Kazuistika pacienta se značně pokročilým a diseminovaným karcinomem žaludku léčeným preparátem S-1

Východiska:
Prognóza pacientů s metastatickým karcinomem žaludku je velmi nepříznivá a řádově se pohybuje v měsících života. S-1 je perorální fluoropyrimidinový protinádorový přípravek. Jde o fixní kombinaci tří účinných látek – tegafuru, gimeracilu a oteracilu draselného.

Popis případu:
Prezentujeme případ 71letého muže léčeného pro lokálně značně pokročilý a současně metastatický karcinom žaludku v první linii pomocí kombinovaného režimu S-1 a cisplatiny. Léčebná odpověď dosáhla parciální remise a trvala šest měsíců. Vlastní léčba byla velmi dobře tolerována, bez toxicity stupně 3 a 4 (grade 3 a 4). Po progresi tak pacient mohl podstoupit další linii protinádorové léčby.

Závěr:
Zkušenosti s přípravkem S-1 jsou v populaci českých pacientů dosud velmi limitované. Naše kazuistika poukazuje na dobrou léčebnou odpověď a minimální toxicitu zvolené léčby a je tak v souladu s výsledky studie FLAGS.

Klíčová slova:
kazuistika –  metastatický karcinom žaludku – chemoterapie –  S-1 – cisplatina

Úvod

S-1 (Teysuno^®) je perorální fluoropyrimidinový protinádorový přípravek. Jde o fixní kombinaci tří účinných látek – tegafuru (proléčivo), který je po absorpci konvertován na protinádorovou látku 5-fluorouracil (5-FU), gimeracilu, inhibitoru dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), určeného k prevenci degradace 5-FU v těle, a oteracilu draselného, inhibitoru orotátfosforibosyltransferázy (OPRT), který snižuje účinnost 5-FU v normální gastrointestinální sliznici [1].

Karcinom žaludku je u více než 50 % nemocných dia­gnostikován ve stadiu metastatického onemocnění. Příčinou pozdní dia­gnostiky jsou často nespecifické příznaky onemocnění. Radikální chirurgická léčba je jedinou kurativní metodou pro časné onemocnění. Podle lokalizace, rozsahu a histologie nádoru je volena parciální nebo totální gastrektomie s lymfadenektomií. V léčbě lokálně pokročilých nádorů žaludku byl prokázán přínos perioperační chemoterapie, kdy jejím podáním bylo dosaženo regrese nádoru bez zvýšení pooperačních komplikací. Perioperační chemoterapií bylo dosaženo signifikantně delšího přežití. Prognóza pacientů s metastatickým karcinomem žaludku se řádově pohybuje v měsících života [2].

Benefit paliativní protinádorové léčby proti symptomatické léčbě byl prokázán několika randomizovanými studiemi. Paliativní chemoterapie prodlužuje medián celkového přežití (overall survival – OS) na 7– 10 měsíců. Přínosná je jen pro pacienty v dobrém výkonnostním stavu. K nejvíce používaným režimům patří kombinace cisplatiny a 5-FU. Fluoropyrimidiny v injekční nebo tabletové formě jsou nejčastěji předepisovanými cytostatiky pro léčbu metastatického karcinomu žaludku [3]. Režimy s oxaliplatinou a kapecitabinem mají jednodušší aplikaci a jsou velmi vhodné pro ambulantní podání. Požíváním tripeltů, zejména přidáním taxanu nebo antracyklinu k cisplatině a 5-FU dochází k navýšení nežádoucích účinků. Docetaxel v kombinaci s cisplatinou a 5-FU mírně zvyšuje OS (9,2 vs 8,6 měsíce; p = 0,020), ale za cenu významného vzestupu toxicity léčby [4].

Data z multicentrické mezinárodní, mimo Asii probíhající, randomizované kontrolované nezaslepené klinické studie fáze III FLAGS (Fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study), podporují použití přípravku S‑ 1 v kombinaci s cis­platinou k léčbě pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V této studii bylo 521 pacientů randomizováno k léčbě přípravkem S‑ 1 25 mg/ m² perorálně 2krát denně po dobu 21 dnů následované 7denním obdobím bez léčby a cisplatinou 75 mg/ m² jako intravenózní infuze 1krát za 4 týdny a 508 pacientů bylo randomi­zováno k léčbě 5- FU 1 000 mg/ m²/ 24 hodin jako kontinuální intravenózní infuze ve dnech 1– 5 opakovaných každé 4 týdny a cisplatina 100 mg/ m² jako intravenózní infuze v den 1 opakovaná každé 4 týdny. Primárním cílem studie FLAGS bylo hodnocení OS. S‑ 1 v kombinaci s cisplatinou neprokázalo inferioritu proti 5- FU v kombinaci s cis­platinou. Léčba S‑ 1 a cisplatinou měla také signifikantně lepší bezpečnostní profil. V následné sub­analýze tato kombinace statisticky signifikantně prodloužila OS u nemocných s difuzním typem karcinomu [1].

Popis případu

Představujeme kazuistiku 71letého muže, který byl vyšetřován pro bolest v epigastriu. Váhový úbytek negoval, měl dobrou chuť k jídlu. Matka nemocného zemřela v 86 letech stářím, otec na infarkt myokardu v 72 letech. Pacient je léčen asi dva roky pro hyperurikemii. Z operačních výkonů byla před 20 lety provedena operace menisku vpravo. Je nekuřák. Občas pije pivo, tvrdý alkohol a víno nepožívá. Alergie neguje. Na ambulanci gastroenterologie v místě byd­liště byla v březnu 2013 provedena gastrofibroskopie, která makroskopicky verifikuje rozsáhlou kontaktně krvácející navalitou sliznici v oblasti fundu a malé kurvatury. Následné histologické vyšetření potvrzuje středně až nízce diferencovaný adenokarcinom žaludku. Vyšetření na HER2 pozitivitu provedeno nebylo. Sérové hladiny nádorových markerů zvýšené nebyly. CT vyšetření břicha a malé pánve popisuje nepravidelně zesílenou stěnu žaludku v oblasti fundu a malé kurvatury, stěna je šíře až 22 mm, v oblasti malé kurvatury je stěna výrazně dekonturovaná, nepravidelně prominuje do okolí mediálně a kaudálně. V okolí zvětšené lymfatické uzliny velikosti 15 mm, v játrech jsou vícečetná metastatická ložiska (obr. 1).

Velmi zajímavý byl výsledek laboratorních vyšetření, kde i přes rozsáhlý lokálně pokročilý nález v oblasti žaludku nebyl zaznamenán pokles hemoglobinu. Biochemický rozbor zaznamenal pouze minimální elevaci GMT, jinak byly všechny sledované parametry v normě. U pacienta s performans statusem (PS) 0, bez limitujících interkurencí, jsme zahájili léčbu první linie pro metastatický karcinom žaludku v kombinaci S-1 25 mg/ m² perorálně 2krát denně po dobu 21 dnů následovanou 7denním obdobím bez léčby a cisplatinou 75 mg/ m² jako intravenózní infuze jednou za 4 týdny. Po třech cyklech bylo provedeno kontrolní CT vyšetření břicha a malé pánve, kde byla popisovaná regrese nepravidelně zesílené stěny žaludku v oblasti fundu a malé kurvatury z 22 mm na 16 mm, dále zmenšení zvětšených lymfatických uzlin z velikosti 15 mm na 8 mm, v játrech došlo jak ke zmenšení velikosti, tak počtu metastatických ložisek (obr. 2).

Efekt léčby po třech cyklech jsme zhodnotili jako parciální remisi, pacient absolvoval celkem šest cyklů kombinované terapie. Následné CT vyšetření břicha a malé pánve neprokázalo progresi onemocnění. Celková odpověď na léčbu trvala šest měsíců, co přibližně odpovídá výsledkům studie FLAGS, poté došlo k progresi metastatického postižení jater. V současné době je nemocný léčen druhou linií chemoterapie pro metastatický karcinom žaludku.

Léčba nebyla provázena žádnými závažnými nežádoucími účinky. I přes poměrně rozsáhlou lokální nádorovou infiltraci v oblasti žaludku nebyla během celé doby terapie pozorována nevolnost vyšší než stupeň 1. Po čtvrté sérii byl zaznamenán pokles hemoglobinu stupně 1. Za celou dobu terapie jsme nezaznamenali toxicitu stupně 3 a 4. Po čtvrtém cyklu chemoterapie byl pacient na klinice infekčních nemocí přeléčen antibio­tikem azitromycin pro sérologicky pozitivní IgM protlátky proti borelióze po předchozím přisátí klíštěte.

Diskuze

Kombinací S-1/ cisplatina jsme léčili 71letého nemocného bez závažných přidružených chorob, ve velmi dobrém klinickém stavu. Terapie probíhala bez výraznější toxicity. Porovnáme‑li naši malou klinickou zkušenost s výsledky bezpečnosti u 71 pacientů ve věku ≥ 70 let a u 450 pacientů < 70 let léčených přípravkem S-1 v kombinaci s cis­platinou ve studii FLAGS, které ukazují, že incidence všech nežádoucích reakcí stupně tři nebo vyšších (62 % vs 52 %), všech závažných nežádoucích reakcí (30 % vs 19 %) a počtu předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí přípravku a počtu předčasného odstoupení v důsledku nežádoucích reakcí u přípravku S-1 i cisplatina (21 % vs 12 %) se zdály být vyšší u pacientů ve věku ≥ 70 let, tak toxicita u námi léčeného pacienta byla pouze v rozmezí stupně jedna. Analýza populační farmakokinetiky v rámci studie FLAGS ukázala, že sice expozice 5- FU měla tendenci se zvyšovat s věkem, ale rozsah byl v rámci individuální variability [5]. Naše malá klinická zkušenost tuto individuální variabilitu potvrdila.

Jaký je pohled na použití S‑ 1 v českých a mezinárodních doporučeních? NCCN (National Comprehensive Cancer Network), doporučení verze 2.2013, zmiňuje výsledky studie FLAGS. Poukazuje ale na potřebu dalších studií pro potvrzení aktivity S‑ 1 u západní a americké populace [6]. Modrá kniha, která zahrnuje doporučení pro racionální onkologickou léčbu lege artis v České republice, informuje o S‑ 1 do první linie léčby metastatického karcinomu žaludku [7]. V doporučeních ESMO (European Society for Medical Oncology), publikovaných v časopise Annals of Oncology [8] pro léčbu karcinomu žaludku, infomace o S‑ 1 uvedeny nejsou.

Závěr

Léčba metastatického karcinomu žaludku je léčbou s paliativním záměrem, se snahou o prodloužení přežití za dobré kvality života. S‑ 1 podávané v tabletové formě umožňuje pacientovi absolvovat terapii v domácím prostředí. Má přijatelnou toxicitu, což významně působí na zlepšení kvality života nemocných s předpokládánou několikaměsíční délkou přežití.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

Onkologicko-chirurgické oddělení FN u sv. Anny

Pekařská 53

656 91 Brno

e-mail: jana.katolicka@fnusa.cz

Obdrženo: 12. 2. 2014

Přijato: 5. 5. 2014