Tyreopatie u žien s karcinómom prsníka

Overview

Cieľ:
Zvýšený výskyt nezhubných ochorení štítnej žľazy u žien s karcinómom prsníka, známy už niekoľko desiatok rokov, je spájaný s lepšou prognózou zhubnej nádorovej choroby.

Cieľom práce je analýza výskytu tyreopatií u žien so zhubným nádorom prsníka a ich vzťah k vybraným prognostickým faktorom.

Súbor pacientok a metódy:
V súbore 110 žien s karcinómom prsníka sme zisťovali výskyt autoimunitných tyreoiditíd (AIT) a funkčných zmien štítnej žľazy. Protilátky proti tyreoperoxidáze (TPOAb), sérové hladiny tyreostimulačného hormónu (TSH) a voľného tyroxínu (FT3, FT4) boli vyšetrované v období po operácii, pred adjuvantnou onkologickou liečbou (rádioterapiou, chemoterapiou alebo hormonoterapiou). Výsledky sme vyhodnotili vo vzťahu k štandardne vyšetrovaným prognostickým faktorom karcinómu prsníka – k histologickému gradingu a k molekulovým prognosticko-prediktívnym faktorom (k stavu hormónových receptorov a receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor), rozdeleným do štyroch základných skupín.

Závery:
Výskyt 37,3 % AIT a 20 % subklinickej hypotyreózy v našom súbore potvrdzuje vyššiu incidenciu tyreopatií u žien s karcinómom prsníka oproti zdravej populácii. Korelácia zistených tyreopatií bola štatisticky významná k prognosticky najpriaznivejšiemu stupňu malignity karcinómu prsníka G1. Závislosť medzi tyreopatiami a molekulovými prognostickými faktormi v sledovanom súbore nebola signifikantná.

Kľúčové slová:
karcinóm prsníka – autoimunitná tyreoiditída – hypotyreóza – tyreostimulačný hormón – voľný tyroxín – tyreoperoxidáza – estrogénový receptor – progesterónový receptor – HER2 receptor

Úvod

Výskyt nezhubných ochorení štítnej žľazy u žien s karcinómom prsníka je predmetom záujmu už niekoľko desiatok rokov. V mnohých publikáciách boli analyzované súvislosti medzi tyreopatiami a zhubným nádorom prsníka. Už v štúdii z roku 1950 Ellerker uvádza, že karcinóm prsníka sa vyskytuje zriedka u žien s hypertyreózou, ale je častý u žien s hypotyreózou [1]. Hoci Beatson publikoval použitie extraktov štítnej žľazy pri liečbe metastatického karcinómu prsníka už pred viac ako sto rokmi, možné súvislosti, diskutované niekoľko desaťročí, ostávajú stále kontroverzné. Výsledky ďalších štúdií naznačujú klinický, ale zatiaľ biologicky nepotvrdený vzťah medzi nezhubnými chorobami štítnej žľazy a rizikom invazívneho karcinómu prsníka [2].

Cieľom našej práce bolo analyzovať výskyt tyreopatií u žien so zhubným nádorom prsníka v regióne Martin a okolie. Všetky pacientky boli vyšetrené po operačnej liečbe ešte pred adjuvantnou onkologickou liečbou (rádioterapiou, chemoterapiou alebo hormonoterapiou), ktorá by mohla ovplyvniť výsledok. Sledovali sme u nich prítomnosť protilátok proti tyreoperoxidáze (TPOAb), sérové hladiny TSH a voľného FT3, FT4. Na základe predpokladu, že funkcia štítnej žľazy môže ovplyvniť vznik a vývoj zhubnej nádorovej choroby, sme vyhodnotili vzťah AIT a funkčných zmien štítnej žľazy k štandardne vyšetrovaným prognostickým faktorom karcinómu prsníka – k histologickému gradingu a k molekulovým prognosticko-prediktívnym faktorom, a to k stavu hormónových estrogénových (ER) a progesterónových (PR) receptorov a receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER2), rozdelených do štyroch základných skupín.

Materiál a metódy

Do štúdie boli zaradené všetky ženy s dia­gnózou karcinómu prsníka, liečené v Onkologickom centre Univerzitnej nemocnice Martin (OC UNM) v období od októbra 2010 do apríla 2011. Všetky pacientky pochádzali z geografickej oblasti Martin a okolie. Do súboru boli zaradené pacientky, ktoré absolvovali chirurgickú liečbu – kvadrantektómiu/mastektómiu s extirpáciou regionálnych lymfatických uzlín. Histopatologickým vyšetrením bol u všetkých verifikovaný invazívny duktálny karcinóm prsníka a určený stupeň malignity. Do štúdie neboli zaradené pacientky, ktoré nemali vyšetrené všetky hodnotené parametre FT3, FT4, TSH, TPOAb, ER, PR a HER2 pred začatím adjuvantnej liečby. Na základe uvedených inklúznych a exklúznych kritérií bol získaný súbor 110 pacientok (tab. 1).

Podľa stavu vyšetrených estrogénových, progesteronových receptorov (ER, PR) a receptora HER2 [3] boli pacientky rozdelené do 4 skupín:

• karcinómy s luminálnou diferenciáciou A (ER/PR+, HER2–),
• karcinómy s luminálnou diferenciáciou B (ER/PR+, HER2+),
• karcinómy HER2/neu pozitívne (ER–, PR–, HER2+),
• karcinómy triple negatívne (ER–, PR–, HER2–).

Rozdelenie karcinómov s luminálnou diferenciáciou B na podtypy podľa aktuálneho klinicko-patologického rozdelenia St. Gallen 2011 [4] nebolo použité pre obmedzenie vyšetrenia Ki-67 na našom pracovisku.

Všetky pacientky mali vyšetrené séro­­vé hladiny tyreostimulačného hormónu (TSH), voľného tyroxínu (FT3, FT4) a protilátky proti tyreoperoxidáze (TPOAb). Vyšetrenia boli vykonané na pracovisku Klinickej biochémie UNM metódou chemiluminiscencie. Referenčné intervaly fyziologických hodnôt pracoviska boli stanovené pre TSH: 0,34–3,6 mIU/l, FT3: 3,9–6,7 pmol/l, FT4: 7,86–16 pmol/l, TPOAb: 0–9 IU/ml. Všetky odbery boli vykonané v čase po operačnej liečbe, pred adjuvantnou onko­logickou liečbou (rádioterapiou, chemoterapiou alebo hormonoterapiou).

Funkcia štítnej žľazy bola hodnotená podľa hodnôt sérových hladín TSH, FT4, FT3:

• TSH, FT4 v medziach normy – normálna funkcia štítnej žľazy (eutyreóza),
• TSH zvýšené, FT4 normálne – znížená funkcia, bez klinických príznakov (subklinická hypotyreóza),
• TSH zvýšené, FT4 znížené – znížená funkcia štítnej žľazy úplne rozvinutá (manifestná hypotyreóza),
• TSH znížené, FT4 normálne – zvýšená funkcia, bez klinických príznakov (subklinická hypertyreóza),
• TSH znížené, FT4 zvýšené – klinicky rozvinutá zvýšená funkcia (manifestná hypertyreóza).

Diagnosticky najvýznamnejší je vzťah FT4 a TSH, stanovenie celkového trijódtyronínu a jeho voľnej frakcie FT3 má zväčša spresňujúcu hodnotu.

Analýza dát a štatistické zhodnotenie

Na zistenie štatistickej významnosti rozdielu počtov žien v jednotlivých skupinách bol použitý pomer šancí (OR – Odds Ratio) s 95% intervalom spoľahlivosti (95% CI – Confidence Interval). Ak 95% CI nezahŕňa jednotku, rozdiel je štatisticky signifikantný. Na určenie miery rozdielu bol použitý Chí kvadrát test. Za signifikantné boli považované výsledky na hladine významnosti P < 0,05.

Na štatistickú analýzu bol použitý software MS Excel a SPSS Statistics 17.0.

Výsledky

Výskyt tyreopatií sme v sledovanom súbore 110 pacientok zistili u 51 žien (46 %). Výskyt AIT a jednotlivých funkčných porúch štítnej žľazy ukazuje tab. 2.

Pozitivitu protilátok TPOAb sme v sledovanej skupine zistili u 37,3 % žien, čo je významne vyššia hodnota oproti 10 %, uvádzaným pre zdravú populáciu [5].

Frekvencia subklinickej hypotyreózy je udávaná v 2–5 % našej populácie a u žien vyššieho veku (nad 60 rokov) sa vyskytuje až v 10–15 % [6,7]. V sledovanom súbore sme subklinickú hypotyreózu zistili u 20 % žien.

Výskyt manifestnej hypotyreózy sa udáva v našej populácii u 5–10 % žien a s vekom stúpa až do 20 % [7,8]. V našom súbore sme hypotyreózu potvrdili len u 7,3 % žien.

V sledovanom súbore sme subklinickú hypertyreózu zistili u 1,8 % a manifestnú hypertyreózu u 0,9 % žien.

Percentuálny výskyt AIT, subklinickej a manifestnej hypotyreózy v závislosti od vekovej kategórie, je znázornený v grafe 1. Výsledné hodnoty potvr­dzujú zvyšovanie počtu AIT so stúpajúcim vekom pacientok. Pomalá progresia autoimunitného procesu spôsobuje tiež stúpanie výskytu hypotyreózy s vekom, ako to vidno aj na našom grafe. Do súvisu s týmto procesom možno dať aj absenciu subklinickej hypotyreózy vo vekovej kategórii nad 80 rokov. Pokles výskytu tyreopatií vo vekovej kategórii od 70 do 79 rokov bol spôsobený malým počtom pacientok v porovnaní s počtom v ostatných vekových kategóriách.

V tab. 3 bola štatisticky vyhodnotená závislosť medzi AIT, hypotyreózou a stupňom malignity karcinómu prsníka. Pre malý počet pacientok s manifestnou hypotyreózou sme vyhodnocovali pacientky so subklinickou a manifestnou hypotyreózou ako jednu skupinu. Štatisticky významná závislosť bola potvrdená medzi obidvoma skupinami tyreopatií a prognosticky najpriaznivejším stupňom malignity karcinómu prsníka G1.

V tab. 4 nebola zistená štatisticky signifikantná závislosť medzi AIT, hypotyreózou a molekulovými prognosticko-prediktívnymi faktormi karcinómu prsníka. Percentuálne zastúpenie pacientok v jednotlivých skupinách, uvedených v tabuľke, je porovnateľné s údajmi.

Diskusia

V priebehu posledných 50 rokov bolo publikovaných mnoho štúdií o vzťahu medzi rakovinou prsníka a nezhubnými chorobami štítnej žľazy. Väčšina z nich potvrdila vyšší výskyt tyreopatií u žien s karcinómom prsníka, možné súvislosti sú však stále predmetom diskusií. V posledných rokoch bolo publikovaných via­cero prác, zaoberajúcich sa úlohou jódu v patogenéze autoimunitných tyreo­patií, nezhubných a zhubných nádorov štítnej žľazy a rakoviny prsníka. Bolo dokázané, že vychytávanie a prenos jódu z intersticiálnej tekutiny do vnú­tra tyreocytu umožňuje membránový transportný proteín – natrium-jodidový symportér – jodidová pumpa (NIS). Expresia NIS bola dokázaná okrem tyreocytov aj v tkanive prsníka, žalúdka, slinných žľazách a iných tkanivách [9,10]. Význam antioxidačnej funkcie jódu v kancerogenéze štítnej žľazy, prsníka a žalúdka potvrdzujú viaceré práce [11,12]. Antiproliferatívne účinky jódu, viazaného s molekulami lipidov v nontyroidálnych tkanivách, pozorované na zvieracích modeloch, si však vyžadujú ďalší výskum [13,14]. Vzhľadom na významnú úlohu príjmu jódu v patogenéze tyreopatií sme vybrali sledovaný súbor žien z jednej geografickej oblasti – Martin a okolie, s predpokladaným rovnakým príjmom jódu.

Výskyt sledovaných parametrov funkcií štítnej žľazy (TSH, T3, T4) a tyreoidovej autoimunity (TPOAb) bol v našom súbore žien podstatne vyšší oproti priemerným hodnotám, uvádzaným pre zdravú populáciu žien v oblastiach s normálnym príjmom jódu.

TPOAb je definovaný ako marker autoimunitného ochorenia štítnej žľazy [15]. Prítomnosť protilátok proti tyreoperoxidáze bola v našom súbore zistená u 37,3 % žien, čo bola hodnota podobná publikovaným údajom 28–34 % [16,17], získaným za podobných podmienok – po chirurgickej liečbe a pred akoukoľvek adjuvantnou liečbou, ktorá by mohla podľa niektorých autorov ovplyvniť hodnotené parametre [18–20]. Giustarini et al potvrdili vo svojej práci významný vzťah medzi autoimunitným postihnutím štítnej žľazy a rakovinou prsníka. Pozitivitu protilátok proti tyreoperoxidáze TPOAb zistili u 33,3 % žien so zhubným nádorom prsníka oproti 20 % v skupine žien s benígnym ochorením prsníka a 8 % v kontrolnej skupine zdravých žien. Súbor žien s rakovinou prsníka bol vyše­trovaný ešte pred operačnou liečbou, čím bol vylúčený aj možný vplyv operačného stresu a anestézie [21]. Je totiž známe, že stres má vplyv na imunitný systém prostredníctvom neuroendokrinného sy­stému a môže vyvolať alebo zhoršiť autoimunitné ochorenia [22,23].

Zvýšená hladina protilátok proti tyreo­peroxidáze je spájaná s lepšou prognózou karcinómu prsníka [2,16]. V analýze prežitia skupiny 142 žien Smyth et al potvrdili, že prítomnosť protilátok TPOAb (titre ≥ 0,3 U/ml) je spojená s dlhším bezrelapsovým intervalom a dlhším celkovým prežívaním žien s rakovinou prsníka. Hodnotu tohto prognostického efektu prirovnávajú k prognostickým faktorom, ako je stav axilárnych lymfatických uzlín alebo k veľkosti nádoru [17]. Tento predpoklad sme si overovali v našom súbore žien prostredníctvom vzťahu medzi pozitivitou TPOAb a prognostickými faktormi karcinómu prsníka – histologickým gradingom, stavom hormónových receptorov a receptorom HER2.

Určenie stupňa malignity (grade) je stanovenie rastového a invazívneho potenciálu príslušného nádoru a proliferačnej aktivity jeho parenchýmových buniek. Nádory G1 sú dobre diferencovanými nádormi s tendenciou k plnej diferencovateľnosti (podobnosti s dospelými bunkami tkaniva, z ktorého vychádza) vo viac ako ¾ nádorových buniek podľa Brodersovho systému [24]. V našej štúdii bol potvrdený štatisticky signifikantný vzťah medzi skupinou pacientok s AIT prognosticky najpriaznivejším stupňom malignity G1 (P = 0,003). Nižší grading ochorenia je potvrdený ako pozitívny prognostický faktor u karcinómov prsníka [24].

Karcinóm prsníka je onkologické ochorenie, charakterizované heterogénnym morfologickým obrazom i klinickým priebehom. Za fenotypickú variabilitu sú zodpovedné genetické a epigenetické zmeny, vedúce k narušeniu rovnováhy medzi bunkovou proliferáciou, apoptózou, diferenciáciou, starnutím a mechanizmami kontrolujúcimi tieto bunkové procesy. Okrem tradičných prediktívne prognostických faktorov (veľkosť nádoru, stav lymfatických uzlín...) sa v poslednej dobe začal uplatňovať aj molekulárny profil nádorových buniek prsníka a expresia niektorých špecifických proteínov. Z molekulových prognosticko-prediktívnych faktorov sa z veľkého počtu potenciálnych parametrov vyselektovali tri markery: stav hormónových receptorov – estrogénových ER, progesterónových – PR a receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor HER2. Na základe štatistických metaanalýz boli definované štyri základné skupiny: karcinómy s luminálnou diferenciáciou A (ER/PR+, HER2–), ktoré tvoria najpočetnejšiu skupinu, ďalej pomerne malá skupina karcinómov s luminálnou diferenciáciou B (ER/PR+, HER2+), skupina nádorov HER2/neu pozitívnych (ER–, PR–, HER2+) a vzácna skupina vysoko agresívnych nádorov, tzv. triple negatívnych (ER–, PR–, HER2–). Luminálne A karcinómy prsníka sú charakterizované nízkou proliferačnou aktivitou, dobrou diferenciáciou s nízkym percentom recidív. Luminálne B karcinómy prsníka majú vyššiu proliferačnú aktivitu s horšou diferenciáciou a prejavujú sa početnejšími recidívami. Skupina nádorov HER2/neu pozitívnych je charakterizovaná zvýšenou proliferačnou aktivitou s významne kratším bezrelapsovým intervalom a kratším celkovým prežívaním, bez ohľadu na postihnutie lymfatických uzlín. Triple negatívne karcinómy prsníka sú charakteristické agresívnym priebehom s častejším postihnutím lymfatických uzlín a celkove zlou prognózou [25–27]. Vzťah medzi pozitivitou tyreoperoxidázy a jednotlivými typmi karcinómu prsníka – luminálnym A, luminálnym B, HER2/neu pozitívnym a triple negatívne nebol v našom súbore štatisticky významný. Aj na­priek tomu, že počet luminálnych karcinómov typu A bol v oboch skupinách pomerne vysoký, široký interval spoľahlivosti v skupine s AIT i v skupine s hypotyreózou negatívne ovplyvnil výsledok. Na presnejšie potvrdenie hypotézy by bolo potrebné rozšíriť počet sledovaných pacientok.

Autoimunitné tyreopatie sú najdôležitejšou príčinou primárnej hypotyreózy v krajinách s normálnym príjmom jódu, čo má veľký klinický význam. Najčastejšou príčinou hypotyreózy je chronická lymfocytárna tyreoiditída – diagnózu potvrdí pozitivita TPOAb a/alebo ultrazvuk štítnej žľazy [28]. Ide o chronické ochorenie s pomalou progresiou, pričom sa pacientky dostávajú časom z eutyroidnej fázy do hypotyreózy [29]. Nález vyšších hodnôt TSH v sére, a to aj v rozmedzí referenčných hodnôt, spolu s pozitívnymi protilátkami TPOAb naznačuje rýchlejší vývoj ochorenia [17]. Najvhodnejším parametrom na identifikáciu hypotyreózy je hladina TSH a inverzný vzťah TSH a FT4. Výskyt subklinickej hypotyreózy 20 % v našom súbore žien bol výrazne vyšší oproti frekvencii 2–5 % v populácii zdravých žien a hodnotám 10–15 % u žien vyššieho veku [6,7]. Výskyt 7,3 % klinickej hypotyreózy bol však v našom súbore žien v rozmedzí hodnôt, udávaných pre zdravú populáciu. Možné vysvetlenie tohto výsledku si vyžaduje sledovanie hormonálneho profilu štítnej žľazy vo väčšom súbore.

Hormóny štítnej žľazy zohrávajú významnú úlohu vo fyziologických procesoch a majú zásadný význam pre metabolické procesy, rast a dozrievanie tkanív. Z toho vyplýva, že funkcia štítnej žľazy môže ovplyvniť vznik a vývoj zhubnej nádorovej choroby [30] a hormóny štítnej žľazy podľa tejto hypotézy stimulujú rast zhubného nádoru [31]. Hypotyreóza by tak mohla viesť k zníženiu rizika ich vzniku a k priaznivejšej prognóze pacientov so zhubnou nádorovou chorobou [30]. Významnú ochrannú úlohu hypotyreózy, ako nezávislého rizikového faktora karcinómu prsníka podporila Gailova multidimenzionálna logistická regresná analýza [32]. Pacientky s primárnou hypotyreózou mali až 61% zníženie rizika vzniku invazívneho ochorenia. Hodnota tejto analýzy však bola obmedzená použitím retrospektívnych dát. Signifikantná korelácia medzi hypotyreózou a prognosticky najpriaznivejším stupňom malignity karcinómu prsníka G1 v našej práci potvrdzuje tento predpoklad.

Názory na populačný skríning tyreoidovej dysfunkcie sú v súčasnosti nejednotné. Väčšina odborných spoločností podporuje skríning u vysoko rizikových skupín, ako sú ženy s rodinnou anamnézou tyreopatie, autoimunitnej choroby, predchádzajúcej tyreoidovej dysfunkcie, symptómami suponujúcimi hypo- a hypertyreózu alebo diabetes mellitus typu 1 [33]. V mnohých publikovaných prácach potvrdzujúcich zvýšený výskyt tyreopatií u žien s karcinómom prsníka je aj táto skupina žien označovaná ako riziková a vhodná pre skríning tyreoidovej dysfunkcie [16,17,21,34].

Zvýšený výskyt tyreopatií u žien s karcinómom prsníka, potvrdený v našom súbore, bol podnetom pre vyšetrovanie hormonálneho profilu štítnej žľazy u každej pacientky s touto diagnózou, liečenou na našom pracovisku. Všetky pacientky s patologickými parametrami tyreoidovej funkcie boli vyšetrené a sú v endokrinologickej starostlivosti. Predmetom nášho ďalšieho sledovania bude podrobnejšia analýza parametrov tyreoi­dovej dysfunkcie a autoimunity v súvislosti s jednotlivými modalitami ad­juvantnej onkologickej liečby.

Záver

Zhubné nádorové ochorenia prsníka sú sprevádzané zvýšeným výskytom autoimunitných tyreopatií a dysfunkcií štítnej žľazy, čo potvrdili aj výsledky našej práce. Aj keď stále chýbajú dôkazy o bio­logickom vzťahu medzi týmito chorobnými jednotkami, frekventovanými hlavne u starších žien, skríningové vyšetrenie tyreoidových protilátok a sérových hladín hormónov štítnej žľazy má v tejto rizikovej skupine žien svoje opodstatnenie. Diagnostikované tyreopatie je potrebné dispenzarizovať aj v prípade eutyreózy a pravidelne kontrolovať funkciu štítnej žľazy. Predíde sa tým komplikáciám z neskorého podchytenia hypotyreózy (medzi ktorými dominujú hyperlipoproteinémia, poruchy kognitívnych funkcií, depresia, vzostup telesnej hmotnosti, akcelerácia artériosklerózy a vyššia mortalita z kardiovaskulárnych a všetkých iných príčin), kombinovaným toxicitou onkologickej liečby [24,33]. Podľa Giustariniho je vhodné vykonávať vyšetrenie ešte pred operáciou, aby v prípadoch hypotyreózy bolo možné zahájiť substitučnú liečbu ešte pred operačným výkonom [21]. Zvýšený výskyt zhubných nádorov prsníka bol potvrdený aj v opačnom prípade – u žien s benígnym ochorením štítnej žľazy, čo potvrdzuje užitočnosť vyšetrení prsníka aj v tejto skupine žien [35].

Korelácia AIT a hypotyreózy u žien sledovaného súboru bola signifikantná len so stupňom malignity karcinómu prsníka G1, čo potvrdzuje, že morfologická klasifikácia zostáva základným kameňom stanovenia správnej diagnózy a spôsobu onkologickej liečby. Korelácia s molekulovými prognostickými faktormi nebola v našej analýze štatisticky významná. Výsledok bol ovplyvnený, okrem iných faktorov, aj malým počtom pacientok v jednotlivých skupinách. Priaznivejšiu prognózu karcinómu luminálneho typu A a B však potvrdzujú mnohé štúdie z posledných rokov. Molekulárny profil nádorových buniek karcinómu prsníka a expresia niektorých špecifických proteínov sa ukazujú ako nezávislé prognostické a prediktívne faktory, rozširujúce liečebné možnosti karcinómu prsníka hlavne v oblasti biologickej terapie.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.

MUDr. Eva Hajtmanová, PhD.

Onkologické centrum

Univerzitná nemocnica Martin

Kollárova 2

036 59 Martin

Slovenská republika

e-mail: hajtmanova@unm.sk

Obdrženo: 4. 8. 2011

Přijato: 13. 10. 2011