Antikoagulace, antiagregace nebo obojí u pa­cientů s ischemickou chorobou srdeční a fibrilací síní

Kombinace fibrilace síní s ischemickou chorobou srdeční je poměrně častá a antiagregační či antikoagulační léčba by měla vést především ke zlepšení prognózy nemocných. Bohužel chybí jasná data, jak léčit tyto pacienty, a doporučení se mohou dokonce v různých dokumentech mírně lišit. Neexistuje jediná klinická studie, která by porovnala pacienty s warfarinem oproti novým antikoagulanciím (NOAK), kteří podstoupili intervenční léčbu. Stejně tak neexistují data pro kombinaci NOAK s novými antiagregačními preparáty jako tikagrelor a prasugrel. Kombinace mono i duální antiagregace s NOAK i s warfarinem výrazně zvyšuje riziko krvácení. Délka a intenzita antiagregační i antikoagulační léčby by proto měla být individualizována se zvažováním prospěchu a neprospěchu pro pacienta. Používání skórovacích systémů jako CHA2DS2-VASc či HAS-BLED je doporučeno. U pa­cientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční (> 1 rok) a současnou fibrilací síní by měla být upřednostněna samotná antikoagulační léčba s preferencí NOAK.

Klíčová slova:
fibrilace –  ischemická choroba –  antikoagulace –  antiagregace

V roce 2015 vyšla inovovaná Evropská doporučení pro používání antikoagulancií –  nonvitamin K antagonistů –  u pacientů s nonvalvulární fibrilací siní (FS), která přinášejí především jasné pokyny, jak podávat tuto léčbu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), především jak doporučit či nedoporučit současné podávání antikoagulační a antiagregační léčby u pacientů s FS a ICHS [1].

Kombinace FS s ICHS je poměrně častá a antiagregační či antikoagulační léčba by měla vést především ke zlepšení prognózy nemocných [2– 4]. Bohužel chybí jasná data, jak léčit tyto pacienty, a doporučení se mohou dokonce v různých dokumentech mírně lišit [5– 7]. Bohužel neexistuje jediná klinická studie, která by porovnala pacienty s warfarinem oproti novým antikoagulanciím (NOAK), kteří podstoupili intervenční léčbu pro akutní koronární syndrom nebo chronickou ICHS (případně měli indikovanou duální antiagregační léčbu). Stejně tak ne­existují data pro kombinaci NOAK s novými antiagregačními preparáty jako tikagrelor a prasugrel.

Jaká máme základní data o používání NOAK u nemocných s akutním koronárním syndromem a/ nebo po koronární intervenci pro stabilní ICHS a současně s FS:

1. FS komplikující akutní koronární syndrom (AKS) je poměrně častá, je spojena s vysokou mortalitou a častými krvácejícími i ischemickými komplikacemi [2,3,6,7].
2. Metodou, jak snížit riziko krvácení, je používat nízkou dávku kyseliny acetylsalicylové (ASA) (75– 100 mg), zvláště v kombinaci s P2Y12 inhibitory (tikagrelor, klopidogrel). Používat novou generaci pokrývaných stentů nebo kovové stenty, aby délka duální antiagregace byla co nejkratší, a používat radiální přístup katetrizace.
3. Warfarin má prokázaný protektivní účinek po akutním koronárním syndromu v kombinaci s ASA (SAPT) oproti ASA samotné. Ve studii WARIS-2 měl samotný warfarin protektivní efekt a ve srovnání s kombinací warfarin + aspirin měl méně krvácení [8].
4. Antikoagulace s nedostatečnou kontrolou INR (< 2,0) je neúčinná [9– 11].
5. U nemocných se stabilní ICHS léčených antikoagulací pro FS je přidání antiagregace zbytečné [12]. V rozsáhlém dánském registru tato strategie nevedla ke zlepšení prognózy [13].
6. Většina registrů popisuje zvýšené krvácení při užívání triple terapie (DAPT) [14,15]. Studie WOEST randomizovala nemocné na chronické antikoagulaci podstupující angioplastiku k triple terapii nebo jen k dvojkombinaci (antikoagulace + aspirin nebo antikoagulace + klopidogrel) a prokázala zdvojnásobení rizika krvácení při triple terapii [16]. Překvapivě ale tato studie (která byla relativně malá) ukazovala trend k nižší mortalitě při kombinaci antikoagulace + klopidogrel. Studie ISAR-TRIPLE randomizovala nemocné na trojkombinaci po dobu šesti týdnů nebo šesti měsíců a opět prokázala, že během léčby je zvýšené riziko krvácení [17]. V registru AFCAS byla triple terapie spojena se statisticky nevýznamným zvýšením rizika krvácení bez ovlivnění ischemických příhod. Můžeme tedy shrnout, že triple terapie by měla být po co nejkratší dobu, tedy přibližně šest týdnů [1].
7. Triple terapie s NOAK zvyšuje riziko krvácení přibližně dvakrát [18,19]. V současné době probíhají minimálně tři velké klinické studie s touto problematikou –  PIONEER AF PCI s rivaroxabanem, RE-DUAL PCI s dabigatranem a AGUSTUS s apixabanem.
8. Z již ukončených klinických studií s NOAK u FS není známo, zda NOAK vs. warfarin mají zvýšené riziko krvácení, nebo naopak snížené riziko trombotických příhod při SAPT či DAPT.
9. Některé klinické studie s novými antiagregancii ukazují jejich výhodnost oproti klasickým, zda toto ale platí i pro kombinaci s warfarinem a/ nebo s NOAK, však není známo ani pro riziko krvácení ani pro účinnost [20,21].
10. Některé klinické studie testovaly dlouhodobou strategii duální antiagregační strategie jako např. studie PEGASUS-TIMI 54. Pacienti s nutností dlouhodobé antikoagulace jsou ale z těchto studií vyloučeni [22].
11. NOAK nebyly testovány u pacientů s akutním koronárním syndromem. V metaanalýze dabigatran vs. warfarin však bylo mnohem méně akutních koronárních příhod na dabigatranu (p = 0,03) [23].
12. FDA registr se 134 000 nemocnými neukazuje rozdíl ve výskytu koronárních příhod mezi warfarinem a dabigatranem [24].
13. Velmi malá dávka rivaroxabanu (2 × 2,5 mg) přidaná k DAPT signifikantně snížila ischemické příhody u pacientů po AKS [25].
14. U warfarinu se doporučuje při provádění angioplastiky příprava a periproceduální podání heparinu. Zda toto platí i pro NOAK, nebylo dosud testováno.

Nemocné si můžeme rozdělit do tří základních skupin:

1. koronární intervence u nemocných léčených NOAK pro FS;
2. pacient, který prodělal akutní koronární syndrom v nedávné době (< 1 rok) a dostane FS;
3. pacient se stabilní ICHS (> 1 rok po akutní příhodě) a dostane FS.

Koronární intervence u nemocných léčených NOAK pro FS

U warfarinu je doporučeno nepřerušovat léčbu při elektivní angioplastice nebo při angioplastice u akutního koronárního syndromu. Naopak u NOAK je doporučeno přerušení před elektivní angioplastikou i u akutního koronárního syndromu, protože takto to bylo doporučeno v klinických studiích fáze III u FS. Tento rozdíl v doporučení je dán tím, že u NOAK neumíme měřit účinnost, proto ani nedokážeme správně odhadnout adherenci nemocného k užívání léků a nevíme, jaká je současná úroveň antikoagulace. Malá studie fáze II s dabigatranem nepřinesla dostatek důkazů o účinnosti antikoagulace u elektivní perkutánní transluminální koronární angioplastika (PTCA) [26]. Dočasné přerušení krátkodobě působících NOAK umožňuje bezpečné zahájení antiagregační léčby.

Současné doporučení ESC ale zní nepoužívat nová antiagregancia (tikagrelor, prasugrel) v kombinaci s ASA a NOAK pro nedostatek zkušeností.

Současné doporučení shrnuje obr. 1.

Elektivní PTCA u stabilní ICHS

U elektivní PTCA se doporučuje používání nové generace koronárních stentů uvolňujících farmaka (DES –  drug eluting stents) nebo kovových stentů (BMS) s cílem zkrácení nutné duální antiagregace s NOAK. Není doporučeno měnit léčbu NOAK na warfarin z důvodů kolísání antikoagulační léčby. NOAK se doporučuje vysadit tak, aby byl předpokládaný konec účinnosti před převozem na angiolinku (většinou 24 hod). Nefrakcionovaný heparin, resp. bivaluridin je preferován před enoxaparinem [27].

ST elevace infarkt myokardu

Vzhledem k nedostatku dat u všech nemocných s AKS léčených NOAK se doporučuje podání 150– 300 mg ASA a P2Y12inhibitorů [28]. U fragilních pa­cientů s velkým rizikem krvácení se doporučuje samotná ASA. Rutinní podávání IIb/ IIIa se nedoporučuje.

Non-ST elevace infarkt myokardu

Doporučení pro non-ST elevace infarktu myokardu (IM) se v zásadě neliší od ST elevací IM.

Postproceduální nasazení NOAK

U stabilních pacientů nasazujeme NOAK po ukončení intravenózní antikoagulační léčby. Nejsou žádná data pro přechod na warfarin.

U pacientů léčených dabigatranem se doporučuje souběh alespoň s jedním antiagregačním preparátem (většinou ASA) a je doporučena redukovaná dávka dabigatranu (2 × 110 mg), rivaroxabanu (1 × 15 mg) či apixabanu (2 × 2,5 mg).

Pacienti by při propuštění měli mí jasný plán snižování antiagregační či antikoagulační léčby, vhodné je přidání inhibitorů protonové pumpy.

Chronické podávání u nemocných více než jeden rok po AKS

Kombinace mono i duální antiagregace s NOAK i s warfarinem výrazně zvyšuje riziko krvácení [13,25,29]. Délka a intenzita antiagregační i antikoagulační léčby by proto měla být individualizována se zvažováním prospěchu a neprospěchu pro pa­cienta [30]. Je doporučeno používání skórovacích systémů jako CHA2DS2-VASc či HAS-BLED [31– 33]. Jako návod individuální terapie slouží obr. 2.

U pa­cientů s elektivní PTCA je doporučena plná triple terapie jeden měsíc za použití BMS stentu nebo moderních BMS stentů s následným snižováním antikoagulace či antiagregace. K co nejkratší době triple terapie by měl být indikován především labilní pacient s rizikem krvácení nebo naopak s rizikem trombotické ischemické příhody.

Po jednom roce je doporučeno pokračovat pouze v monoterapii NOAK a riziko krvácení může tuto dobu zkrátit i na 3– 6 měsíců.

U pacientů s velmi nízkým CHA2DS2-VASc [1– 2] je možno podávat pouze duální antiagregaci bez antikoagulace, a to přesto, že ve studii ACTIVE W bylo méně IM na warfarinu než na duální antiagregaci [34].

U pacientů s první generací DES je doporučena triple terapie více než 3– 6 měsíců.

U pacientů s velkým rizikem trombotické příhody a malým rizikem krvácení je taktéž doporučena triple terapie > 6 měsíců.

U pacientů po AKS je doporučena triple terapie > 6 měsíců, avšak u nemocných s velkým rizikem krvácení může být zkrácena až na 1 měsíc. Naopak prodloužení na 12 měsíců je doporučeno u nemocných s první generací DES stentů nebo u nemocných s vysokým trombotickým rizikem. Podobně o prodloužení můžeme uvažovat u nemocných s velmi nízkým rizikem krvácení (HAS-BLED 0-1).

Obecně u všech nemocných s ICHS a FS by po jednom roce souběhu antiagregační a antikoagulační léčby měla pokračovat pouze léčba antikoagulační, s výjimkou velmi rizikových nemocných.

Nemocní po akutní koronární intervenci (< 1 rok), kteří dostanou novou FS

Guidelines pro AKS doporučují duální antiagregaci po dobu jednoho roku, pokud nejsou nemocní léčeni antikoagulací [22]. Pokud nemocní v této době dostanou FS a je indikace k antikoagulační léčbě, nastává otázka, jak zahájit tuto léčbu a zda preferovat warfarin nebo NOAK. Randomizované klinické studie na tuto problematiku neexistují a řídit bychom se měli schématem zobrazeným na obr. 2, tedy v prvních šesti měsících spíše triple terapie a od 6. do 12. měsíce kombinace antikoagulace s aspirinem nebo klopidogrelem. NOAK jsou minimálně rovnocennou alternativou warfarinu.

Rivaroxaban v malé dávce (2 × 2,5 mg) má důkaz pro snížení trombotických příhod ve stentu u nemocných léčených duální antiagregací (ale se zvýšeným krvácením) [25,35]. Jeho efekt na předcházení ischemické cévní mozkové příhody u nemocných s FS však není znám.

Pacient se stabilní ICHS (> 1 rok po akutní příhodě), který dostane FS

Pacient se stabilní ICHS, který dostane FS, má dostávat antikoagulační léčbu podle guidelines pro FS, tedy při CHA2DS2-VASc ≥ 1 (obr. 3). Většina klinických studií jasně prokazuje superioritu warfarinu nad aspirinem a kombinace warfarin + aspirin je spojena se zvýšeným rizikem krvácení. Proto je u těchto nemocných indikována samotná antikoagulace bez antiagregace [5,14,36].

Otázka, zda jsou NOAK bezpečné preparáty, byla v tomto případě částečně zodpovězena v klinických studiích fáze III u FS, kde 15– 20 % nemocných bylo po IM. Nebyla však provedena subanalýza, kolik těchto nemocných mělo současně ponechanou antiagregační léčbu. Zdá se ale, že výhody NOAK oproti warfarinu jsou zachovány i u těchto nemocných, a proto by měly být preferovány. Velký registr s dabigatranem (134 000 nemocných) tuto teorii plně podporuje [37]. Jestli je některý NOAK lepší než jiný, prozatím není známo, a ani nepřímá data toto srovnání neumožňují.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno).

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz

jspinar@fnbrno.cz

Doručeno do redakce: 12. 1. 2016

Přijato po recenzi: 25. 1. 2016