Monoklonální gamapatie nejasného významu s nízkým a vysokým stupněm rizika: výstupy z analýz RMG registru České myelomové skupiny pro praxi.

Overview

Cíl studie:
Primárním cílem bylo stanovení rizika progrese do nádorového onemocnění. Sekundárním cílem byla validace již známých klinických modelů transformace MGUS do MM popsaných Mayo klinikou a Španělskou studijní PETHEMA skupinou a vytvoření vlastního rizikového CMG modelu s pokud možno lepší identifikací nízce rizikové skupiny osob s MGUS.

Typ studie:
Observační retrospektivní studie

Pracoviště:
Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno

Výsledky:
Medián doby sledování MGUS pacientů byl 4 roky. Transformace do maligního onemocnění byla pozorována u 8,6 % (162/1887) sledovaných osob s MGUS; mnohočetný myelom se vyskytl v 77,2 % (125/162) případech. Při 1, 5 a 10letém sledování od stanovení diagnózy bylo riziko progrese pro osoby s MGUS bez ohledu na rizikové faktory 1,5 %, 7,6 % a 16,5 % jednotlivě. Jako klíčové faktory predikce maligní transformace byly identifikovány: věk ≥ 69 let, koncentrace M-proteinu v séru ≥ 15 g/l , infiltrace kostní dřeně plazmocyty > 5 %, patologický FLC poměr, imunoparéza a hodnota hemoglobinu < 120 g/l. Lze konstatovat, že i na našem souboru osob s MGUS byla potvrzena síla modelu Mayo kliniky, i když podtyp M-proteinu nebyl prokázán jako nezávislý prognostický faktor maligní transformace. Při 10letém sledování, skupina osob s MGUS bez rizikového faktoru (referenční skupina) měla 4,9 % risk progrese v maligní onemocnění, ve srovnání s 16,3 %, 24,6 %, a 54,9 % rizikem v skupinách s 1, 2 nebo 3 rizikovými faktory, jednotlivě (p< 0,001). K validaci PETHEMA modelu jsme využili místo vyšetření DNA aneuploidie imunoparézu v kombinaci s vyšetřením přítomnosti aberantních plazmocytů (aPCs) pomocí flowcytometrie. Poměr progrese při 2letém sledování byl 1,6 %, 8,1 % a 28,0 % pro skupinu se žádným, jedním nebo oběma rizikovými faktory, jednotlivě (p< 0,001). Na základě univariantní analýzy, ve které pět faktorů prokázalo signifikantní prediktivní hodnotu maligní transformace jsme vytvořili nový rizikově-stratifikační- CMG model. Riziko progrese pro MGUS skupinu se 4-5 rizikovými faktory při 10letém sledování činilo 1,6 %, 16,9 %, 22,9 %, 39,4 % a 52,3 %, jednotlivě (p< 0,001).

Závěr:
Lze konstatovat, že na jednom z dosud největších sledovaných souborů osob s MGUS jsme potvrdili platnost již známých klinických modelů určujících riziko maligní transformace, které byly popsány Mayo klinikou a Španělskou studijní skupinou. Nový CMG model přinesl jasnou identifikaci nízce rizikové MGUS skupiny (87 % osob s rizikem progrese 10 % při 5letém sledování) a rovněž i vysoce-rizikové skupiny s omezeným počtem pacientů.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom, monoklonální gamapatie nejasného významu, rizikové faktory.

Úvod

Termín monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS) je definován na základě přítomnosti monoklonálního proteinu (M-proteinu), který lze detegovat v séru nebo v moči pacienta a současně nejsou splněna diagnostická kritéria mnohočetného myelomu (MM), Waldenströmovy makroglobulinémie (WM), primární AL-amyloidózy (AL) či jiného maligního lymfoproliferativního onemocnění [1]. Diagnóza MGUS je stanovena „per exclusionem“, to znamená, na základě splnění všech laboratorních kritérií a po vyloučení jiné monoklonální gamapatie, případně jiného zhoubného B-lymfoproliferativního onemocnění. Pro stanovení diagnózy MGUS platí kritéria dle International Myeloma Working Group z roku 2003. Hodnota sérového M-proteinu pod 30 g/l, infiltrace kostní dřeně klonálními plazmocyty pod 10 % a nepřítomnost orgánového postižení - CRAB [2]. Riziko progrese MGUS do MM nebo jiného lymfoproliferativního onemocnění je asi 1 % za rok (0,9 - 2,4 %). Riziko nádorové transformace se zvyšuje s délkou sledování [3]. V současné době existují dva klinické modely predikující progresi MGUS do MM. Jde o Mayo model využívající hodnotu a typ sérového M-proteinu a poměr volných lehkých řetězců v séru (sFLC poměr). Kumulativní risk maligní transformace při přítomnosti 0, 1, 2, 3 rizikových faktorů při 20letém sledování osob s MGUS byl 5 %, 21 %, 37 % a 58 %, jednotlivě [3]. Na druhé straně je model španělské studijní skupiny PETHEMA založený na množství aberantních plazmocytů v kostní dřeni (aPCs/BMPC) ≥ 95 % a DNA aneuploidii. Kumilativní risk maligní transformace při přítomnosti 0, 1 a 2, rizikových faktorů byl při 5letém sledování osob s MGUS 2 %, 10 % a 46 %, jednotlivě [4].

Pacienti a metody

V době od 5/2007 do 6/2013 bylo v České republice do Registru monoklonálních gamapatií (RMG) retrospektivně i prospektivně zařazeno 2028 osob s MGUS. Z nich bylo celkem analyzováno 93 % (1887/2028). Z analýzy bylo vyřazeno 4,7 % (95/2028) osob, u kterých neproběhla validace dat a 2,2 % (46/2028) osob s chybějícími klíčovými daty.

Výsledky

Základní charakteristiky 1887 osob s MGUS shrnuje Tabulka 1. Medián doby sledování od stanovení diagnózy byl 4 roky (rozpětí 0,0 – 34,8). Průměrný věk sledovaných osob byl 63 let (rozpětí 22 - 93). Hodnota M-proteinu v séru kolísala od neměřitelných hodnot po 35,9 g/l (medián 5,8 g/l). V čase diagnózy byla pouze u 12,4 % (230/1856) osob hodnota M-proteinu ≥ 15 g/l. Nejčastějším podtypem M-proteinu byl IgG, který se vyskytl v 69,6 % (1307/1879) případů. FLC poměr byl stanoven u 80,2 % (1513/1887) osob, abnormální hodnota (ĸ/λ poměr < 0,26 nebo >1,65) byl detegován u 43,4 % (657/1513) sledovaných osob. Hodnoty polyklonálních imunoglobulinů byly vyšetřeny u 87,3 % (1648/1887) osob, přičemž imunoparéza (snížení polyklonálních imunoglobulinů v séru: IgA < 0,61 g/l, IgG < 7,67 g/l, IgM < 0,5 g/l) bylo detegováno u 25,2 % (416/1648) sledovaných osob s MGUS.

K transformaci do maligního onemocnění došlo u 8,6 % (162/1887) sledovaných osob s MGUS. Nejčastějším typem nádorového onemocnění byl MM, který se vyskytl v 77,2 % (125/162) případech. Podrobný přehled malignit zaznamenaných v námi sledovaném souboru zobrazuje Celkové riziko progrese bylo 1,6 % za rok. Při 1, 2, 3 a 5letém sledování od stanovení diagnózy činilo riziko progrese pro osoby s MGUS bez ohledu na rizikové faktory 1,5 %, 2,8 %, 7,6 % a 16,5 %, jednotlivě. Klíčové faktory predikce maligní transformace s příslušným „hazard ratio“ (HR) byly: věk ≥ 69 let (HR 2,55 [95 % CI: 1,49 – 4,97]; p< 0,001), koncentrace M-proteinu v séru ≥ 15 g/l (HR 3,58 [95 % CI: 2,58 – 4,97]; p< 0,001), infiltrace kostní dřeně plazmocyty > 5 % (BMPC) (HR 3,24 [95 % CI: 2,19 – 4,80]; p< 0,001), patologický FLC poměr (HR 3,26 [95 % CI: 2,09 – 5,08]; p< 0,001), imunoparéza (HR 2,78 [95 % CI: 1,99 – 3,90]; p< 0,001) a hodnota hemoglobinu < 120 g/l (HR 2,00 [95 % CI: 1,38 – 2,91]; p<0,001), viz Tabulka 2. Dobu do progrese pro jednotlivé rizikové faktory zobrazuje Obr. 2.

Dalším klíčovým bodem naší analýzy bylo ověření platnosti již známých klinických modelů predikce maligní transformace dle Mayo a PETHEMA modelu. Distribuci MGUS osob do rizikových skupin podle Mayo klinického modelu zobrazuje tabulka 3. Lze konstatovat, že i na našem souboru osob s MGUS byla potvrzena síla modelu Mayo kliniky, i když podtyp M-proteinu nebyl prokázán jako nezávislý prognostický faktor maligní transformace. Při 10letém sledování měla skupina osob s MGUS bez rizikového faktoru (referenční skupina) 4,9 % riziko maligní transformace při srovnání s 16,3 %, 24,6 %, a 54,9 % rizikem ve skupinách s 1, 2 nebo 3 rizikovými faktory, jednotlivě (p< 0,001). MGUS skupiny osob s 1, 2 a 3 rizikovými faktory měly při srovnání s referenční skupinou bez žádného rizikového faktoru hazard ratio (HR) 2,59 ([95 % CI: 1,39- 4,84]; p= 0,003), 4,79 ([95 % CI: 2,56-8,93]; p< 0,001) a 12,97 ([95 % CI: 5,52-30,48];p< 0,001), jednotlivě. K validaci PETHEMA modelu jsme využili místo vyšetření DNA aneuploidie imunoparézu v kombinaci s vyšetřením přítomnosti aberantních PCs pomocí průtokové cytometrie. Poměr maligní progrese při 2letém sledování byl 1,6 %, 8,1 % a 28,0 % pro skupiny se žádným, jedním nebo oběma rizikovými faktory, jednotlivě (p< 0,001). MGUS skupiny s jedním a dvěma rizikovými faktory ve srovnání s referenční skupinou bez žádných rizikových faktorů měly HR 3,98 ([95 % CI: 1,60-9,91]; p= 0,003) a 14,23 ([95 % CI: 2,86-70,76]; p< 0,001), jednotlivě (viz Tabulka 3).

Na základě univariantní analýzy, ve které pět faktorů prokázálo signifikantní prediktivní hodnotu maligní transformace (imunoparéza, kvantita M-proteinu v séru ≥ 15 g/l, BMPC > 5 %, patologický FLC poměr a hodnota hemoglobinu < 120 g/l) jsme vytvořili nový rizikově-stratifikační CMG model. Z celkového počtu 956 osob s MGUS, které byly zahrnuty do této analýzy, 32,5 % (311/956) tvořily osoby s nejnižším rizikem (referenční skupina), 32,1 % (307/956) s jedním rizikovým faktorem, 22,0 % (210/956) se dvěma rizikovými faktory, 9,7 % (93/956) se třemi rizikovými faktory a 3,7 % (35/956) osoby se 4-5 rizikovými faktory. Progrese do maligního onemocnění byla pozorována v 0,6 %, 6,8 %, 11,9 %, 14 % a 31,4 % u osob s 1, 2, 3 resp. 4-5 rizikovými faktory, jednotlivě (p< 0,001). Skupina osob se 4-5 rizikovými faktory měla HR 63krát vyšší [95 % CI:(13,99 – 285,36); p< 0,001] při srovnání s referenční MGUS skupinou. Riziko progrese pro MGUS skupinu se 4-5 rizikovými faktory bylo při 10letém sledování 1,6 %, 16,9 %, 22,9 %, 39,4 % a 52,3 %, jednotlivě (p< 0,001) (Tabulka 3).

Diskuse

Monoklonální gamapatie nejasného významu je klinicky němý, bezpříznakový stav, vyznačující se pozvolnou, klonální a nezhoubnou proliferací plazmatických buněk, produkující homogenní M- protein. Tento stav je však potenciálně maligní [5]. Současná analýza, která proběhla v České republice je postavena na sledování jednoho z největších souborů osob s MGUS na světě. Do naší analýzy bylo zahrnuto celkem 1887 osob s MGUS, přičemž transformace v maligní onemocnění byla pozorována v 16,5 % (162/1887) případů. Limitujícím číslem naší analýzy je délka sledování (medián 4 roky; rozpětí 0,0 – 34,8), přičemž jenom 12,1 % (229/1887) osob bylo sledováno více něž 10 let. Podobně jako ve studii s 1384 osobami s MGUS z jihovýchodní Minessoty, jsme i my potvrdili, že vstupní kvantita M-proteinu v séru sehrává důležitou roli v predikci transformace do nádorového onemocnění. Osoby, u kterých byla při stanovění diagnózy kvantita M- proteinu vyšší něž 15 g/l, měli HR 3,58krát vyšší při srovnání s osobami, u kterých M-protein v séru nepřesáhl tuto hodnotu [1]. Procentuální zastoupení plazmocytů v kostní dřeni byl další rizikový faktor predikce rizika maligní transformace, stejně jako ve studii, která byla popsána Baldinim et al [6] a Cesanem et al. [7]. MGUS osoby s BMPC infiltrací 5 až 10 % měli HR 3,24krát vyšší něž osoby s infiltrací BMPC pod 5 %. Nicméně, je třeba řící, že procentuální zastoupení plazmocytů v kostní dřeni je hodnota, která není zcela objektivní, protože závisí jak na kvalitě odběru, tak na odečítajícím lékaři.

V současnosti je FLC poměr jedním z nejslibnějších prognostických faktorů, které jsou využívány v rámci predikce maligní transformace MGUS [3]. V naši studii měly osoby s abnormálním poměrem HR 3,26krát vyšší než osoby s normálním FLC poměrem, což odpovídá dalším, již publikovaným studiím [1, 3, 8]. Španělská studijní skupina potvrdila, že imunoparéza sehrávala klíčovou roli při predikci rizika u asymptomatického mnohočetného myelomu (SMM), ale význam v predikci rizika u diagnózy MGUS byl hraniční [4]. V našem souboru sledovaných osob se imunoparéza vyskytla v 25,2 % (416/1648) případech, přičemž byl potvrzen její význam v predikci rizika jak coby separovaného, tak inkorporovaného faktoru do rizikových modelů. Osoby se snížením jednoho imunoglobulinu měly HR dvakrát vyšší a osoby se snížením dvou imunoglobulinů dokonce třikrát vyšší než osoby bez imunoparézy. Na rozdíl od již zmíněné klinické studie z jihovýchodní Minessoty, byla jak v univariantní, tak multivariantní analýze v rámci naší studie hodnota hemoglobinu pod 120 g/l potvrzena jako nezávislý faktor predikce maligní transformace. Na místě je ale opatrnost při tomto tvrzení, protože souvislost hodnoty hemoglobinu s jinými nemocemi je více něž jasná. Klíčovým bodem této analýzy byla také validace již známých rizikových modelů, popsaných Mayo klinikou a španělskou studijní skupinou. Kromě podtypu M-proteinu, u kterého jak coby separovaného, tak inkorporovaného faktoru maligní transformace jsme v naši analýze jeho prediktivní sílu neprokázali, jsme jinak platnost rizikových modelů uznávaných světem potvrdili. K tomu je však nutné dodat, že pro validaci PETHEMA modelu jsme použili model pro SMM, a to z důvodu chybějících dat o DNA aneuploidii v České republice. Nový CMG model, který jsme vytvořili na základě námi provedené analýzy, na rozdíl od jiných rizikových modelů ve světě zcela jasně identifikuje osoby s MGUS s nízkým a vysokým rizikem progrese. Z celkového počtu osob sledovaných v našem souboru, již 86,6 % (828/956) bylo označeno za osoby s nízkým rizikem, přičemž riziko progrese bylo 5,6 % při 5letém sledování. Dle očekávání jen 3,7 % (35/956) osob bylo označeno za osoby s nejvyšším rizikem, u nichž riziko progrese při 5letém sledování přesáhlo 31 %. MGUS skupina, která měla 4-5 rizikových faktorů, měla 63krát vyšší riziko progrese při porovnání s referenční skupinou.

Závěr

Lze konstatovat, že na jednom z dosud největších sledovaných souborů osob s MGUS jsme potvrdili platnost již známých klinických modelů využívaných pro určení rizika maligní transformace, které byly popsány Mayo klinikou a španělskou studijní skupinou. Nový CMG model přináší jasnou identifikaci nízce rizikové MGUS skupiny, která by měla být sledována nejprve v intervalu 6 měsíců, a pokud jde o stabilní stav bez známek progrese, pak stačí již pouze 1x ročně.

Vytvořeno s podporou grantů NT13492-4, NT14575-3 a EU FP7/2007-2013; grant 278570.

Do redakce došlo 22. 3. 2015

Adresa pro korespondenci:

Mgr. Viera Sandecká Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

e-mail: vierkabj@yahoo.com