Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem –  lékový profil

Zvýšená hladina LDL cholesterolu je hlavním rizikovým faktorem vzniku aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění, především infarktu myokardu. Základními hypolipidemiky jsou statiny, které však u řady pa­cientů v monoterapii nestačí k dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu, a proto je vhodné je v dalším kroku kombinovat s ezetimibem. Tato kombinace prokázala dobrou bezpečnost i účinnost. Pro zlepšení adeherence k trvalé léčbě oběma preparáty současně je výhodná jejich fixní kombinace v jediné tabletě.

Klíčová slova

rosuvastatin –  ezetimib –  LDL cholesterol –  kardiovaskulární onemocnění

Statiny

Statiny jsou základními léky určenými ke snižování LDL cholesterolu (LDL-c) a existuje pro ně velké množství dat o jejich bezpečnosti a účinnosti. Bylo prokázáno, že statinová léčba, která vede ke snížení LDL-c o 1 mmol/ l, vede k poklesu rizika vzniku aterosklerotických kardiovaskulárních (KV) příhod o 20– 25 % [1]. Snížení koncentrace LDL-c statinovou léčbou vede i k poklesu KV a celkové mortality [2]. Statiny jsou indikovány u pa­cientů s vyšší než cílovou hodnotou LDL-c (vč. heterozygotní familiární hypercholesterolemie –  HeFH a smíšené dyslipidemie), jejichž KV riziko (KVR) je ≥ 5 % (společná doporučení Evropské kardiologické společnosti a Evropské společnosti pro aterosklerózu) [3]. V kombinaci s nefarmakologickou léčbou lze statiny indikovat v ně­kte­rých případech i u dětských pa­cientů ve věku 8– 10 let s familiární hypercholesterolemií (FH) [4].

Rosuvastatin

Farmakodynamika

Rosuvastatin (C₂₂H₂₈FN₃O₆S) se selektivně a kompetitivně váže na hepatální enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-Co A) reduktázu. Inhibicí tohoto enzymu, který katalyzuje konverzi HMG-Co A na mevalonát, dochází k přerušení syntetické dráhy cholesterolu [5]. Intracelulární deplece cholesterolu vede k „up regulaci“ LDL receptorů na povrchu buněčné membrány hepatocytu a ke zvýšenému vychytávání LDL částic z krevního oběhu [6]. Struktura rosuvastatinu je znázorněna na obr. 1.

Farmakokinetika

Absorpce: po perorálním podání je dosaženo maximální plazmatické koncentrace léčiva (C_max) přibližně za 3– 5 hod [5] s bio­logickou dostupností asi 20 % [7].

Distribuce: rosuvastatin je nejvíce vychytáván v jaterním parenchymu. Přibližně 90 % léčiva je vázáno na plazmatické bílkoviny, především albumin [8]. Mírná nebo střední renální insuficience (RI) (creatininová clearance –  Cl_Cr ≥ 0,5 ml/ s/ 1,73 m²) obvykle nemá na plazmatickou koncentraci rosuvastatinu vliv, zatímco závažná RI (Cl_Cr < 0,5 ml/ s/ 1,73 m²) může u nedialyzovaných pa­cientů způsobit až 3násobné zvýšení plazmatické koncentrace [9]. U chronicky dialyzovaných bývá hladina rosuvastatinu přibližně o 50 % vyšší než u jedinců s normálními renálními funkcemi [9]. U pa­cientů s chronickým alkoholickým postižením jater bývá v závislosti na tíži jaterního selhání (Child-Pugh skóre) zvýšena C_max a plocha pod křivkou (area under the curve –  AUC) koncentrace léčiva v krvi [9].

Biotransformace: rosuvastatin je jen částečně metabolizován (asi 10 %), a to cestou izoenzymu CYP2C9 cytochromu P450 na méně účinný N-desmetyl rosuvastatin [7] a klinicky neúčinný lakton [8].

Eliminace: 90 % rosuvastatinu je vyloučeno stolicí v nezměněné formě, zbytek je vyloučen močí. Poločas eliminace je asi 19 hod [7].

Dávkování

Rosuvastatin vykazuje v porovnání s jinými statiny prakticky nejsilnější hypolipidemický efekt, jak bylo prokázáno např. ve srovnávací studii STELLAR. Při srovnávání ekvivalentních dávek různých statinů a jejich efektu na snížení koncentrace LDL-c snížil rosuvastatin v dávce 10– 40 mg (resp. 80 mg) LDL-c v průměru o 8,2 % více než atorvastatin ve stejných dávkách, o 26 % více než pravastatin v dávkách 10– 40 mg a o 12– 18 % více než simvastatin v dávkách 10– 80 mg [10].

U dospělých je vhodné začít dávkou 10 mg denně, s event. navýšením nejdříve po 4 týdnech podávání. Maximální dávka (40 mg denně) je určena pro pa­cienty s těžkou hypercholesterolemií, u kterých nelze jinak dosáhnout cílové hladiny LDL-c (např. pa­cienti s FH). Denní dávky u dětí se pohybují v rozmezí 5– 10 mg (resp. 20 mg) v závislosti na věku a indikaci (heterozygotní či homozygotní forma FH) [8]. Při dávkování je třeba zohlednit renální funkce. Rosuvastatin může být užíván v kteroukoli denní dobu nezávisle na jídle. Večerní užívání ale zhoršuje dlouhodobou adherenci k léčbě (večerní dávka bývá častěji zapomenuta), a proto by mělo být doporučováno ranní podávání [11].

Kontraindikace

Rosuvastatin je kontraindikován u pa­cientů s Cl_Cr < 0,5 ml/ s/ 1,73 m² [8] a u těhotných a kojících matek [9]. Maximální dávky rosuvastatinu (40 mg) nemají být podávány při současné terapii fibráty [8]. Dle SPC je kontraindikován také u osob s aktivním jaterním onemocněním či s přetrvávající nevysvětlenou elevací sérových transamináz nad trojnásobek horní hranice normy (upper limit normal – ULN) [8,9]. Chybí však informace o tom, co to je „aktivní jaterní onemocnění“ a jak vysoká „elevace trans­amináz“ je míněna. Je přitom prokázáno, že např. u pa­cientů s nealkoholovou jaterní steatózou a steatohepatitidou vede terapie statiny ke snížení sérových aminotransferáz, zlepšení histologického nálezu na játrech a ke zlepšení jejich KV prognózy [12]. Také Evropská doporučení z roku 2016 konstatují, že statiny nezhoršují jaterní funkce ani progresi „hepatopatií“ a že kontrola ALT při léčbě statiny není nutná [3]. Kontraindikací rosuvastatinu je dle SPC také sérová hladina kreatinkinázy (CK) opakovaně v průběhu 5– 7 dní > 5× ULN [8]. Evropská doporučení věnující se problematice svalových příznaků při léčbě statiny ale konstatují, že i když má pa­cient svalové příznaky doprovázené vzestupem CK na více než 4násobek horního limitu, terapie statiny může pokračovat za kontrol CK a statin má být vysazen až při event. vzestupu CK na více než 10násobek horního limitu CK [13]. Je vždy otázkou, zda je vzestup CK v kauzální souvislosti s terapií statiny.

Interakce

Ně­kte­rá léčiva (např. cyklosporin a ně­kte­ré inhibitory proteáz) mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu. Rosuvastatin se nesmí podávat při systémové léčbě kyselinou fusidovou nebo během 7 dní od jejího ukončení [8].

Nežádoucí účinky

Část pa­cientů léčených statiny udává výskyt svalových bolestí, které mohou být někdy doprovázeny zvýšením CK. Vždy má být nejprve pátráno po jiných příčinách vzestupu CK, protože v naprosté většině případů nemá vzestup CK/ svalové bolesti kauzální souvislost s terapií statiny (souvisí nejčastěji s fyzickou aktivitou a/ nebo abúzem alkoholu) [13]. Také recentní práce Gupta et al z roku 2017 konstatuje, že většina tzv. nežádoucích účinků při léčbě statiny nemá kauzální spojitost s léčbou statiny [14]. Rutinní monitorování CK při léčbě statiny proto není doporučeno [13]. Případy rhabdomyolýzy indukované statiny jsou extrémně vzácné (1 : 100 000 za rok [15]) a jsou charakterizované svalovými bolestmi, myoglobinemií, myoglobinurií a vzestupem CK na více než 40násobek ULN [13]. Frekvence myopatie při léčbě statiny je velmi vzácná, asi 1 : 10 000, a je za ni považována typická svalová bolest s vzestupem CK na více než 10násobek normy po vyloučení jiných příčin [13]. Statiny mohou mírně zvyšovat lačnou glykemii [16]. Metaanalýza 13 statinových studií (91 140 osob) prokázala rozvoj diabetu u 4,89 % osob na statinech a u 4,50 % osob na placebu [17]. Ve studii JUPITER s téměř 18 000 pa­cienty bez výskytu KV onemocnění (KVO) či diabetes mellitus (DM) v anamnéze byl zaznamenán nárůst vzniku diabetu ve skupině pa­cientů léčených rosuvastatinem [18]. Statinová léčba urychlila vznik DM v průměru přibližně o 5 týdnů proti placebové větvi, a to pouze u pa­cientů s přítomností jednoho nebo více rizikových faktorů (RF) vzniku DM (metabolický syndrom –  MetS, prediabetes, BMI > 30 kg/ m² či elevace glykovaného hemoglobinu). U pa­cientů bez těchto RF nebylo při léčbě rosuvastatinem zaznamenáno žádné zvýšení výskytu diabetu. Statiny tedy u pa­cientů s již existujícím prediabetem (event. jinými výše uvedenými RF) mohou rozvoj diabetu urychlit, zatímco u osob s normální glykemií bez RF statiny diabetes nevyvolají. Na přibližně 250 osob léčených statiny po dobu 4 let připadá pouze jeden nový případ diabetu, zatímco je současně zabráněno pěti úmrtím na KV příhody [17]. Benefity terapie statiny mnohonásobně převažují potenciální nežádoucí účinky, vč. hyperglykemizujícího efektu.

Ezetimib

Ezetimib v monoterapii lze použít u pa­cientů, kteří z nejrůznějších důvodů netolerují ani minimální dávky statinů, a to ani při jejich alternativním podávání (např. 5 mg atorvastatinu nebo rosuvastatinu 2× týdně). V monoterapii bývá ezetimib poměrně málo účinný (redukce LDL-c o cca 19 % [19], k dosažení cílových hodnot LDL-c je proto výhodnější kombinovat jej se statiny, kdy aditivní pokles LDL-c po jeho přidání ke statinu činí cca 25 % [20]. Struktura ezetimibu je znázorněna na obr. 2.

Farmakodynamika

Ezetimib (C₂₄H₂₁F₂NO₃) blokuje tzv. Niemann-PickC1-like 1 protein (NPC1L1), který je odpovědný za absorpci cholesterolu v lumen tenkého střeva [21]. U pa­cientů léčených monoterapií ezetimibem byl zaznamenán signifikantní pokles koncentrace cholestanolu (markeru cholesterolové absorpce), nicméně došlo k nárůstu hodnot lathosterolu, markeru cholesterolové syntézy [22] (kompenzatorní reakce jater na ezetimibem vyvolané snížení LDL-c).

Farmakokinetika

Absorpce: po perorálním podání je ezetimib rychle vstřebán a vázán na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid), jehož C_max je dosaženo za 1– 2 hod po podání [23].

Distribuce: ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou vázány na plazmatické bílkoviny. U pa­cientů se střední až závažnou poruchou funkce jater dochází ke zvýšení průměrné AUC.

Biotransformace: ezetimib je metabolizován v tenkém střevě a v játrech konjugací s glukuronidem a poté vyloučen žlučí. Biologický poločas je asi 22 hod [23,24].

Eliminace: metabolity se z těla vylučují převážně stolicí a v menší míře močí [23].

Dávkování

Doporučená denní dávka u dospělých je 10 mg nezávisle na jídle. U poruchy funkce ledvin není nutno dávku upravovat [24]. Ezetimib lze užívat v kteroukoli denní dobu; při kombinaci se statiny je výhodné podávat oba léky současně ráno, protože při večerním dávkování je horší adherence k léčbě.

Kontraindikace

Ezetimib je kontraindikován v těhotenství a při kojení [24]. Podávání ezetimibu se statinem je dle SPC kontraindikováno „při aktivním jaterním onemocnění nebo nevysvětleném přetrvávajícím zvýšení sérových transamináz“ [24]. Není přitom uvedeno, zda se to týká také ezetimibu v monoterapii. Chybí také informace o tom, co je míněno pojmem „aktivní jaterní onemocnění“ a o jakou elevaci aminotransferáz jde (mírná elevace je častým laboratorním nálezem bez souvislosti s terapií ezetimibem či jinými hypolipidemiky, způsobená jinými příčinami).

Interakce

Interakce mezi ezetimibem a jinými léčivy na cytochromu P450 nebyly pozorovány. Při současném podání s kolestyraminem může dojít ke snížení AUC celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) až o 55 % [24], u pa­cientů léčených současně fenofibrátem existuje vyšší riziko vzniku cholelitiázy.

Nežádoucí účinky

Ezetimib bývá většinou dobře tolerován, nejčastěji se mohou vyskytnout dyspeptické obtíže. V klinických studiích se počet nežádoucích účinků signifikantně nelišil mezi placebem a ezetimibem [25,26].

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem

Plazmatická koncentrace cholesterolu je zajištěna ze dvou zdrojů: endogenní syntézou cholesterolu v játrech a jeho absorpcí v tenkém střevě (zčásti se jedná o cholesterol přijatý potravou, z části původem z enterohepatálního cyklu). Současná inhibice těchto mechanizmů se ukázala být velmi výhodná. To bylo prokázáno ve studii IMPROVE-IT. U pa­cientů s již prodělanou akutní koronární příhodou došlo přidáním ezetimibu k simvastatinu ke snížení LDL-c o dalších 24 %. Navíc oproti pa­cientům s kombinací statinu s placebem dosáhla skupina pa­cientů léčená statinem s ezetimibem signifikantního snížení rizika KV příhod [25]. Průměrná hodnota LDL-c v průběhu studie byla 1,8 mmol/ l ve skupině pa­cientů léčených samotným simvastatinem oproti 1,4 mmol/ l ve skupině pa­cientů léčených kombinací [25]. Při analýze dat v podskupině diabetiků, kteří představovali 27 % všech pa­cientů ve studii, vyšlo najevo, že z přidání ezetimibu ke statinu u pa­cientů v sekundární prevenci profitují především diabetici [27]. Kombinační terapie ezetimibu se simvastatinem u diabetiků vedla k signifikantně většímu snížení LDL-c než u pa­cientů bez diabetu, stejně tak u diabetiků došlo ke statisticky významnému snížení KV příhod oproti nediabetikům [27]. Synergistický hypolipidemický efekt se netýká pouze kombinace ezetimibu se simvastatinem. Významné snížení LDL-c bylo pozorováno i při porovnávání kombinace ezetimibu s rosuvastatinem (– 61,4 %) proti samotnému rosuvastatinu (– 44,9 %) (graf 1) [28].

Na souboru téměř 400 pa­cientů s hypercholesterolemií byla provedena také studie I-ROSETTE, která srovnávala účinnost a bezpečnost tentokrát již fixní kombinace (fixed dose combination –  FDC) rosuvastatinu (5, 10 a 20 mg) s 10 mg ezetimibu proti monoterapii rosuvastatinem v analogických dávkách. Kombinační léčba vedla k signifikantnímu zlepšení lipidového profilu v porovnání se samotným podáváním rosuvastatinu. Všichni pa­cienti užívající FDC rosuvastatin + ezetimib dosáhli v průměru více než 50% snížení výchozí hodnoty LDL-c [29]. Výskyt nežádoucích příhod byl v obou skupinách srovnatelný [29].

Studie MRS-ROZE porovnávala efekt FDC ezetimibu s rosuvastatinem proti monoterapii rosuvastatinem v souboru pa­cientů s primární hypercholesterolemií vč. diabetiků či osob s MetS. V závislosti na dávce rosuvastatinu ve fixní kombinaci bylo prokázáno signifikantní snížení LDL-c o 56– 63 %, celkového cholesterolu o 37– 43 % a triglyceridů o 19– 24 % v porovnání s monoterapií rosuvastatinem [30]. Efekt fixní kombinace byl více vyjádřen u pa­cientů s DM či MetS v porovnání s nediabetiky a pa­cienty bez MetS. U samotného rosuvastatinu nebyl patrný rozdíl mezi těmito dvěma skupinami [30]. Kombinační terapie rosuvastatinu s ezetmibem také prokázala schopnost regrese aterosklerotických plátů v koronárních cévách [31]. Porovnání současného podávání rosuvastatinu a ezetimibu v samostatných tabletách s jejich podáváním ve fixní kombinaci prokázalo dosahování přibližně stejných C_max a AUC [32], bez významnějších farmakokinetických interakcí. To znamená, že účinky fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem jsou shodné s účinky každé z těchto látek podávaných současně v samostatných tabletách (prokázáno pro dávku rosuvastatin 10 mg + ezetimib 10 mg) [32].

Překážkou terapie více hypolipidemiky současně může být horší adherence pa­cientů k léčbě. Ta klesá se zvyšujícím se počtem tablet, a to dokonce i u pa­cientů, kteří již prodělali KV příhodu [33]. I z tohoto důvodu je výhodnější právě podávání fixních kombinací v jediné tabletě ráno, které adherenci k léčbě zvyšují [34,35]. Fixní kombinace jsou proto doporučovány i jako nedílná součást komplexní strategie pro prevenci KVO [16]. K non-adherenci dlouhodobé terapie hypolipidemiky (především statiny) přispívají i mnohé nepravdy o statinech, které jsou rozšířeny především mezi laickou veřejností. Často se můžeme setkat i s tzv. nocebo efektem. Jde o situaci, kdy pa­cient na sobě pocítí nežádoucí účinky terapie poté, co si o možných nežádoucích účincích přečte v příbalovém letáku nebo na internetu. Týká se to zejména pa­cientů s negativními očekáváními, kde sehrává významný podíl jejich psychika [36].

Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem je na trhu teprve krátce, a to ezetimib 10 mg a rosuvastatin 10 nebo 20 mg. Kombinace rosuvastatin 40 mg + ezetimib 10 mg zatím není k dispozici. Užívá se jedna tableta denně, nejlépe ráno. Indikace a kontraindikace jsou stejné jako u jednotlivých léčivých látek. V úvodu léčby je vhodné podávat každé léčivo odděleně v samostatné tabletě a teprve po titraci optimální dávky statinu a dobré toleranci obou léků převést pa­cienta na fixní kombinaci určenou pro dlouhodobou léčbu.

Závěr

Hlavním cílem hypolipidemické terapie je dosahování cílových hodnot LDL-c a s tím spojené snížení rizika vzniku KV příhod a snížení KV i celkové mortality. Kombinace statinu s ezetimibem prohlubuje hypolipidemický efekt léčby. Je vhodná především pro pa­cienty, u kterých nebylo monoterapií statinem dosaženo cílových hodnot LDL-c, nebo pro ty, kteří netolerují vyšší dávky statinů. Fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem v provedených studiích prokázala dobrou účinnost i bezpečnost při současném intenzivním hypolipidemickém efektu (snížení LDL-c o více než 50 % proti výchozí hodnotě). Navíc užití jedné tablety s oběma účinnými látkami ráno zlepšuje adherenci pa­cientů k léčbě, proto je fixní kombinace rosuvastatinu s ezetimibem vhodná pro dlouhodobou terapii.

Doručeno do redakce: 14. 5. 2018

Přijato po recenzi: 25. 5. 2018

MU Dr. Ondřej Kyselák

www.fnusa.cz

ondrej.kyselak@fnusa.cz