, dyspeptické ťažkosti, čo možno pripísať výskytu tumoru väčších rozmerov v tele a chvoste pankreasu. Žltačka nie je typický prvý príznak ochorenia. Medián prežívania od začiatku symptómov je 3 mesiace [10,11].

Záver

Nami prezentovaný prípad pacientky poukazuje na agresívne správanie a chemorefrakteritu tohto raritného podtypu PC, čo je súhlasné aj s doposiaľ opísanými kazuistikami v literatúre [3,10,11]. Typický je rozvoj symptómov až pri pokročilom ochorení, kde často aj napriek promptnej diagnostike nie je možná kauzálna chirurgická liečba; ďalej refraktérnosť ochorenia na štandardne podávané chemoterapeutiká a jeho vysoký metastatický potenciál.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdržané: 4. 6. 2018

Prijaté: 25. 10. 2018

prof. MUDr. Michal Mego, DrSc.

II. onkologická klinika LF UK

Univerzita Komenského

Národný onkologický ústav

Klenova 1

883 10 Bratislava, Slovensko

e-mail: misomego@gmail.com

Sources

1. Svod.cz. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. Masarykova univerzita, 2005. [online]. Dostupné z: www.svod.cz.

2. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH et al. WHO classification of tumours of the digestive systém. In: Fukushima N, Hruban RH, Kato Y et al (eds.). Ductal adenocarcinoma variants and mixed neoplasm of the pancreas. WHO 2010: 292–295.

3. Singhal A, Shrago SS, Li SF et al. Giant cell tumor of the pancreas: a pathological diagnosis with poor prognosis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2010; 9(4): 433–437.

4. Sommers SC, Meissner WA. Unusual carcinomas of the pancreas. AMA Arch Pathol 1954; 58(2): 101–111.

5. Lewandrowski KB, Weston L, Dickersin GR et al. Giant cell tumor of the pancreas of mixed osteoclastic and pleomorphic cell type: evidence for a histogenetic relationship and mesenchymal differentiation. Hum Pathol 1990; 21(11): 1184–1187.

6. Trepeta RW, Mathur B, Lagin S et al. Giant cell tumor („osteoclastoma“) of the pancreas: a tumor of epithelial origin. Cancer 1981; 48(9): 2022–2028.

7. Sakai Y, Kupelioglu AA, Yanagisawa A et al. Origin of giant cells in osteoclast-like giant cell tumors of the pancreas. Hum Pathol 2000; 31(10): 1223–1229. doi: 10.1053/ hupa.2000.18491.

8. Sakhi R, Hamza A, Khurram MS et al. Undifferentiated carcinoma of the pancreas with osteoclast-like giant cells reported in an asymptomatic patient: a rare case and literature review. Autops Case Rep 2017; 7(4): 51. doi: 10.4322/ acr.2017.042.

9. Loya AC, Ratnakar KS, Shastry RA et al. Combined osteoclastic giant cell and pleomorphic giant cell tumor of the pancreas: a rarity. An immunohistochemical analysis and review of the literature. JOP 2004; 5(4): 220–224.

10. Gullian RA, McMahon J. Pleomorphic adenocarcinoma of the pancreas. Am J Gastroenterol 1973; 60(4): 379–386.

11. Tschang TP, Garza-Garza R, Kissane JM. Pleomorphic carcinoma of the pancreas, an analysis of 15 cases. Cancer 1977; 39(5): 2114–2126.