Syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovarií

Download PDF English version

Authors: K. Petrakova ¹; M. Palacova ¹; M. Schneiderová ²; M. Standara ²
Authors‘ workplace: Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno ¹; Oddělení radiologie, Masarykův onkologický ústav, Brno ²
Published in: Klin Onkol 2016; 29(Supplementum 1): 14-21
Category: Review
doi: https://doi.org/10.14735/amko2016S14

Overview

Jedinci se syndromem hereditárního karcinomu prsu a ovarií, tedy nosičky mutací v genech BRCA1 a BRCA2, mají vyšší riziko vzniku karcinomu prsu, ovarií a v menší míře i jiných solidních nádorů, např. karcinomu pankreatu, maligního melanomu a karcinomu prostaty u mužů – nosičů BRCA1/ 2 mutací. S rostoucími zkušenostmi se upřesňují i doporučení pro screening a snížení rizika vzniku malignit ve formě profylaktických operací. Ženy se syndromem hereditárního karcinomu prsu ve věku 25–29 let by měly být sledované v půlročních intervalech, součástí sledování by mělo být vyšetření pomocí UZ a MRI, od 30 do 65 let věku potom střídat MRI a mamografii. Screening karcinomu pankreatu je vhodné zvážit u nosičů mutací BRCA1/ 2, kteří mají v rodině dva příbuzné nebo jednoho prvostupňového příbuzného s karcinomem pankreatu. Screening karcinomu prostaty doporučujeme pro nosiče mutací genu BRCA2 od věku 40 let a zvážit screening u nosičů mutace BRCA1. Screening maligního melanomu doporučujeme zvážit individuálně, podle výskytu v rodině.

Klíčová slova:
syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovarií – mutace BRCA1 – mutace BRCA2 – karcinom prsu – karcinom pankreatu – karcinom prostaty – maligní

Úvod

V roce 2009 byla v Klinické onkologii publikována doporučení ke sledování žen se syndromem hereditárního karcinomu prsu a ovarií jako konsenzus mezioborové diskuze [1]. V důsledku rostoucích zkušeností s testováním a péčí o jedince s tímto syndromem se upřesňují i doporučení pro jejich screening a možnosti snížení rizika vzniku malignit hlavně ve formě profylaktických operací. V článku jsou uvedené nové poznatky týkající se syndromu hereditárního karcinomu prsu a ovarií a nová doporučení pro screening nosičů mutací genů BRCA1/ 2. Gynekologická prevence a gynekologické aspekty péče u nosiček mutací genů BRCA1/ 2 jsou uvedené v dalším souhrnném článku.

Charakteristika syndromu

Mutace genů BRCA1/ 2 způsobují zvýšené riziko vzniku různých malignit, především pak karcinomu prsu a ovarií. Potomci nosiče jedné z těchto mutací mají 50% pravděpodobnost, že mutaci zdědí. Mutace jsou vysoce penetrantní. Ne všechny mutace jsou však zděděné. V populaci se mohou objevit i sporadické mutace vzniklé de novo, a to jak v somatických buňkách, tak v zárodečných buňkách (vajíčku nebo spermii). Pro vznik nádoru je nutná alterace druhé kopie v genu, která mutaci nenese (double-hit hypothesis) [2]. Projevy syndromu hereditárního karcinomu prsu a ovarií u jednotlivých členů rodiny s mutací mohou být interindividuálně variabilní. Výskyt karcinomu prsu a současně karcinomu vaječníků v jedné rodině je až v 90 % způsoben mutací genů BRCA1 nebo BRCA2 [3]. V různých populacích je různá četnost těchto mutací, nejčastější je u populace aškenázských Židů.

Celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu u nosiček mutací genu BRCA1 je 40–87 % a u nosiček mutací genu BRCA2 18–88 %. Celoživotní riziko vzniku ovariálního karcinomu u nosiček mutací BRCA1 je 22–65 % a nosiček mutací BRCA2 10–35 % [4]. Karcinomy prsu vzniklé u nosiček mutací BRCA1 genu jsou často triple negativní. Podle výsledků klinických studií je výskyt mutací BRCA1 genu u pacientek s triple negativním karcinomem prsu 9–21 %. Až 39 % pacientek s triple negativním karcinomem prsu mladších 40 let jsou nosičky mutací genů BRCA1/ 2 (mutace BRCA1 30 %; mutace BRCA2 9 %) [5]. Riziko vzniku kontralaterálního karcinomu prsu u nosiček mutací je také vysoké. Kumulativní riziko vzniku kontralaterálního karcinomu prsu u pacientek s diagnózou jednostranného karcinomu prsu ve věku 70 let je 83 % pro nosičky mutací BRCA1 a 62 % pro nosičky mutací BRCA2 genu [6].

Muži s diagnózou karcinomu prsu jsou často nosiči mutací BRCA genů, hlavně BRCA2. Muži s mutací BRCA2 genu mají celoživotní riziko pro vznik karcinomu prsu až 8 %, muži s mutací BRCA1 1,2 % [7].

Mutace genů BRCA1/ 2 jsou spojeny i s vyšším rizikem epiteliálního ovariálního karcinomu (vyskytuje se na povrchu ovarií). U pacientek se serózním ovariálním karcinomem vyššího gradu byly prokázány mutace genů BRCA1 a BRCA2 až v 11 % případů [8]. Ovariální nádory, které nemají epiteliální původ, jako např. nádory germinální a nádory z gonadálního mezodermu, nejsou asociované s mutacemi genů BRCA1/ 2. Zdá se, že nádory asociované s mutacemi genů BRCA1/ 2 jsou více chemosenzitivní než nádory sporadické a mají lepší prognózu, hlavně nádory asociované s mutacemi v genu BRCA2 [9]. Časným prekurzorem serózního ovariálního karcinomu je tubární intraepiteliální karcinom, který bývá v 5–8 % případů náhodným nálezem u gynekologických operací nosiček mutací genů BRCA1/ 2 [10]. Podle některých analýz mají nosičky mutací i vyšší riziko karcinomu dělohy, a to hlavně agresivnějších typů [11]. Vyšší výskyt endometriálního karcinomu se však dává do souvislosti spíš s vyšším profylaktickým užíváním tamoxifenu u této skupiny žen než se samotnou mutací genů BRCA1/ 2 [12].

V rodinách s mutacemi BRCA1/ 2 genů byl pozorován vyšší výskyt i jiných solidních nádorů, a to hlavně karcinomu prostaty, pankreatu, kolorektálního karcinomu (colorectal carcinoma – CRC) a maligního melanomu. Vyšší riziko karcinomu prostaty mají nosiči mutací genu BRCA2 (2–6krát vyšší riziko vzniku karcinomu prostaty ve srovnání s běžnou populací) [13,14]. Jejich odhadované celoživotní riziko je 20 %, zatímco pro nosiče mutací genu BRCA1 je to 9,5 % ve věku 65 let, tedy podobně jako je tomu u sporadických karcinomů. Karcinom prostaty se u jedinců s mutacemi genů BRCA1/ 2 objevuje v mladším věku, má agresivnější fenotyp (Gleason skore ≥ 8), častěji se jedná o špatně diferencovaný karcinom (84 vs. 52,7 %) a je většinou diagnostikován v pokročilejším stadiu (T3–4: 79 vs. 36 %). Karcinom prostaty asociovaný s mutacemi genů BRCA1/ 2 má horší prognózu ve srovnání se sporadickým karcinomem (2 roky vs. 12 let; p < 0,001). Lepší léčebná odpověď na platinové deriváty u pacientů s mutacemi ve srovnání se sporadickými karcinomy prostaty nebyla zatím prokázána. Další zlepšení léčebných výsledků u nádorů asociovaných s mutacemi genů BRCA1/ 2 by mohly přinést PARP inhibitory (preparáty způsobující „syntetickou letalitu“), které jsou již schváleny k léčbě metastatického ovariálního karcinomu. U dalších solidních nádorů zatím probíhají klinické studie, na výsledky kterých čekáme [15–17].

U nosičů mutací genu BRCA2 byl popsán i vyšší výskyt karcinomu pankreatu ve srovnání s běžnou populací. Prvním autorem, který poukázal na tento fakt, byl Goggins [18]. V souboru 41 nosičů mutací BRCA2 byl výskyt karcinomu pankreatu 7 %. V recentně publikované práci byla pozorována až 22krát vyšší četnost karcinomu pankreatu u nosičů mutace BRCA2 než v běžné populaci, přičemž muži měli až 82,5krát vyšší výskyt a ženy 14krát vyšší výskyt [19]. Pro nosiče mutací BRCA1 nejsou údaje jednoznačné. Některé práce uvádějí vyšší výskyt karcinomu pankreatu u nosičů této mutace až 2,26krát (95% CI 1,26–4,06), jiné nikoliv [19–21]. Vyšší výskyt karcinomu pankreatu byl prokázán i u jedinců s familiárním výskytem karcinomu pankreatu. Předpokládá se, že jedinci se třemi a více příbuznými s karcinomem pankreatu, z nichž je jeden prvostupňovým příbuzným, mají vyšší riziko vzniku karcinomu pankreatu a měl by jim být nabídnut screening [22].

Rizikovým faktorem pro vznik karcinomu pankreatu je i kouření, vyšší příjem alkoholu (tři a více alkoholických nápojů denně), chronická pankreatitida, diabetes mellitus hlavně typ 1 a vyšší BMI (body mass index) [23,24]. Zdá se, že i karcinom pankreatu asociovaný s mutacemi genů BRCA1/ 2 má lepší léčebnou odpověď na platinové deriváty ve srovnání s jinými cytostatiky, podobně jako je tomu u pacientek s karcinomem prsu nebo karcinomem ovarií [25].

Recentně byly publikovány výsledky prospektivní studie, ve které byla sledována incidence CRC u nosiček mutace BRCA v 50 kanadských, amerických a evropských centrech. Medián věku souboru byl 43,7 roku. Pro nosičky mutace BRCA1 mladší 50 let byla roční incidence CRC 62 na 100 000 za rok a pro nosičky mutace BRCA2 40 na 100 000 za rok. Podle analýzy podskupin měly nejvyšší incidenci ženy ve věku 40–49 let, a to 84,2 na 100 000 za rok. Časný výskyt CRC byl pozorován pouze u nosiček mutace BRCA1 [26].

Screening

Screening syndromu hereditárního karcinomu prsu

Dle platných doporučení (ACSO, NCCN,EUSOMA) je u žen s vysokým rizikemvzniku karcinomu prsu (nosiček patolo-gických genetických mutací) vhodný intenzivní screening karcinomu prsu.Screeningový program, který postihne celou dobu rizika (začíná již od 25.–30. roku věku), je minimálně každoroční, lépe půlroční a vedle mamografie (MG) i s použitím MRI, která je zde vedoucí vyšetřovací metodou.

Uplynula určitá doba od posledního vydání doporučení péče o ženy s hereditárním rizikem vzniku karcinomu prsu, a tak se nabízí otázka, zda s větší zkušeností a s narůstajícím počtem sledovaných rizikových žen jsou všechna uvedená doporučení stále platná a zda není vhodná aktualizace nebo změna, byť dílčí. Jednou z otázek může být interval sledování žen pomocí zobrazovacích metod. Půlroční interval se zdá být optimální. Při ročním intervalu sledování je patrný výskyt intervalových karcinomů (rychlý růst BRCA tumorů, obtížnější detekce BRCA tumorů v zobrazovacích metodách).

MRI je hlavní vyšetřovací metodou u žen s hereditárním rizikem vzniku karcinomu prsu a u této skupiny žen má nejvyšší senzitivitu. I přes její jednoznačně vedoucí úlohu ve screeningu těchto žen má kombinace zobrazovacích metod podle publikovaných prací vyšší výtěžnost. MG je „zlatý standard“ mamární diagnostiky, se kterou je vysoká a obecně rozšířená zkušenost. Její přínos je hlavně v průkazu nebo vyloučení mikrokalcifikací. UZ se používá jako doplňující metoda. Jeho nevýhodou je časová náročnost a subjektivní hodnocení, což vyžaduje vysoké zkušenosti radiodiagnostika (expertní UZ) [27–29].

Začátek sledování žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu se liší v různých zemích, pracovištích i oficiálních doporučeních (NCCN 25 let, ESMO 25–30 let, NICE 30 let, USPSTF neudává). Pro určité, nízké riziko radiační indukce karcinomu prsu se doporučuje MG od 30 let nebo až 35 let, nejpozději ale od 40 let [29]. Nově se navrhuje provedení jedné „startovní“ MG na začátku sledování (k vyloučení mikrokalcifikací), další MG pak s odstupem. Vzhledem k časnému věku zahájení screeningu je často obava z radiačního rizika u těchto pacientek. Práce harvardských autorů hodnotí i případné radiační riziko – je do 2 % u screeningu MRI/ MG od 25 let u obou BRCA mutací, snížení mortality u nosiček BRCA1 mutace je 16,7 %, u nosiček mutace BRCA2 pak 31,1 % bez ohledu na radiační riziko. S ohledem na možné radiační riziko je pak snížení mortality 15,4 % pro mutaci BRCA1 a 28,6 % pro mutaci BRCA2 [30].

Riziko nosiček BRCA1/ 2 mutací je celoživotní, od 25 do 75 let. Křivka rizika s věkem kontinuálně stoupá. Studie i metaanalýzy udávají u nosiček mutací BRCA1/ 2 genů nízkou senzitivitu MG (33 %) i u nízce denzní mléčné žlázy [31,32]. Ve většině doporučení není horní hranice uve-dena – nejspíše se automaticky počítá do 70–75 let (NCCN do 75 let, pouze NICE doporučuje do 49 let).

Riziko vzniku CRC prsu u nosiček mutací BRCA1/ 2 genů je 62–83 % [5]. Proto je důležité sledovat ženy, které jsou po léčbě časného karcinomu prsu a jsou nosičky mutací BRCA1/ 2, stejně jako zdravé nosičky.

Zvláštní skupinu tvoří ženy s mutací BRCA1/ 2 genu po profylaktické bilaterální mastektomii. Otázkou zůstává, zda i tyto ženy sledovat pomocí zobrazovacích metod. Riziko vzniku karcinomu prsu je po profylaktické mastektomii výrazně sníženo, nikdy ale ne zcela, zvláště pokud je ponechán areolo-mamilární komplex. Objevují se případy vzniku nádoru prsu i po profylaktických operacích (jejich počet nejspíše souvisí se stoupajícím počtem operací a dobou od jejich provedení). Proto se kloníme ke sledování i těchto žen klinicky, a to v intervalu jednoho roku. V případě podezřelého nálezu je vhodné doplnit vyšetření pomocí zobrazovacích metod. Metoda není jednoznačně stanovena, nejlepší možnost zobrazení má MRI (hrudní stěna, celistvost implantátu).

Profylaktická bilaterální adnexektomie snižuje riziko vzniku karcinomu prsu o 53 % u nosiček mutace genu BRCA1, o 72 % u nosiček mutace genu BRCA2 [33,34]. Často se proto diskutuje otázka, zda i tyto ženy sledovat ve stejném algoritmu jako zdravé nosičky mutace. Vzhledem k tomu, že ve srovnání s běžnou populací je riziko vzniku karcinomu prsu zvýšené i po profylaktické adnexektomii, kloníme se ke sledování těchto žen ve stejném algoritmu, jako je tomu u zdravých nosiček.

Nové doporučené schéma sledování nosiček mutací BRCA1/ 2

Samovyšetření prsou od 18 let.

Klinické vyšetření jednou za půl roku od 25 let nebo 10 let dříve, než byl věk nejmladší nemocné příbuzné.

25–29 let: MRI a UZ, střídat po šesti měsících.

V případě výskytu velmi časného karcinomu prsu v rodině začít UZ a MRI vyšetření o 10 let dříve, než byl věk nejmladší nemocné příbuzné.

30–65 let: MRI a MG, střídat po šesti měsících (MG 1krát ročně od 30 let – možnost zařazení určí radiodiagnostik dle typu žlázy).

Ve 25 a 30 letech jedna MG – k vyloučení mikrokalcifikací – jen jedna šikmá (MLO) projekce na každý prs. UZ jako metoda doplňující – v základním schématu není – často je indikován cílený UZ po MRI vyšetření (tzv. 2^nd look UZ).

MRI prsů dělat mezi 7. a 17. dnem menstruačního cyklu, MRI nelze používat v laktaci a je relativně kontraindikována v prvním trimestru gravidity.

65 let a starší: MG a UZ, střídat po šesti měsících (nutné doporučit přísně individuální přístup dle zdravotního stavu ženy).

Edukovat nosičky mutací BRCA1/ 2 o pří-nosu profylaktické mastektomie a bilaterální adnexektomie.

Nosičky mutací BRCA1/ 2 s jednostranným karcinomem prsu po léčbě sledovat stejně jako zdravé nosičky.

Screening karcinomu pankreatu

Předpokladem účinného screeningu je zachycení malignity v časném stadiu s možností následného chirurgického řešení. Až 80 % případů karcinomů pankreatu je diagnostikováno v pokročilém stadiu. Předpokládanými rizikovými faktory jsou kromě jiného vyšší příjem alkoholu, kouření a vyšší BMI. Proto je žádoucí upozornit na tento fakt nosiče mutací BRCA1/ 2 genů. Dosud nejsou jasné důkazy o tom, že by screening karcinomu pankreatu prodloužil přežití nosičů mutací BRCA1/ 2, což je potřeba mít na paměti při jeho doporučení. Jedním z důvodů může být nízká senzitivita některých vyšetřovacích metod, které byly zvolené ke screeningu, jako např. UZ [35]. Podle výsledků jedné ze studií byla senzitivita UZ vyšetření 7,5 %. Falešná pozitivita přitom dosahovala až 15 % a vyšetření tak zbytečně vedlo k indikaci bioptického vyšetření nebo operace u pacientů, a tím ke zbytečným komplikacím. Resekce pankreatu může být zatížená až 2,5% mortalitou a při větším rozsahu může mít za následek vznik inzulin dependentního diabetu [36].

Počítačová tomografie (CT) je relativně dostupná vyšetřovací metoda. Výhodou je i nižší ekonomická nákladnost ve srovnání s MRI. Nevýhodou je její limitovaná senzitivita, hlavně u menších lézí, vyšší radiační zátěž a nemožnost jejího využití u jedinců s alergií na jód. Výhodou MRI je vysoká diagnostická přesnost a žádná radiační zátěž. K nevýhodám patří vysoké náklady za vyšetření a nízká senzitivita neinvazivních prekurzorových lézí (pancreatic intraepitelial neoplasia – PanIN). Vyšetřovací metodou, která je nejčastěji používaná ve screeningu karcinomu pankreatu, je endosonografie (EUS). Jedná se sice o invazivní metodu, která má ale vysokou rozlišovací schopnost, žádnou radiační zátěž, vysokou diagnostickou přesnost a možnost současného odběru materiálu z podezřelé léze k bioptickému vyšetření. Nevýhodou jsou vyšší náklady na vyšetření, horší dostupnost, vysoká inter-observační variabilita a riziko spojené se sedací. MRI a EUS mohou být komplementární vyšetření. Cystické léze jsou lépe detekovatelné pomocí MRI, zatímco solidní léze pomocí EUS.

Recentně byly publikované výsledky metaanalýzy klinických studií zabývajících se screeningem karcinomu pankreatu u jedinců s vysokým rizikem. Jednalo se o jedince z rodin s mnohočetným výskytem karcinomu pankreatu (dva prvostupňoví příbuzní s karcinomem pankreatu nebo tři příbuzní a více s karcinomem pankreatu, z toho jeden prvostupňový příbuzný). Z celkem 16 klinických studií mělo pět klinických studií i kontrolní rameno. Nejčastěji používanou vyšetřovací screeningovou metodou byla EUS, pomocí které bylo diagnostikováno 64,3 % karcinomů pankreatu. Dalšími použitými vyšetřovacími metodami byly MRI, CT a ERCP (endoscop retrograde cannulation of pankreas), které detekovaly 42,9, 21,4 a 28,6 % karcinomů pankreatu. Vzhledem k uvedeným výsledkům je dnes EUS považována za nejúčinnější screeningové vyšetření u pacientů s vyšším rizikem vzniku karcinomu pankreatu. Jedinci sledovaní srceeningovou metodou měli vyšší procento kurativních resekcí, i když nesignifikantně (60 vs. 25 %; p = 0,011), delší medián celkového přežití (overall survival – OS) (14,5 vs. 4 měsíce; p < 0,001) a vyšší tříleté OS (20 vs. 15 %; p = 0,624) [37].

Nejpoužívanějším biochemickým markerem pro detekci karcinomu pankreatu je marker CA19-9. Pro svoji nízkou prediktivní hodnotu je však vhodný pouze pro sledování pacientů po léčbě karcinomu pankreatu nebo pro sledování průběhu léčby metastatického karcinomu pankreatu, nikoliv však ve screeningu [38].

V roce 2012 bylo publikované mezinárodní doporučení pro screening karcinomu pankreatu, které bylo definované na základě konsenzu panelu odborníků. Základním předpokladem pro doporučení screeningu karcinomu pankreatu pro jedince by měl být předpoklad, že se jedná o kandidáta na chirurgické řešení. Screeningovou vyšetřovací metodou by měla být EUS a/ anebo MRI v intervalu 12 měsíců. Podle doporučení jsou za vhodnou cílovou skupinu pro screening považováni nosiči mutace genu BRCA2, kteří mají dva příbuzné s karcinomem pankreatu nebo jednoho prvostupňového příbuzného s karcinomem pankreatu. Doporučení pro nosiče mutací BRCA1 není jednoznačné, stejně jako pro nosiče mutací BRCA2 bez příbuzných s karcinomem pankreatu. V doporučení se nezmiňuje ani věk nosiče mutace, ve kterém by měl být screening zahájen [39].

Na základě uvedených informací doporučujeme u nosičů mutace genu BRCA2, kteří mají prvostupňového příbuzného s karcinomem pankreatu nebo dva příbuzné s karcinomem pankreatu a byli by kandidáti na chirurgické řešení, zvážit screening pomocí EUS v intervalu 12 měsíců. Screening by měl začít ve věku 50 let nebo 10 let předtím, než onemocněl nejmladší člen rodiny karcinomem pankreatu.

Screening kolorektálního karcinomu

Recentně publikovaná data incidence CRC u nosiček mutací BRCA1/ 2 podporují navržený screening v roce 2009, proto bychom nadále doporučovali kolonoskopii u nosičů mutace od věku 45 let jednou za 3–5 let a test na okultní krvácení jednou za rok [26].

Screening karcinomu prostaty

Nosiči mutace genu BRCA2 mladší 65 let mají 2,5–8,6krát vyšší riziko vzniku karcinomu prostaty ve srovnání s běžnou populací a 20% celoživotní riziko vzniku karcinomu prostaty. Nosiči mutace genu BRCA1 mají nižší riziko vzniku karcinomu prostaty než nosiči BRCA2. Muži mladší 65 let mají 1,8–4,5krát vyšší riziko vzniku karcinomu prostaty a 9,5% celoživotní riziko vzniku karcinomu prostaty [40,41]. Karcinom prostaty asociovaný s mutacemi genů BRCA1/ 2 mívá často agresivnější chování (objevuje se v mladším věku, postižení lymfatických uzlin, přítomnost vzdálených metastáz v době diagnózy, vyšší Gleason skóre a horší OS) [42].

V současné době probíhá v odborných kruzích diskuze o přínosu screeningu karcinomu prostaty u běžné populace. Vyšetření prostatického antigenu (PSA) v séru má vysokou (> 90 %) senzitivitu. Hladina však může být zvýšená i u pouhé hyperplazie prostaty a lokalizovaných karcinomů prostaty s dobrou prognózou.

Karcinomy prostaty asociované s mutací genů BRCA1/ 2 jsou však agresivnější než sporadické karcinomy a mají horší prognózu, proto doporučujeme screening karcinomu prostaty pro nosiče mutace genu BRCA2 od věku 40 let a zvážit screening u nosičů mutace genu BRCA1 [43].

Maligní melanom

Nosiči mutací genu BRCA2 mají podle některých studií vyšší riziko vzniku maligního melanomu, a to i okulárního melanomu (RR 99,4; 95% CI 11,1–359,8) [44].

U nosičů mutací BRCA1/ 2 doporučujeme zvážit screening maligního melanomu individuálně, podle výskytu maligního melanomu v rodině.

Redukce rizika vzniku karcinomu prsu a ovariálního karcinomu

Cílem péče o ženy s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu je zvýšit šanci dožít se vysokého věku, zlepšit jejich přežití a snížit incidenci malignit. Toho lze dosáhnout pomocí preventivních chirurgických operací, pravidelnou screeningovou péčí tam, kde nebyly preventivní operace provedeny, dále pomocí chemoprevence, popř. ovlivněním dalších rizikových faktorů. Kombinace více preventivních metod je efektivnější ve srovnání s pouze jedinou intervencí.

Chirurgické metody redukující riziko u zdravých nosiček mutací v genech BRCA1/ 2

Preventivní bilaterální mastektomie

Retrospektivní analýza s dlouhým mediánem sledování (13–14 let) prokázala přínos preventivní bilaterální mastektomie (PBM). Došlo k redukci rizika vzniku karcinomu prsu nejméně o 90 % u žen se středním a vysokým rizikem a u žen s prokázanou mutací v genech BRCA1 a BRCA2. Úmrtnost spojená s karcinomem prsu byla redukována o 81 % ve skupině žen s vysokým rizikem [45,46]. Efektivitu preventivních operací dokládá i další prospektivní studie z Rotterdamu, ve které bylo sledováno 139 nosiček mutací v genech BRCA1/ 2. Během tří let sledování bylo diagnostikováno osm karcinomů prsu ve skupině 63 žen, které si zvolily pouze sledování, ve srovnání se skupinou, kde byla provedena elektivní bilaterální mastektomie. Ve skupině s PBM nebyl nalezen žádný karcinom prsu [47]. Donedávna převažovala data, která vypovídala především o redukci rizika vzniku karcinomu prsu, ale prospektivní data, která by kromě výskytu karcinomu prsu sledovala i přežití žen, byla publikována až v roce 2013. V tomto roce publikovali holandští autoři první prospektivní data, kde byly srovnávány nosičky mutací BRCA1/ 2 genů, které podstoupily preventivní bilaterální mastektomii se skupinou nosiček, které byly pravidelně intenzivně sledovány. Celkem bylo zařazeno 570 zdravých žen – 212 jich podstoupilo PBM a 358 žen se rozhodlo pro sledování. Studie probíhala od roku 1994, v úvodu byla prováděna pouze MG 1krát ročně, od roku 1998 byla zařazena i MRI a tyto dvě metody alternovaly à 6 měsíců. Ve skupině žen, které byly pouze sledované, bylo diagnostikováno 57 karcinomů prsu ve srovnání s nulovým počtem nádorů ve skupině žen po preventivní operaci. Jednoznačně byla prokázána redukce rizika vzniku karcinomu prsu, doposud však nebyl prokázán benefit v parametru OS, pouze trend ve skupině s PBM [48].

Provedení PBM by měla předcházet konzultace v multidisciplinárním týmu s cílem diskutovat rizika a benefit operačního řešení a možnosti rekonstrukčních výkonů.

Bilaterální salpingo-oophorectomie s cílem redukce rizika karcinomu prsu

Nosičky mutací v genech BRCA1/ 2 mají nejenom vysoké riziko vzniku karcinomu prsu, ale také vysoké riziko vzniku karcinomu ovarií včetně nádorů tuby a primárního peritoneálního karcinomu [48–50]. Provedení preventivní gynekologické operace redukuje nejenom riziko vzniku ovariálního karcinomu, ale redukuje u nosiček mutací v genech BRCA1/ 2 i riziko vzniku karcinomu prsu přibližně o 50 % [51,52]. V mezinárodní studii Eisena et al byla prokázána redukce vzniku karcinomu prsu při provedení bilaterální salpingo-oophorectomie (BSO) 56 % u nosiček mutací genu BRCA1 a 43 % u žen s mutacemi v genu BRCA2 [53].

V dalších dvou studiích srovnávajících riziko vzniku karcinomu prsu u nosiček mutací genů BRCA1/ 2 po preventivní BSO ve srovnání se ženami, které byly pouze sledovány, bylo prokázáno hazard ratio (HR) 0,47 a 0,30 [54,55]. Tato data dále podporují výsledky metaanalýzy, která prokázala podobnou redukci rizika vzniku karcinomu prsu kolem 50 % u nosiček mutací genů BRCA1/ 2, které podstoupily BSO [56]. Nicméně data z prospektivní studie naznačují, že BSO může být spojena s větší redukcí rizika u nosiček mutace v genu BRCA2 ve srovnání s nosičkami mutace v genu BRCA1.

Redukce rizika vzniku karcinomu prsu po provedení BSO je spojena s poklesem hormonálních hladin. Větší redukce rizika byla pozorována u nosiček mutace genu BRCA1, které podstoupilyBSO do věku 40 let (odds ratio – OR 0,36, 95% CI 0,20–0,64), u žen ve věku 41–50 let, které podstoupily BSO byla efektivita nižší (OR 0,50, 95% CI 0,27–0,92) [57,58]. Nesignifikantní redukce rizika pro vznik karcinomu prsu byla nalezena u žen nad 51 let. Také dle práce autorů Rebbecka et al nebyl nalezen podstatný pokles redukce rizika karcinomu prsu po provedení BSO u žen nad 50 let. Na základě uvedených dat a v souladu s doporučením NCCN je nejvhodnějším věkem pro provedení preventivní BSO u nosiček mutací genů BRCA1/ 2 věk mezi 35. a 40. rokem po dokončení reprodukčních aktivit. V kontrastu s tím je potřeba posuzovat riziko kardiovaskulárních a jiných vedlejších efektů, např. riziko osteoporózy, možné ovlivnění kognitivních funkcí, vazomotorické symptomy, které jsou spojeny s předčasnou menopauzou po provedené BSO. Ačkoliv je tato kapitola věnována redukci rizika karcinomu prsu, nelze opominout jako jeden z hlavních přínosů i riziko redukce vzniku ovariálního karcinomu, které významně stoupá ve věku 35–40 let. Pouze 2–3 % nosiček mutace BRCA1 genu onemocní nádorem ovaria do 40 let věku.

Podle publikovaných dat krátkodobé podávání hormonální substituční terapie (HRT) u žen, které podstoupily BSO, nesnižuje přínos BSO ve smyslu redukce rizika vzniku karcinomu prsu [57]. Nedávno byly publikovány výsledky „case-control“ studie u nosiček mutace BRCA1 genu, které neprokazují souvislosti HRT s nárůstem rizika vzniku karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s mutací BRCA1 genu, nicméně je vhodné v indikacích HRT postupovat individuálně a obezřetně [59].

Nechirurgické metody redukující riziko vzniku karcinomu prsu u zdravých nosiček mutace BRCA1/ 2

Chemoprevence

Efektivita selektivních modulátorů estrogenového receptoru (tamoxifen, raloxifen) byla zkoumána v několika klinických studiích u žen s vysokým rizikem pro vznik karcinomu prsu. Nicméně pro skupinu nosiček mutací genů BRCA1/ 2 existují velmi limitovaná data. Pacientky s mutací, u kterých byl již diagnostikován karcinom prsu, mají zvýšené riziko pro vznik kontralaterálního karcinomu prsu. V jedné z největších prospektivních prací týkajících se žen s mutací genů BRCA1/ 2 bylo prokázáno celoživotní riziko pro vznik kontralaterálního karcinomu prsu až 83 % u žen s mutací genu BRCA1 a 62 % u žen s mutací genu BRCA2. Pacientky s BRCA1/ 2 mutací, které nepodstoupily BSO nebo neměly chemoprevenci, mají 40% riziko vzniku kontralaterálního karcinomu v 10 letech [60]. „Case-control“ studie Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group zveřejnila informace, že medikace tamoxifenem redukuje riziko vzniku kontralaterálního karcinomu o 45–60 % u pacientek s přítomností mutací genů BRCA1/ 2 [61]. Tato data ale nejsou konzistentní s protektivním efektem tamoxifenu u nosiček mutací BRCA1/ 2 genů, které podstoupily adnexektomii. Nejsou k dispozici ani data týkající se exprese estrogenového receptoru u tumorů. Data z preventivní klinické studie Breast Cancer Prevent Trial udávají 62% redukci rizika vzniku karcinomu prsu u žen s mutací BRCA2 genu, které užívaly tamoxifen, ve srovnání s placebem, redukce rizika ale nebyla prokázána u žen s mutací genu BRCA1 [62]. Tato data ale pocházejí z analýzy, která zahrnovala pouze velmi malé množství žen s mutací genů BRCA1/ 2 (19 žen, 7 % studiové populace).

Data týkající se efektivity podávání tamoxifenu u žen-nosiček mutací genů BRCA1/ 2 nejsou konzistentní. Ve studii NSABP P-1, kde byla prokázána redukce rizika karcinomu prsu u nosiček mutace, bylo zařazeno pouze 19 žen s mutací. Redukce rizika vzniku karcinomu prsu je prokázána u nádorů s pozitivními hormonálnimi receptory, proto je možno zvažovat preventivní nasazení tamoxifenu, především u nosiček mutace v BRCA2 genu, kde převažuje luminální imunofenotyp nádoru. Doba podávání tamoxifenu byla v proběhlých preventivních klinických studiích maximálně pět let. Problematický je i věk zahájení terapie, který by měl odrážet narůstající riziko onemocnění s narůstajícím věkem ženy-nosičky mutace. Na základě preventivních klinických studií a s ohledem na medián věku, kdy je diagnostikován karcinom prsu u žen s BRCA2 mutací, je vhodné zahájit terapii tamoxifenem nejdříve ve věku 40 let.

V současné době nejsou k dispozici ani data, která by dokládala případnou chemopreventivní účinnost raloxifenu u žen s mutací genů BRCA1/ 2, ani o chemopreventivní účinnosti inhibitorů aromatázy u žen s mutací genů BRCA1/ 2.

S ohledem na uvedené není chemoprevence u nosiček mutací genů BRCA1/ 2 standardně doporučena v klinické praxi.

Také u perorálních kontraceptiv v souvislosti s redukcí rizika vzniku karcinomu prsu u nosiček mutací genů BRCA1/ 2 existují konfliktní data. Ve dvou metaanalýzách, které byly publikovány v roce 1998 a 2010, nebylo prokázáno, že by užití perorálních kontraceptiv vedlo k ovlivnění rizika vzniku karcinomu prsu u žen s mutací genů BRCA1/ 2 [63,64].

Závěr

Nosiči mutací genů BRCA1 nebo BRCA2 mají hereditární dispozici ke vzniku karcinomu prsu a karcinomu ovarií, v menší míře k vzniku jiných solidních nádorů jako karcinomu pankreatu, prostaty a melanomu. Přestavují tak skupinu jedinců s přesně definovaným vyšším rizikem malignit. S rostoucími znalostmi a zkušenostmi s touto skupinou jedinců a pacientů se postupně tvoří i přesnější doporučení pro screeningový program, snížení rizika vzniku malignit ve formě profylaktických operací a jejich léčbou. Počet testovaných jedinců s prokázanou mutací genů BRCA1/ 2 v ČR přibývá. Je proto důležitá spolupráce mezi pracovišti, která genetické testování a následné poradenství poskytují, a klinickými pracovišti, která jsou kapacitně a odborně schopná převzít péči o tyto jedince. Pracoviště by měla mít zkušenost s péčí o jedince se syndromem hereditárních malignit a odpovídající přístrojové vybavení.

Nová doporučení pro péči o jedince s hereditárním syndromem karcinomu prsu a ovárií jsou uvedena v tab. 1–3.

**Table 2. Doporučení pro ženy a muže.**

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.

Klinika komplexní onkologické péče

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: petrakova@mou.cz

Obdrženo: 14. 8. 2015

Přijato: 6. 10. 2015

Sources

1. Plevova P, Novotny J, Petrakova K et al. Syndrom hereditárního karcinomu prsu a ovarií. Klin Onkol 2009; 22 (Suppl): S8–S11.

2. Simon R, Zhang X. On the dynamics of breast tumor development in women carrying germline BRCA1 and BRCA2 mutations. Int J Cancer 2008; 122(8): 1916–1967.

3. Ford D, Easton DF, Stratton M et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62(3): 676–689.

4. Engel C, Fischer C. Breast cancer risks and risk prediction models. Breast Care (Basel) 2015; 10(1): 7–12. doi: 10.1159/ 000376600.

5. Tun NM, Villani G, Ong K et al. Risk of having BRCA1 mutation in high-risk women with triple-negative breast cancer: a meta-analysis. Clin Genet 2014; 85(1): 43–48. doi: 10.1111/ cge.12270.

6. Mavaddat N, Peock S, Frost D et al. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst 2013; 105(11): 812–822. doi: 10.1093/ jnci/ djt095.

7. Tai YC, Domchek S, Parmigiani G et al. Breast cancer risk among male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2007; 99(23): 1811–1814.

8. Song H, Cicek MS, Dicks E et al. The contribution of deleterious germline mutations in BRCA1, BRCA2 and the mismatch repair genes to ovarian cancer in the population. Hum Mol Genet 2014; 23(17): 4703–4709. doi: 10.1093/ hmg/ ddu172.

9. Alsop K, Fereday S, Meldrum C et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 30(21): 2654–2663. doi: 10.1200/ JCO.2011.39.8545.

10. Powell CB, Kenley E, Chen LM et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA mutation carriers: role of serial sectioning in the detection of occult malignancy. J Clin Oncol 2005; 23(1): 127–132.

11. Shu CA, Pike M, Jotwani AR et al. Risk of developing uterine corpus cancer (Ut Ca) following risk-reduction salpingo-oophorectomy (RrSO) in woman with BRCA mutations. Society of Gynecologic Oncology Annual Meeting 2014; abstr. LBA5.

12. Beiner ME, Finch A, Rosen B et al. The risk of endometrial cancer in women with BRCA1 and BRCA2 mutations. A prospective study. Gynecol Oncol 2007; 104(1): 7–10.

13. Kote-Jarai Z, Leongamornlert D, Saunders E et al. BRCA2 is a moderate penetrance gene contributing to young-onset prostate cancer: implications for genetic testing in prostate cancer patients. Br J Cancer 2011; 105(8): 1230–1234. doi: 10.1038/ bjc.2011.383.

14. Edwards SM, Kote-Jarai Z, Meitz J et al. Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene. Am J Hum Genet 2003; 72(1): 1–12.

15. Tryggvadóttir L, Vidarsdóttir L, Thorgeirsson T et al. Prostate cancer progression and survival in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2007; 99(12): 929–935.

16. Consortium TB. Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999; 91(15): 1310–1316.

17. Amin Al Olama A, Dadaev T, Hazelett DJ et al. Multiple novel prostate cancer susceptibility signals identified by fine-mapping of known risk loci among Europeans. Hum Mol Genet 2015; 24(19): 5589–5602. doi: 10.1093/ hmg/ ddv203.

18. Goggins M, Schutte M, Lu J et al. Germline BRCA2 gene mutations in patients with apparently sporadic pancreatic carcinomas. Cancer Res 1996; 56(23): 5360–5364.

19. Thompson D, Easton DF. Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2002; 94(18): 1358–1365.

20. Mersch J, Jackson MA, Park M et al. Cancers associated with BRCA1 and BRCA2 mutations other than breast and ovarian. Cancer 2015; 121(14): 269–275.

21. Axilbund JE, Argani P, Kamiyama M et al. Absence of germline BRCA1 mutations in familial pancreatic cancer patients. Cancer Biol Ther 2009; 8(2): 1–5.

22. Brand RE, Lerch Mm, Rubinstein WS et al. Advances in counselling and surveillance of patients at risk for pancreatic cancer. Gut 2007; 56(10): 1460–1469.

23. Maisonneuve P, Lowenfels AB. Risk factors for pancreatic cancer: a summary review of meta-analytical studies. Int J Epidemiol 2015; 44(1): 186–198. doi: 10.1093/ ije/ dyu240.

24. Becker AE, Hernandez YG, Frucht H et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: risk factors, screening, and early detection. World J Gastroenterol 2014; 20(32): 11182–11198. doi: 10.3748/ wjg.v20.i32.11182.

25. Golan T, Kanji ZS, Epelbaum R et al. Overall survival and clinical characteristics of pancreatic cancer in BRCA mutation carriers. Br J Cancer 2014; 111(6): 1132–1138. doi: 10.1038/ bjc.2014.418.

26. Phelan CM, Iqbal J, Lynch HT et al. Incidence of colorectal cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from a follow-up study. Br J Cancer 2014; 110(2): 530–534. doi: 10.1038/ bjc.2013.741.

27. Lowry KP, Lee JM, Kong CY et al. Annual screening strategies in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers: a comparative effectiveness analysis. Cancer 2012; 118(8): 2021–2030. doi: 10.1002/ cncr.26424.

28. Cott Chubiz JE, Lee JM, Gilmore ME et al. Cost-effectiveness of alternating MRI and digital mammography screening in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. Cancer 2013; 119(6): 1266–1276. doi: 10.1002/ cncr.27864.

29. Le-Petross HT, Whitman GJ, Atchley DP et al. Effectiveness of alternating mammographyand magnetic resonance imaging for screening women with deleterious BRCA mutations at high risk of breast cancer. Cancer 2011; 117(17): 3900–3907. doi: 10.1002/ cncr.25971.

30. Bick U. Intensified surveillance for early detection of breast cancer in high-risk patients. Breast Care (Basel) 2015; 10(1): 13–20. doi: 10.1159/ 000375390.

31. Warner E, Messersmith H, Causer P et al. Systematic review: using magnetic resonance imaging to screen women at high risk for breast cancer. Ann Intern Med 2008; 148(9): 671–679.

32. Phi XA, Houssami N, Obdeijn M et al. Magnetic resonance imaging improves breast screening sensitivity in BRCA mutation carriers age ≥ 50 years: evidence from an individual patient data meta-analysis. J Clin Oncol 2015; 33(4): 349–356. doi: 10.1200/ JCO.2014.56.6232.

33. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol 2008; 26(8): 1331–1337. doi: 10.1200/ JCO.2007.13.9626.

34. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346(21): 1616–1622.

35. Kim ER, Bae SY, Lee KH et al. Is health screening beneficial for early detection and prognostic improvement in pancreatic cancer? Gut Liver 2011; 5(2): 194–199. doi: 10.5009/ gnl.2011.5.2.194.

36. Gurusamy KS, Kumar S, Davidson BR et al. Resection versus other treatments for locally advanced pancreatic cancer. Cochrane Database Syst Rev 2014; 2: CD010244. doi: 10.1002/ 14651858.CD010244.pub2.

37. Lu C, Xu CF, Wan XY et al. Screening for pancreatic cancer in familial high-risk individuals: a systematic review. World J Gastroenterol 2015; 21(28): 8678–8686. doi: 10.3748/ wjg.v21.i28.8678.

38. Kim JE, Lee KT, Lee JK et al. Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening test for pancreatic cancer in an asymptomatic population. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19(2): 182–186.

39. Canto MI, Harinck F, Hruban RH et al. International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium summit on the management of patients with increased risk for familial pancreatic cancer. Gut 2013; 62(3): 339–347. doi: 10.1136/ gutjnl-2012-303108.

40. Castro E, Goh C, Olmos D et al. Germline BRCA mutations are associated with higher risk of nodal involvement, distant metastasis, and poor survival outcomes in prostate cancer. J Clin Oncol 2013; 31(14): 1748–1757. doi: 10.1200/ JCO.2012.43.1882.

41. Leongamornlert D, Mahmud N, Tymrakiewicz M et al.Germline BRCA1 mutations increase prostate cancer risk. Br J Cancer 2012; 106(10): 1697–1701. doi: 10.1038/ bjc.2012.146.

42. Mitra A, Fisher C, Foster CS et al. Prostate cancer in male BRCA1 and BRCA2 mutation carriers has a more aggressive phenotype. Br J Cancer 2008; 98(2): 502–507. doi: 10.1038/ sj.bjc.6604132.

43. Thorne H, Willems AJ, Niedermayr E et al. Decreased prostate cancer-specific survival of men with BRCA2 mutations from multiple breast cancer families. Cancer Prev Res (Phila) 2011; 4(7): 1002–1010. doi: 10.1158/ 1940-6207.CAPR-10-0397.

44. Moran A, O‘Hara C, Khan S et al. Risk of cancer other than breast or ovarian in individuals with BRCA1 and BRCA2 mutations. Fam Cancer 2012; 11(2): 235–242. doi: 10.1007/ s10689-011-9506-2.

45. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer. N Engl J Med 1999; 340(2): 77–84.

46. Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ el al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA 1 and BRCA2 gene station carriers. J Natl Cancer Inst 2001; 93(21): 1633–1637.

47. Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WL et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2001; 345(3): 159–164.

48. Heemskerk-Gerritsen BA, Menke-Pluijmers MB, Jager A et al. Substantial breast cancer risk reduction and potential survival benefit after bilateral mastectomy when compared with surveillance in healthy BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective analysis. Ann Oncol; 24(8): 2029–2035. doi: 10.1093/ annonc/ mdt134.

49. Levine DA, Argenta PA, Yee CJ et al. Fallopian tube and primary peritoneal carcinomas associated with BRCA mutations. J Clin Oncol 2003; 21(22): 4222–4227.

50. Pivers MS, Jishi MF, Tsukada Y et al. Primary peritoenal carcinoma after prophylactic oophorectomy in women with fanmily history of ovarian cancer. A report of the Gilda Radner Familial Ovarian Cancer Registry. Cancer 1993; 71(9): 2751–2755.

51. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhasen SL et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346: 1616–1622.

52. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2009; 101(2): 80–87. doi: 10.1093/ jnci/ djn442.

53. Eisen A, Lubinski J, Klijn J et al. Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international case-control study. J Clin Oncol 2005; 23(30): 7491–7496.

54. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhasen SL et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346(21): 1616–1622.

55. Kemel Y, Kauff ND, Robson ME et al. Four-year follow-up of outcomes following risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA station carriers. J Clin Oncol 2005; 23: abstr. 1013.

56. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2009; 101(2): 80–87. doi: 10.1093/ jnci/ djn442.

57. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1 and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol 2008; 26(8): 1331–1337. doi: 10.1200/ JCO.2007.13.9626.

58. Eisen A, Lubinski J, Klijn J et al. Breast cancer risk following bilatreal oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international case-control study. J Clin Oncol 2005; 23(30): 7491–7496.

59. Eisen A, Lubinski J, Gronwald J et al. Hormone therapy and the risk of breast cancer in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2008; 100(19): 1361–1367. doi: 10.1093/ jnci/ djn313.

60. Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2004; 22(12): 2328–2335.

61. Narod SA, Brunet JS, Ghadirian P et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Hereditary Breast Cancer Clinical Srudy Group. Lancet 2000; 356(9245): 1876–1881.

62. King MC, Wieand S, Hale K et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286(18): 2251–2256.

63. Narod SA, Risch H, Moslehi R et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. Hereditary Ovarian Cancer Clinical Study Group. N Engl J Med 1998; 339(7): 424–428.

64. Moorman PG, Havrilesky LJ, Gierisch JM et al. Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2013; 31(33): 4188–4198. doi: 10.1200/ JCO.2013.48.9021.