Aktuality v podpůrné léčbě chronické lymfocytární leukemie

Overview

Pacienti s chronickou lymfocytární leukemií mají narušenou buněčnou i humorální imunitu s kvantitativním a kvalitativním postižením jednotlivých buněk imunitního systému. Nerovnováha imunity se u nich projevuje zvýšeným výskytem infekcí a autoimunitních cytopenií. Podpůrná péče se u chronické lymfocytární leukemie zaměřuje na prevenci a léčbu těchto nejčastějších komplikací prostřednictvím antimikrobiální profylaxe, substituce imunoglobulinů, imunosupresivní léčby, aplikace růstových faktorů a substituce krevních přípravků.

Klíčová slova:
chronická lymfocytární leukemie –  podpůrná léčba –  infekční komplikace

Úvod

Většina komplikací, které typicky provází chronickou lymfocytární leukemii (CLL), souvisí s nerovnováhou imunitního systému. CLL je spjata s humorálním a buněčným imunitním deficitem [1]. U nemocných s CLL dochází k rozvoji hypogamaglobulinemie a kvalitativnímu i kvantitativnímu postižení B lymfocytů, T lymfocytů, NK buněk, neutrofilů, monocytů a makrofágů. Porucha imunity vede ke zvýšenému výskytu infekčních komplikací, které jsou hlavní příčinou morbidity a mortality u CLL [2]. Na zvýšeném výskytu infekcí se kromě imunodeficitu spojeného se samotnou CLL podílí i imunosuprese navozená terapií. Autoimunitní projevy jsou pozorovány přibližně u čtvrtiny nemocných a nejčastěji se manifestují jako autoimunitní hemolytická anémie (AIHA), imunitní trombocytopenie (ITP) a čistá aplazie červené řady (pure red cell aplasia –  PRCA) [3]. Kromě projevů autoimunity se na vzniku cytopenií může podílet infiltrace kostní dřeně při základním onemocnění a mye­losuprese navozená léčbou.

Infekční komplikace u nemocných s CLL

Neoplastické CLL buňky indukují funkční změny v imunitním systému prostřednictvím přímé mezibuněčné reakce a produkcí řady cytokinů, jako jsou IL‑6, IL‑10, TNF a TGF‑β [4]. Imunitní systém je zároveň narušen cytotoxickou terapií, která vede ke snížení počtu jednotlivých typů buněčných elementů. Změny funkce T lymfocytů vedou k narušení interakce s B lymfocyty v procesu prezentace antigenu, je deficientní funkce T helperů a zvýšená aktivita T  supresorů. Snížení cytotoxické aktivity NK buněk souvisí s chyběním azurofilních granul, neutrofily a monocyty mají sníženou fagocytární a baktericidní funkci s poruchou migrace a chemotaxe, je narušena aktivace komplementu [5– 7]. V průběhu nemoci se infekce vyskytují až u 80 % pa­cientů a 25– 50 % nemocných v důsledku infekce umírá [8]. Spektrum prokazovaných infekčních agens se mění v průběhu nemoci od běžných bakteriálních organizmů až po méně časté oportunní patogeny. Zatímco bakteriální infekce jsou projevem imunodeficitu spojeného se samotnou CLL, virové, oportunní a mykotické infekce jsou zpravidla komplikací podávané léčby. Bakteriální infekce jsou nejčastější a postihují zpravidla dýchací cesty, mohou ale postihnout i kůži, močový a gastrointestinální trakt [6]. Nejčastějšími patogeny v respiračním traktu jsou Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus a Haemophilus influenzae, na infekcích močových cest se podílejí gramnegativní bakterie jako Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa [9]. Častým problémem u CLL jsou virové infekce nebo jejich reaktivace. Riziko představují zvláště herpes simplex virus, varicella zoster virus, cytomegalovirus (CMV), virus Epstein‑Barrové a viry hepatitidy B a C. Zvláště u pa­cientů léčených chemoterapií v kombinaci s monoklonálními protilátkami mohou mít virové infekce velmi vážný průběh [10]. Oportunní a mykotické infekce jsou vzácné u dosud neléčených pa­cientů, jejich frekvence ale stoupá při léčbě purinovými analogy, steroidy a monoklonálními protilátkami. Typickým oportunním patogenem, který postihuje pa­cienty léčené monoklonálními protilátkami a purinovými analogy, je Pneumocystis jiroveci [11].

Spektrum infekčních komplikací dle terapeutických režimů

Při léčbě alkylačními cytostatiky je většina prokazovaných infekcí bakteriálního původu. Způsobené jsou jak grampozitivními, tak gramnegativními patogeny a typicky se projevují opakovanými infekcemi dýchacích cest. Mykotické a virové infekce nejsou při léčbě alkylačními cytostatiky běžné, může k nim ale dojít při dlouhodobé neutropenii, souběžné léčby kortikosteroidy nebo dlouhodobé léčbě širokospektrými antibio­tiky [8].

V posledních dvou dekádách získala hlavní podíl v léčbě CLL purinová analoga. Jejich použití na jedné straně vede ke zlepšení léčebné odpovědi, na druhé straně se zvyšuje incidence a mění spektrum infekcí. Ve srovnání s pacienty léčenými chlorambucilem mají nemocní užívající fludarabin více herpetických a oportunních infekcí [12]. Při léčbě fludarabinovým režimem se tak můžeme setkat s méně obvyklými infekčními agens, jako jsou např. Listeria species, Mycobacterium species, Nocardia species, mykotickými infekcemi, které většinou způsobuje Candida species nebo Aspergiullus species, a zvýšeným výskytem pneumocystové infekce. Herpetické infekce jsou při léčbě fludarabinem spojeny se zvýšenou incidencí postherpetické neuralgie [13]. Patogeneze infekcí při léčbě purinovými analogy souvisí s kvantitativní a kvalitativní poruchou T lymfocytů, zvláště CD4+, která může přetrvávat i několik let po terapii [14]. Riziko infekcí je vyšší u pacientů, kteří již byli dříve léčeni, než u těch, kteří dostávají fludarabin v 1. linii léčby [11]. Dalšími rizikovými faktory infekcí u pacientů léčených purinovými analogy jsou pokročilé stadium nemoci, zvýšená hladina sérového kreatininu, anémie a snížená hladina IgG. Cytostatikum strukturou podobné alkylačním cytostatikům a pu-rinovým analogům je bendamustin. Přestože podobnost s purinovými analogy by mohla teoreticky vést ke zvýšenému výskytu infekcí, dosavadní zkušenosti tento předpoklad při léčbě bendamustinem nepotvrzují [15].

Důležitou roli v péči o pacienty s refrakterní CLL mají vysoké dávky kortikoidů, zvláště u nemocných s masivní lymfadenopatií. Kortikoidy nezpůsobují myelosupresi, ale zvýšené riziko invazivních mykóz představuje obávaný vedlejší účinek [16].

Nedílnou součástí léčby pacientů s CLL jsou monoklonální protilátky. Rituximab způsobuje depleci B lymfocytů v periferní krvi, která přetrvává až půl roku po ukončení léčby. Frekvence infekčních komplikací u monoterapie rituximabem je nízká, ale pokud je rituximab podáván v kombinaci se steroidy nebo chemoterapií, dochází ke zvýšenému riziku reaktivace hepatitidy B, která může vést až k fulminantní hepatitidě a jaternímu selhání [17]. Alemtuzumab způsobuje dlouhodobou a výraznou depleci zdravých B a T lymfocytů. Jeho podání může být komplikováno reaktivací cytomegalovirové infekce a pneumonií způsobenou pneumocystou [18].

Recentně se do léčby CLL zařazuje cílená léčba reprezentovaná inhibitory tyrozinkináz ibrutinibem a idelalisibem. V současné době jsou používány zpravidla u těžce předléčených pacientů a jejich podání není spojeno s dalším navýšením výskytu infekcí, které je běžně pozorováno u této skupiny nemocných [19,20].

Strategie profylaktické léčby

Význam profylaktického podání antibiotik na snížení výskytu infekcí u CLL dosud nebyl hodnocen v žádné prospektivní randomizované studii. Antibiotická profylaxe obecně indikována není, může ale být zvážena u pacientů s hypogamaglobulinemií a opakovanými bakteriálními infekcemi [21]. Tento přístup může být přínosem u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), u kterých profylaktické podání makrolidových antibiotik vede ke snížení incidence exacerbací [22]. Profylaxe pneumocystové infekce je doporučována u pacientů léčených alemtuzumabem, purinovými analogy a u pacientů léčených vysokými dávkami kortikoidů [23]. Lékem volby je perorální trimetroprim‑ sulfametoxazol (TMP/ SMX), v případě alergie lze použít dapson nebo inhalační pentamidin [24]. Profylaxe aciklovirem proti herpetickým infekcím je doporučována u pacientů léčených intenzivními nebo imunosupresivními režimy, kteří jsou séropozitivní, mají nízkou hladinu CD4+ lymfocytů a anamnézu předchozí herpetické infekce [21]. Trvání pneumocystové a herpetické profylaxe se doporučuje minimálně ještě dva měsíce po ukončení léčby, popř. do vzestupu CD4+ lymfocytů nad 0,2 × 10⁹/ l. U pacientů léčených alemtuzumabem je problematická CMV reaktivace, vyskytující se v 10– 25 % případů [25]. Je nutné, aby nemocní léčení alemtuzumabem užívali profylakticky aciklovir (nebo ekvivalenty) po dobu léčby a minimálně dva, lépe však šest měsíců po jejím skončení. Dále je doporučována týdenní monitorace CMV viremie pomocí kvantitativní PCR v reálném čase. Při významném vzestupu počtu CMV kopií či při výskytu febrilií s pozitivitou CMV je nutné léčbu alemtuzumabem přerušit a zahájit preemptivní léčbu ganciklovirem, valganciklovirem nebo foscavirem. Při nízké CMV viremii bez klinických příznaků je možné zvážit pokračování v léčbě alemtuzumabem s pečlivými dalšími kontrolami CMV viremie [26]. Léčba monoklonálními protilátkami může mít za následek reaktivaci hepatitidy B nebo C.Všichni pacienti by měli být před zahájením léčby vyšetřeni na přítomnost obou typů hepatitid a v případě pozitivního nálezu léčeni ve spolupráci s odborníkem na virovou hepatitidu [27]. Preemptivní protivirová léčba je indikována u HBsAg pozitivních pacientů. U pacientů s pozitivitou anti‑HBc protilátek a negativitou HBsAg je nezbytné vyšetření DNA viru hepatitidy B. V případě pozitivního nálezu je postup stejný jako u HbsAg pozitivních nemocných. Souhrn antimikrobiální profylaxe je uveden v tab. 1.

Substituce imunoglobulinů

Normální hladina IgG u zdravých jedinců je 7– 16 g/ l. Pokles hladiny IgG pod 6,5 g/ l vede ke zvýšení pětiletého rizika infekčních komplikací z 26 na 57 % [28]. V průběhu nemoci dojde k poklesu hladiny IgG u více než 85 % pa­cientů s CLL [29]. Na jejím vzniku se podílí dysfunkce neklonálních CD5– B lymfocytů a regulační abnormality T buněk, zároveň samotné maligní B lymfocyty mají schopnost inhibovat imunoglobuliny produkující plazmatické buňky [30]. V patogenezi imunodeficitu se uplatňuje především porucha opsonizace a neutralizační funkce imunoglobulinů. V důsledku nízké hladiny imunoglobulinů dochází ke zvýšené náchylnosti k bakteriálním infekcím, nejčastěji prokazovanými patogeny jsou opouzdřené bakterie (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus a Haemophilus in­fluenzae). V klinickém obraze pak dominují infekce dýchacích cest, především opakované sinusitidy, pneumonie, bronchitidy. Dosavadní zkušenosti ukazují, že substituce imunoglobulinů vede k poklesu výskytu bakteriálních infekcí, na celkovou mortalitu pa­cientů s CLL však vliv nemá [31]. Podání imunoglobulinů je indikováno u pacientů s opakovanými infekcemi a hladinou IgG < 5 g/ l. Iniciální dávka je 0,2– 0,4 g/ kg a opakuje se každé 3– 4 týdny [32]. Pokud substituce imunoglobulinů nevede ke snížení výskytu bakteriálních infekcí, měl by být další postup u těchto pa­cientů řešen ve spolupráci s imunologem a mikrobio­logem. Alternativou intravenózního podání imunoglobulinů je podání subkutánní [33]. Efekt subkutánního podání na snížení incidence infekcí je srovnatelný s intravenózním a umožňuje aplikaci samotným pacientem v domácím prostředí.

Vakcinace

Protilátková odpověď na očkování je u pa­cientů s CLL ve srovnání se zdravou populací celkově snížená [34– 36]. U neselektované skupiny pacientů s CLL dochází k odpovědi na pneumokokovou polysacharidovou vakcínu u 0– 22 % případů. Pokud je však vakcína podána v počáteční fázi onemocnění, před zahájením chemoterapie a rozvojem hypogamaglobulinemie, tak k významné odpovědi na očkování proti pneumokokům dochází u 35– 47 %, proti Haemofilus influenzae u 27– 43 % a proti tetanu u 24– 65 % pacientů. Odpověď na očkování proti sezónní chřipce je u pacientů s CLL rovněž snížená a jejího zvýšení lze dosáhnout podáním dvou dávek vakcíny s odstupem 21 dní [37]. Pacienti by měli být o snížené účinnosti vakcinace informováni, ale obecně je doporučováno každoroční očkování proti chřipce a každých pět let pravidelné očkování proti pneumokokům [38]. V době chřipkové sezóny by však měla být věnována zvýšená pozornost i těm nemocným, kteří očkování podstoupili. Pacienti léčení rituximabem by měli být očkováni až poté, co dojde k regeneraci B lymfocytů. Živé vakcíny jsou u pacientů s CLL kontraindikovány.

Autoimunitní cytopenie

Autoimunitní komplikace jsou u CLL poměrně častým jevem a v průběhu nemoci se objevují u 10– 25 % pacientů [3]. Jsou dalším z projevů celkové imunitní dysbalance a u CLL postihují především krevní složky. Nejčastější formou autoimunitní poruchy u CLL je AIHA. V laboratorním obraze se projeví izolovaným poklesem hemoglobinu, retikulocytózou, vzestupem bilirubinu a laktátdehydrogenázy, poklesem haptoglobinu a pozitivním Coombsovým testem (direct antiglobulin test –  DAT). Rizikovými faktory pro rozvoj AIHA jsou pokročilé stadium, věk nad 65 let a pozitivní DAT [39]. Rozvoj AIHA může také souviset s prodělanou terapií [40]. Ve studii CLL4 měli pacienti léčení chlorambucilem nebo fludarabinem více než 2krát vyšší riziko rozvoje AIHA než ti, kteří byli léčeni kombinací fludarabinu a cyklofosfamidu (FC). Vysvětlením může být lepší léčebná odpověď na FC, nižší dávka fludarabinu v kombinovaném režimu a imunosupresivní efekt cyklofosfamidu. U pa­cientů, kteří mají pozitivní DAT nebo AIHA v anamnéze a vyžadují léčbu CLL, by měl být preferován kombinovaný režim před monoterapií chlorambucilem nebo fludarabinem. ITP se objevuje přibližně u 2– 5 % pacientů a přibližně 1/ 3 případů má současně AIHA (Evansův syndrom) [41]. Vyšší výskyt ITP byl pozorován v souvislosti s vysokým počtem leukocytů, pozitivním DAT a nemutovaným IgVH genem. Souvislost mezi rozvojem ITP a prodělanou léčbou pozorován nebyl. PRCA je vzácná komplikace, která se projeví poklesem hemoglobinu, retikulocytopenií a negativním DAT. U této poruchy je důležité vyloučit virové infekce (virus Epstein‑Barrové, CMV, parvovirus B19).

Imunosupresivní léčba autoimunních cytopenií

Léčba autoimunitních cytopenií je v 1. linii založena na podání kortikoidů [3]. Podává se prednisolon v dávce 1 mg/ kg/ den po dobu 2– 4 týdnů s následným pozvolným snižováním dávky nebo pulzy dexametazonu 40 mg/ den po dobu čtyř dnů. V případě potřeby rychlé léčebné odpovědi mohou být podány intravenózní imunoglobuliny. U pacientů nereagujících na kortikoidy může mít efekt jiná imunosupresivní terapie, jako např. azatioprin nebo cyklosporin A [42]. U nekontrolovatelné hemolýzy nebo trombocytopenie může být přínosem splenektomie [43]. Při její indikaci je však nutné vzít v úvahu, že její provedení dále prohlubuje imunodeficit a zvyšuje riziko infekcí. U nemocných, kteří nejsou schopni podstoupit splenektomii, může být zváženo ozáření sleziny [44]. V léčbě autoimunitních cytopenií může mít efekt i monoterapie rituximabem nebo alemtuzumabem [45,46]. V literatuře jsou popsány i případy úspěšného použití agonistů trombopoetinového receptoru v léčbě ITP pacientů s CLL [47,48]. Přestože přítomnost autoimunní cytopenie není indikací k léčbě CLL, její rozvoj může být projevem progrese nemoci a k jejímu zvládnutí je v některých případech nutná chemoimunoterapie [49].

Růstové faktory a transfuze

Kromě základních laboratorních vyšetření vyžaduje komplexní diagnóza všech cytopenií provést dia­gnostický odběr kostní dřeně. K rozhodnutí o léčebném postupu je nezbytné odlišit autoimunitní cytopenii od cytopenie způsobené útlakem krvetvorby leukemickou populací nebo protinádorovou léčbou. Anémie, která vzniká v důsledku útlaku erytropoézy při infiltraci kostní dřeně a nelepší se při terapii CLL, může reagovat na podání erytropoetinu [50]. U pa­cientů, kteří reagují na léčbu erytropoetinem, dochází ke snížení potřeby transfuzí a zlepšení kvality života. Podání transfuzí může být u těžce imunosuprimovaných nemocných spojeno se zvýšeným rizikem rozvoje reakce štěpu proti hostiteli [51]. U nemocných léčených fludarabinem či alemtuzumabem a po alogenní transplantaci, stejně jako u nemocných, u kterých se uvažuje o provedení alogenní transplantace v budoucnu, by proto měly být používány ozářené transfúzní přípravky [52]. Podání leukocytárních růstových faktorů u CLL nejen vede ke zvýšení počtu neutrofilů, ale má i pozitivní vliv na jejich funkci [53]. Jejich podání je indikováno v primární profylaxi u nemocných léčených režimy s rizikem rozvoje febrilní neutropenie více než 20 %, v sekundární profylaxi pak u nemocných, kteří prodělali komplikovanou neutropenii v předchozím léčebném cyklu [54]. V léčbě CLL je riziko těžké infekce vyskytující se u více než 20 % pacientů spojeno s režimy kombinujícími rituximab s purinovými analogy [55].

Závěr

Podpůrná péče u pacientů s CLL zahrnuje zajištění širokého spektra preventivních a léčebných opatření. Základem prevence výskytu komplikací v léčbě CLL je uvědomění si rizik, která jsou spojena s jednotlivými druhy léčby, a znalost specifických poruch imunity, jež provázejí CLL. Dodržení doporučených postupů je tak základem ke snížení rizika rozvoje komplikací a umožňuje pacientům projít náročnou protinádorovou léčbou.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Martin Brejcha

Hematologické oddělení

Nemocnice Nový Jičín a.s.

Revoluční 2214/35

741 01 Nový Jičín

e-mail: martin.brejcha@nnj.agel.cz

Obdrženo: 15. 7. 2015

Přijato: 2. 8. 2015