Léčba relabovaného a refrakterního Hodgkinova lymfomu – doporučení české studijní skupiny Hodgkinův lymfom

Overview

Standardem léčby u mladších pacientů s relabovaným nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem po 1. linii léčby je nadále vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk. Z prognostických faktorů v relapsu je nejvýznamnější klinické stadium IV, krátká doba do relapsu po 1. linii léčby, špatný stav tělesné kondice, velká nádorová masa a nedosažení alespoň parciální remise po záchranné chemoterapii. Dosud není definován standard záchranné chemoterapie před autologní transplantací. Nejčastěji používané režimy jsou DHAP (dexametazon, cytarabin, cisplatina) a ICE (ifosfamid, karboplatina, etoposid). Standardním přípravným režimem před autologní transplantací je BEAM (BCNU – karmustin, etoposid, cytarabin, melfalan). U vysoce rizikových pacientů se zkouší podání tandemové autologní transplantace. V konsolidaci po autologní transplantaci u pacientů s vysokým rizikem relapsu je doporučeno podání brentuximab vedotinu. V relapsu po autologní transplantaci je standardem podání brentuximab vedotinu a je vhodné zvážit následnou alogenní transplantaci kmenových buněk u mladých pacientů. Brentuximab vedotin v kombinaci s bendamustinem, nivolumab a pembrolizumab a jejich kombinace s dalšími léky se nadále zkoumají v rámci studií u pacientů s relabovaným nebo refrakterním Hodgkinovým lymfomem.

Klíčová slova:
Hodgkinův lymfom – autologní transplantace kmenových buněk – brentuximab vedotin – nivolumab

Srovnání autologní transplantace a záchranné léčby bez autologní transplantace

Hodgkinův lymfom (HL) patří k nejlépe léčitelným a vyléčitelným nádorovým onemocněním. Přesto v časném stadiu relabuje kolem 10 % pacientů, v intermediárním a pokročilém stadiu jsou zaznamenány relapsy u 20–30 % pacientů. Metaanalýza dvou prospektivních studií, které srovnávaly autologní transplantaci kmenových buněk (autologous stem cell transplantation – ASCT) se záchrannou léčbou bez ASCT, prokázala signifikantně lepší přežití bez relapsu/progrese (progression-free survival – PFS) oproti standardní záchranné léčbě (hazard ratio – HR 0,55; 95% CI 0,35–0,86) [1–3], ale bez průkazu lepšího celkového přežití (overall survival – OS), (HR 0,67; 95% CI 0,41–1,07; p = 0,1). Retrospektivní analýza 194 pacientů s HL léčených ASCT v letech 2000–2009 v ČR prokázala 5leté PFS 54 % a OS 71 % [4]. Prognóza pacientů s relabovaným neborefrakterním HL, kteří nejsou vhodní k ASCT a kteří byli opakovaně léčeni standardní chemoterapií s nebo bez radioterapie je horší: 5leté OS u 17 retrospektivně vyhodnocených pacientů v ČR bylo 46,3 % od vstupní diagnózy a 30,8 % od diagnózy prvního relapsu [5].

Prognostické faktory v relapsu HL

Multivariantní analýza celkem 1 046 pa- cientů z registrů německé a francouzské skupiny identifikovala jako negativní prognostické faktory celkovou kondici pacienta (performance status) dle ECOG ≥ 1, klinické stadium IV, dobu do relapsu (time to relapse – TTR) ≤ 3 měsíce, „bulk“ ≥ 5 cm a nedostatečnou celkovou odpověď (overal response rate – ORR) na záchrannou chemoterapii (< parciální remise; partial remission – PR) [6]. Na základě těchto faktorů byly definovány tři rizikové prognostické skupiny pro PFS a OS (skupina bez rizikových faktorů, s 1–2 rizikovými faktory a s 3–5 rizikovými faktory) (tab. 1).

FDG-PET představuje nejdůležitější funkční ukazatel citlivosti HL na léčbu relapsu, a proto cílem záchranné léčby je dosažení FDG-PET negativity před ASCT [7]. U pacientů, kteří nedosáhnou FDG-PET negativity po dvou cyklech standardního nebo intenzifikovaného (augmentovaného) režimu ICE (ifosfamid, karboplatina, etoposid), se doporučuje 2. linie záchranné léčby režimem GVD (gemcitabin, vinorelbin, lipozomální doxorubicin) [7].

Záchranné režimy v relapsu HL před vysokodávkovanou léčbou a ASCT

V relapsu HL se používá velké spektrum záchranných chemoterapeutických režimů, např. ICE, DHAP (dexametazon, cytarabin, cisplatina), GDP (gemcitabin, dexametazon, cisplatina), IGEV (ifosfamid, gemcitabin, vinorelbin, prednison), GND (gemcitabin, vinorelbin (navelbin), pegylovaný lipozomální doxorubicin), ICE/intenzifikované ICE/GVD, BeGEV (bendamustin, gemcitabin, vinorelbin). Tyto režimy dosahují ORR od 60 do 85 %. Jednotný standardní režim nebyl zatím stanoven, nejčastěji se používá režim DHAP a ICE [7–9]. Není jasný optimální počet cyklů záchranné léčby. Obvykle se ale podávají 2–3 cykly, protože není doložena účinnost přidání dalších cyklů stejné chemoterapie.

O intenzifikaci záchranného režimu s cílem zvýšení ORR před ASCT se snažila Německá studijní skupina pro HL ve studii HDR2 [10]. V této studii fáze III byl v obou ramenech podáván záchranný režim – dva cykly DHAP a následně v experimentálním ramenu B se pokračovalo se sekvenčními vysokými dávkami cyklofosfamidu, metotrexátu a etoposidu. Přidání této sekvenční chemoterapie (před BEAM (BCNU – karmustin, etoposid, cytarabin, melfalan) a ASCT) bylo spojeno s vyšším počtem nežádoucích účinků a nezlepšilo prognózu relabovaného/refrakterního HL – mezi rameny nebyl významný rozdíl v přežití bez selhání léčby (freedom from treatment failure – FFTF) (p = 0,56) a v OS (p = 0,82).

Bendamustin hydrochlorid je bifunkční mechloretaminový derivát, který nemá přímý vztah k tradičním alkylačním látkám a po jeho podání je ORR 53 % vč. 33 % kompletních remisí (complete remission – CR), ale trvání ORR je pouze pět měsíců.

Bretuximab vedotin (BV) je CD30-specifická chimerická monoklonální protilátka konjugovaná s vysoce toxickým antimitotickým inhibitorem tubulinu – monometyl auristatinem E (MMAE) a jako první záchranná léčba dosahuje ORR 69 % vč. 35 % CR [11]. Podání BV neovlivňuje negativně mobilizaci kmenových buněk krvetvorby ani přihojení štěpu. U pacientů s relapsem HL zejména v časném klinickém stadiu není vždy nutné použít agresivní chemoterapii, která má kumulativní toxické účinky – u pacientů je možné použít v 1. relapsu samotný BV a pouze u těch, kteří zůstávají PET pozitivní po dvou cyklech BV, je indikace k použití dvou cyklů intenzifikovaného ICE s následnou vysokodávkovanou léčbou a ASCT [12].

Kombinaci BV (1,8 mg/kg i.v. den 1) s bendamustinem (90 mg/m² i.v. den 1, 2) – režim BVB (BV, bendamustin) použila La Casce ve studii fáze I/II u 48 pacientů s relabovaným/refrakterním HL [13]. ORR na léčbu byla dosažena u 96 % pacientů, z toho CR dosáhlo 83 %. Medián PFS nebyl dosažen. Ke zhodnocení významu kombinací chemoterapie (bendamustin, DHAP, ESHAP (etoposid, solumedrol, cytarabin, cisplatina)) s BV chybí zatím dlouhodobé sledování účinnosti a bezpečnosti na větších souborech pacientů.

Přípravné režimy před podáním autologních kmenových krvetvorných buněk

Nejčastěji používaná vysokodávkovaná chemoterapie před ASCT u HL je BEAM [2,3]. Retrospektivní studie ve skupině 225 pacientů s relabovaným/refrakterním HL porovnala přípravný režim BEAM s CBV (cyklofosfamid, BCNU, vepesid). Podle tohoto srovnání je účinnější BEAM – 5leté PFS bylo 92 % po BEAM a 73 % po CBV (p = 0,002) a 5leté OS bylo 95 % po BEAM a 87 % po CBV (p = 0,07) [14].

Tandemová ASCT

U pacientů s vysokým rizikem relapsu definovaných jako primárně refrakterní nebo s přítomností dvou rizikových faktorů – doba do relapsu < 12 měsíců, klinické stadium III/IV – byla ve francouzské studii fáze II H96 použita tandemová ASCT [15]. Přípravný režim pro první ASCT obsahoval CBV s Mitoxantronem nebo BEAM a přípravný režim pro druhou ASCT byl složen z chemoterapie BAM (busulfan, cytarabin, melfalan) nebo TAM (celotělové ozáření, cytarabin, melfalan). Pacienti s jedním rizikovým faktorem (n = 95) byli považováni za středně rizikové a byla u nich podána jedna ASCT. Tandemová ASCT oproti jedné ASCT významně zlepšila 5leté OS u vysoce rizikových pacientů ve srovnání s předchozími studiemi (45 vs. 30 %). Na základě studií fáze II je pravděpodobné, že část vysoce rizikových pacientů by mohla mít prospěch z tandemové ASCT.

Konsolidace po ASCT

Randomizovaná studie fáze III AETHERA hodnotila účinnost konsolidační léčby pomocí BV oproti placebu [16]. Do studie bylo zařazeno 329 pacientů s HL po ASCT s vysokým rizikem relapsu (refrakterní na 1. linii léčby, nebo časný relaps < 12 měsíců, nebo relaps ≥ 12 měsíců v kombinaci s extranodálním postižením). Podmínkou studie byla ORR na záchrannou léčbu před ASCT: CR, PR nebo SD (stabilizace onemocnění). BV byl podán v dávce 1,8 mg/kg i.v. à 3 týdny, do celkového počtu max. 16 dávek. Studie prokázala signifikantně lepší 2leté PFS po BV oproti placebu (63 vs. 51 %, HR 0,55) a 3leté PFS od randomizace (61 vs. 43 %, HR 0,52). Interim analýza OS zatím neprokázala signifikantní rozdíl mezi BV a placebem (p = 0,62). Toxická polyneuropatie stupně 3 se vyskytla u 13 % pacientů a po vysazení BV postupně ustoupila v průběhu šesti měsíců. Na základě studie AETHERA byl BV v konsolidaci po ASCT zařazen jako léčebný standard v USA u pacientů s primárně refrakterním HL a u pacientů s relapsem do 12 měsíců od ukončení 1. linie léčby.

O použití konsolidační radioterapie u pacientů s HL po ASCT je poměrně málo informací v literatuře, navíc jde většinou o retrospektivní data. V retrospektivní analýze 194 pacientů s HL, kteří byli autologně transplantováni v letech 2000–2009 v ČR, relativně vysoký počet – 24 (45 %) z 53 pacientů ozářených buď před nebo po ASCT – následně relaboval [4]. Na základě výše uvedených výsledků nelze jednoznačně potvrdit účinnost radioterapie v této indikaci.

Léčba relapsu po ASCT

V relapsu po ASCT je prognóza pacientů nepříznivá s mediánem OS 12–25 měsíců. Na základě analýzy dat za období let 2000–2009 byl v ČR medián OS 70 pacientů s relapsem po ASCT 16,9 měsíce [4].

V relapsu HL po ASCT studie fáze I a II potvrdily účinnost BV v dávce 1,8 mg/kg i.v. à 3 týdny do celkového počtu 16 cyklů – regrese tumoru byla dosažena u 94 % pacientů, ORR byla 75 %, z toho 34 % dosáhlo CR [17,18]. Pětileté OS bylo 41 % (95% CI 31–51 %) a medián OS byl 40,5 měsíce. U pacientů, kteří dosáhli CR (n = 34), medián OS nebyl dosažen. Pacienti v PR (n = 39) měli medián OS 39,4 měsíce a u pacientů s SD (n = 28) byl medián OS 18,3 měsíce. Na základě výše uvedených studií FDA (Food and Drug Administration) a EMA (European Medicines Agency) schválily BV pro léčbu relapsu HL po ASCT nebo po selhání nejméně dvou linií polychemoterapie u pacientů nevhodných k ASCT. V opakovaném relapsu HL po ASCT je jednou z možností léčby zopakovat léčbu BV, pokud pacient odpověděl na BV při předchozím relapsu. Při opakovaném použití BV je ORR 60 % (CR 30 %) [19].

Pacienti rezistentní na BV mají velmi špatnou prognózu a jejich nadějí jsou nově vyvinuté látky. Jsou to především protilátky blokující PD-1 – nivolumuab a pembrolizumab. Nivolumab je humánní IgG4 monoklonální protilátka, která se váže na cílový protein nazývaný receptor programovaného zániku nádorové buňky (PD-1), který dokáže vypnout aktivitu T lymfocytů.

Nivolumab ve studii fáze I/II prokázal vysokou účinnost u 23 předléčených pacientů, z nichž většina relabovala po BV – ORR 87 % (17 % CR), PFS po 24 týdnech bylo 86 % [20]. Pembrolizumab (humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka blokující PD-1) dosahuje ORR 65 % (CR 16 %) [21]. V mediánu sledování 9,7 měsíce medián trvání odpovědi nebyl dosažen. Kromě anti-PD-1 protilátek se zkoušely i jiné léky, jejichž účinnost je nižší.

Alogenní transplantace kmenových buněk

V relapsu po ASCT se pro navození remise standardně používá BV a tuto léčbu je možné taky použít na překlenutí („bridge“) k alogenní transplantaci kmenových buněk [22]. Zatím není jasné, zda je u všech pacientů, kteří dosáhnou CR na léčbě BV, nutná alogení transplantace. Pokud je rozhodnuto o indikaci k alogenní transplantaci, je doporučeno pacienta alogenně transplantovat co nejdříve – to znamená, jakmile dosáhne odpovědi, nejlépe CR. Podle metaanalýzy 42 studií s alogenní transplantací bylo 1-, 2- a 3leté přežití bez relapsu (relapse-free survival – RFS) 77, 50 a 31 % a 1-, 2- a 3leté OS 83, 68 a 50 % [23]. Po roku 2000 se celková úmrtnost bez ohledu na přítomnost relapsu snížila o 5–10 % a RFS a OS se zvýšily o 15–29 %, i když po alogenní transplantaci nadále není dosaženo plateau v OS. Alogenní transplantace bez předchozí ASCT a kombinace ASCT s následnou alogenní transplantací je nadále považována za experimentální postup.

Závěr

Doporučený postup u pacientů s relabovaným HL, kteří jsou schopni podstoupit vysokodávkovanou léčbu s následnou ASCT ve věku do 60 nebo do 65 let v dobré celkové kondici bez komorbidit, je uveden na schématu 1.

U starších pacientů, kteří relabují po 1. linii léčby, je vhodné podat ve 2. linii další chemoterapeutický režim (např. gemcitabin s dexametazonem nebo COPP (cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednison)), případně při lokalizovaném relapsu je možné indikovat radioterapii. V případě relapsu nebo v progresi po 2. linii léčby je doporučeno aplikovat BV do celkového počtu 16 cyklů dle tolerance a toxicity.

Zavedení PET/CT vyšetření před ASCT jako prognostického faktoru a současné použití nových léků (např. BV, nivolumab a pembrolizumab) představují významné milníky v terapeutickém přístupu u pacientů s relabovaným nebo refrakterním HL. Tyto postupy dále pomáhají zlepšit celkovou prognózu a kvalitu života těchto pacientů.

Práce byla realizována za podpory grantu AZV 16-29857A MZ ČR a výzkumného projektu P 27/2012 Univerzity Karlovy, 3. lékařské fakulty v Praze.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Heidi Móciková, Ph.D.

Interní hematologická klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady

Šrobárova 50

100 34 Praha 10

e-mail: heidi.mocikova@seznam.cz

Obdrženo: 7. 6. 2016

Přijato: 24. 8. 2016