Kombinovaná léčba recidivujícího maligního schwannomu

Východiska:
Maligní nádor pochvy periferního nervu (malignant peripheral nerve sheath tumour – MPNST), zvaný též maligní schwannom, je velmi vzácný nádor, který tvoří pouze 2 % všech sarkomů. Nádor má poměrně špatnou prognózu, kdy 5leté celkové přežití dosahuje 46–69 %. Léčba MPNST není nadále standardizována. Základem je radikální resekce. Onkologická adjuvantní či neoadjuvantní léčba má nejasné indikace s nejasným efektem.

Případ:
Naše kazuistika prezentuje 55letého pacienta vyšetřovaného pro rezistenci na medio-ventrální ploše levé dolní končetiny. MRI ukázala nádor levého stehna nasedajícího na n. femoralis. Byla provedena radikální exstirpace nádoru. Histologický nález odhalil maligní schwannom (MPNST) a resekce byla hodnocena jako stupeň R0. Pooperační celotělové PET/CT neodhalilo viabilní nádorovou tkáň. Nemocný byl dále dispenzarizován. Na kontrolním MRI, 53 měsíců od úvodní operace, se objevil nález recidivy nádoru. Provedena exstirpace recidivy nádoru na stehně levé dolní končetiny. Histologické vyšetření potvrdilo MPNST, radikalita resekce byla hodnocena jako R2. Pooperační PET/CT objevilo ve stěně resekční dutiny rezidua nádoru. Proto proběhla 58 měsíců od první operace další operace zbývajícího tumoru, a to do stupně R0. Do resekční dutiny byly umístěny tři aplikátory intersticiální brachyterapie. Po operaci proběhla radioterapie – intersticiální brachyterapie (18 Gy) a následně zevní frakcionované radioterapie (50 Gy). Poslední MRI 66 měsíců od diagnózy MPNST neukázala žádnou nádorovou tkáň. Pacient je nadále bez neurologického deficitu.

Závěr:
Základem terapie MPNST je radikální en bloc resekce. Použití následné onkologické léčby závisí právě na radikalitě resekce. V našem případě vzhledem k dobré radikalitě první operace byla adjuvantní onkologická terapie postponována. V rámci řešení recidiv jsme se opět snažili o dosažení co nejradikálnější resekce s následnou adjuvantní radioterapií. U MPNST jako u všech sarkomů měkkých tkání se z důvodu potenciální radiorezistence volí vysoké dávky radioterapie. Vzhledem k ohraničenosti onemocnění jsme zvolili tento lokálně intenzifikovaný strategický postup, který vedl v této chvíli k remisi onemocnění. Vzhledem k nízké incidenci MPNST není možné ověřit efektivitu jednotlivých onkologických léčebných postupů na větším souboru pacientů.

Klíčová slova:
maligní schwannom – sarkomy měkkých tkání – multimodální léčba

Úvod

Maligní nádor pochvy periferního nervu (malignant peripheral nerve sheath tumour – MPNST) je současný doporučený název pro všechny zhoubné nádory vyrůstající z periferní nervové tkáně, popř. z obalů nervů a zahrnuje nádory předtím známé jako maligní neurom, maligní neurilemom, neurogenní sarkom, neurofibrosarkom a maligní schwannom [1]. MPNST je velmi vzácný nádor, který tvoří pouze 2 % všech sarkomů, s incidencí 0,2 případu na 100 000 obyvatel. Nádor má poměrně špatnou prognózu, kdy 5leté celkové přežití (overal survival – OS) dosahuje 46−69 % [1–4].

Dle literatury jsou MPNST děleny do dvou, někdy do tří rozdílných forem [5–7]. První je sporadická forma tvořící cca polovinu případů. Druhá forma MPNST, tvořící 22−50 %, se váže na neurofibromatózu I. typu (NF1), což je nejčastější autozomálně dominantní onemocnění. MPNST zde často vzniká maligní transformací plexiformního neurofibromu. Mimoto pacienti mají i jiné charakteristické klinické projevy, jako jsou mnohočetné benigní neurofibromy, Lischovy noduly a café-au-lait kožní skvrny. Poslední formou jsou radioterapií indukované MPNST, které tvoří cca 10 %. MPNST se typicky manifestuje mezi 25. a 50. rokem, tedy v nižším věku než většina ostatních sarkomů měkkých tkání [7−10]. Pokud hodnotíme věkovou distribuci v rámci skupiny MPNST, nemocní s NF1 jsou mladší než nemocní se sporadickou formou tohoto onemocnění. Navzdory skutečnosti, že jednotlivé tři subtypy tohoto nádoru vyrůstají v rozdílných kontextech a pravděpodobně mají i rozdílné biologické charakteristiky, jsou nadále léčeny jako jedna entita [11].

Léčba MPNST není nadále standardizována. Základem je co možná nejradikálnější resekce, nejlépe na úrovni R0, a to i za cenu opakovaných operací. Onkologická adjuvantní či neoadjuvantní léčba má nejasné indikace s nejasným efektem [12].

Popis případu

Naše kazuistika prezentuje 55letého pacienta vyšetřovaného v 9/2010 pro palpačně citlivou rezistenci na medio-ventrální ploše levého stehna. Byla doplněna MRI, která ukázala ovoidní tumor velikosti 36 × 24 × 30 mm (obr. 1) nasedající na levý n. femoralis, několik centimetrů po jeho výstupu zpod tříselného vazu. V 10/2010 byla provedena radikální exstirpace nádoru vyrůstajícího ze svalové větve femorálního nervu na stehně. Histologický nález odhalil maligní schwannom (MPNST) a resekce byla hodnocena jako R0. Imunohistochemicky nádorové buňky exprimovaly vimentin, CD99 a asi 50 % populace S-100. Negativní bylo vyšetření na Melan A, HMB45, SMA. Proliferační aktivita (Ki 67 %) dosáhla 10 %. Pooperační celotělové PET/CT neodhalilo viabilní nádorovou tkáň, která by vychytávala radiofarmakum. Nemocný byl dispenzarizován pravidelnými MRI a klinickými kontrolami, které byly opakovaně negativní. Až při kontrolním MRI 53 měsíců od operace se objevil nález recidivy tumoru na levém stehně, velikosti 70 × 40 × 40 mm. Sám pacient uvedl, že již cca 3 měsíce sleduje opětovný vznik hmatné, palpačně velmi bolestivé rezistence v místě jizvy. Proběhla exstirpace recidivy, která vzhledem k těsnému vztahu k femorálnímu nervu a nejasným okrajům nádoru byla stran radikality nedostatečná. Histologické vyšetření opětovně potvrdilo MPNST, radikalita resekce byla, dle očekávání, hodnocena jako R2. Pooperační celotělové PET/CT objevilo ve stěně resekční dutiny tři menší rezidua nádoru (obr. 2), a to především v kraniální části resekční dutiny směrem k hlavnímu nervovému kmeni. Pacient následně souhlasil s opakovanou operací a akceptoval možnost pooperačního neurologického deficitu. Proto proběhla 58 měsíců od první operace radikální exstirpace zbývajícího tumoru. Během výkonu byly zároveň do resekční dutiny umístěny tři aplikátory pro intersticiální brachyterapii (obr. 3), v dostatečné vzdálenosti od femorálního nervově-cévního svazku. Histologické vyšetření opětovně potvrdilo diagnózu MPNST. Imunohistochemické vyšetření odhalilo pozitivní expresi CD99 v 45 % buněk populace, S-100 v 45 % buněk, NSE v 50 % buněk a synaptophysinu v 60 % buněk. Negativní byla v nádoru exprese Melan A, HMB45, chromograninu, p53 DO 7 a SMA. Ki 67 % dosáhlo 20 %. Po operaci proběhla radioterapie, v rámci které byl cestou intersticiální brachyterapie podán boost 18 Gy s následnou zevní frakcionovanou radioterapií 50 Gy. Poslední MRI 66 měsíců od diagnózy MPNST neukázala žádnou reziduální či recidivující nádorovou tkáň (obr. 4). Jak po opakovaných operacích, tak po onkologické léčbě je pacient bez senzitivního či motorického neurologického deficitu. Přítomen je jen okrsek hypestezie v okolí jizvy na stehně a lehká lokální pigmentace.

Diskuze

Za posledních 100 let od popsání neurofibromatózy I. typu a MPNST došlo k výraznému vzestupu znalostí o biologii tohoto nádoru, stejně tak se výrazně proměnily chirurgické či onkologické techniky [13]. Nejlépe to dokumentuje zlepšení 5letého OS, které se z 23−34 % v 80. letech minulého století [3,14] posunulo na současných 46−69 % [4,6,7]. Z důvodu chybění standardizace léčba MPNST však nadále představuje velkou výzvu. Jak již bylo napsáno, základem je radikální resekce s cílem dosáhnout mikroskopicky čistých okrajů resekátu, tedy stupně R0 [4,11]. Chemoterapie (doxorubicin, někdy v kombinaci s ifosfamidem), ať už v neoadjuvantním, či v adjuvantním režimu, je využívána u pacientů s neresekovatelnými nebo metastatickými nádory. Radioterapie v konkomitantním nebo v sekvenčním režimu je využívána ve větší frekvenci [4,11]. Z důvodu malého počtu případů není možné provést randomizovanou studii, která by zhodnotila efekt adjuvantní léčby [15−19].

Stále probíhá diskuze týkající se rozdílu přežívání mezi sporadickými a na NF1 vázanými MPNST. Dle posledních metaanalýz [4,11] jednoznačně signifikantní rozdíl nebyl nalezen, ačkoliv pacienti s NF1 mají tendenci jak ke kratšímu OS, tak ke kratšímu přežívání bez progrese (progression-free survival – PFS). Jako důvod se předpokládá častější výskyt hluboko uložených a lokálně pokročilých nádorů, vč. vyššího výskytu resekce stupně R2 [4,7,8]. Tendence ke kratšímu OS a PFS se u MPNST spojených s NF1 zvýrazňuje u metastatických a neresekovatelných forem tohoto nádoru [3]. Dle jiných autorů [20−25] existují nejméně čtyři vysvětlení, proč NF1 pacienti mají horší výsledky v léčbě MPNST: 1. MPNST u NF1 pacientů jsou biologicky odlišné a vrozeně více agresivní; 2. přirozený obranný systém u NF1 je kompromitován, což umožňuje rychlejší růst maligního nádoru; 3. MPNST diagnóza je u NF1 opožděná, což rezultuje ve vznik více pokročilých nádorů; 4. léčba MPNST u NF1 pacientů je jiná než u non-NF1 pacientů. První dvě alternativy se týkají biologických rozdílů, druhé dvě alternativy se týkají klinických otázek. U biologických rozdílů lze očekávat molekulární diference na úrovni DNA, RNA nebo proteinů, ale zatím žádné významnější rozdíly nebyly nalezeny. Stejná mutace NF1 genu se nachází jak u sporadických, tak u s neurofibromatózou spojených nádorů, takže samotný výskyt této mutace nemůže vysvětlit rozdílné výsledky [26]. Nadto u neurofibromatózy stejný gen zapříčiňuje vznik jak benigního plexiformního neurofibromu, tak MPNST [27,28]. Rozdíly existují pouze v klinických parametrech, kdy pacienti s MPNST vázanými na NF1 jsou mladší než pacienti se sporadickou formou MPNST. Populační studie NF1 pacientů ukázala, že mortalita nepojící se k MPNST je obecně vyšší, především z důvodu výskytu nádorů mozku a onemocnění plic, což by mohlo vysvětlovat i nižší OS v této skupině [29−32]. Asociace mezi NF1 statutem a dalšími klinickými parametry je méně jasná a nebyla potvrzena nezávislými studiemi. Jako klinicky negativní prognostický faktor se ukázala lokalizace MPNST, kdy pacienti s hluboko uloženými nádory, s MPNST v oblasti hlavy, krku a trupu nebo lokálně pokročilými tumory mají signifikantně kratší OS oproti povrchově či v končetinách lokalizovanými, resp. lokálně ohraničenými nádory [4,18,19]. Při metaanalýze sama velikost nádoru neměla významnější vliv na prognózu nemocných [4]. Kratší OS měli pacienti s nádorem hodnoceným dle škály FNCLCC stupněm velikosti III oproti stupni I a II. Dle očekávání byl odhalen jako negativní prognostický faktor stupeň resekce R2 oproti resekci R1 či R0 [4,11,33].

Typ a strategie onkologické léčby MPNST nejsou přesně určeny. Dle poslední větší studie kompletní či částečná odpověď na chemoterapii byla u 24 % a kontrola nemoci byla dosažena u 62 % pacientů [4]. Chemoterapie však významněji neměnila OS těchto pacientů. Naopak pacienti s radioterapií měli signifikantně delší OS.

Použití této multimodální terapie s kombinací radikální resekce s adjuvantní intersticiální brachyterapií a zevní radioterapie u recidivy tohoto typu sarkomu měkkých tkání v dostupné literatuře nebylo popsáno.

Závěr

MPNST patří mezi vzácná maligní onemocnění periferního nervového systému s poměrně špatnou prognózou. Základem terapie je radikální en bloc resekce, která se odvíjí především od lokalizace a charakteru nádoru. Použití následné onkologické léčby závisí právě na radikalitě resekce. V našem případě sporadické formy MPNST, vzhledem k dobré radikalitě první operace, byla adjuvantní onkologická terapie postponována, což se vzhledem k dlouhé době bezpříznakového období ukázalo být správnou strategií. V rámci řešení recidiv jsme se opět snažili i za cenu opakované operace o dosažení co nejradikálnější resekce, ale již s plánem použití adjuvantní radioterapie. Vzhledem k negativnímu nálezu jiných ložisek na opakovaném celotělovém PET/CT nebyla indikována chemoterapie.

Bylo pomýšleno i na MPNST vzniklý v rámci neurofibromatózy I. typu, proti čemuž stojí nepřítomnost jakýchkoliv dalších známek této nemoci a věk manifestace maligního schwannomu. Taktéž dospělé děti nemocného nevykazují žádné známky tohoto geneticky přenosného onemocnění.

U MPNST jako u všech sarkomů měkkých tkání se vzhledem k potenciální radiorezistenci volí vysoké dávky. U našeho pacienta bylo cestou intersticiální brachyterapie aplikováno 18 Gy a dalších 50 Gy pomocí zevní frakcionované radioterapie. Vzhledem k ohraničenosti onemocnění jsme zvolili tuto lokálně intenzifikovanou radioterapii. Tento postup vedl v této chvíli k remisi onemocnění, i když vzhledem ke krátkému času od operace nelze jednoznačné závěry postulovat. Cílem práce bylo především ukázat možnosti řešení u vzácného onemocnění, které nemá jasně stanovený terapeutický postup. Jak již bylo napsáno, vzhledem k nízké incidenci MPNST není možné ověřit efektivitu jednotlivých léčebných postupů na větších souborech pacientů.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Ondřej Kalita, Ph.D., MBA

Neurochirurgická klinika LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc

e-mail: ondrej.kalita@fnol.cz

Obdrženo: 13. 3. 2016

Přijato: 25. 4. 2016