Studie IMPROVE‑ IT u pa­cientů s diabetes mellitus

Overview

Studie IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE‑ IT) hodnotila možný prospěch na snížení velkých kardiovaskulárních příhod při přidání ezetimibu vs. placebo k léčbě 40 mg simvastatinu (resp. 80 mg) u nemocných s akutním koronárním syndromem a nízkou hladinou LDL cholesterolu ≤ 125 mg/ dl. Bylo zařazeno 18 144 nemocných s ST elevacemi IM (n = 5 192) nebo non‑ST elevacemi IM či NAP (n = 12 952). Primární cíl se vyskytl u 2 742 nemocných (34,7 %) na léčbě simvastatinem v monoterapii a u 2 572 nemocných (32,7 %) (p = 0,016) léčených kombinací. Pa­cienti léčení simvastatinem plus ezetimibem vs. pacienti léčení simvastatinem plus placebo měli o 6,4 % nižší kombinovaný cíl kardivaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a revaskularizace po 30 dnech. Průměrně dva pacienti ze 100 předešli kardiovaskulární příhodě za sedm let (Number Needed to Treat (NNT) = 50/ 7 let). Na Evropském kardiologickém sjezdu v Londýně 2015 byly předneseny výsledky subanalýzy studie IMPROVE‑ IT u 4 933 (27 %) diabetiků, kteří byli léčeni stejným režimem. Diabetici byli mírně starší, častěji ženy, méně často kuřáci. Výchozí hladiny lipidů ani pokles lipidů se statisticky významně nelišily. Důležité ale bylo ovlivnění infarktů myokardu a ischemických cévních příhod, které se vyskytly –  infarkt myokardu (hodnoty udány v %/ 7 let) –  u nediabetiků 12,7 (S) vs. 12,0 (S/ E) a u diabetiků 20,8 (S) vs. 16,4 (S/ E), p = 0,002 a pro ischemickou cévní mozkovou příhodu nediabetici 3,4 (S) vs. 3,2 (S/ E) a diabetici 6,5 (S) vs. 3,8 (S/ E) p = 0,031.

Závěr:
Pacienti diabetici mají z přidání ezetimibu ke statinu ještě větší prospěch než nediabetici a tento prospěch není vysvětlitelný změnami lipidogramu.

Klíčová slova:
akutní koronární syndrom –  LDL cholesterol –  kombinační léčba –  ezetimib –  diabetes mellitus

Úvod

Na kongresu AHA (American Heart Association) v listopadu 2014 byly jedním z vrcholů dlouho očekávané výsledky studie IMPROVE‑ IT. Studie začala před osmi lety a ČR byla od začátku studie jednou z velmi aktivních zemí (371 zařazených nemocných).

Studie měla potvrdit, že kombinační léčba dyslipidemie statinem (simvastatinem) a ezetimibem přináší další prospěch v sekundární prevenci pa­cientů s kardiovaskulárním onemocněním.

Design studie IMPROVE‑ IT byl publikován v American Heart Journal a výsledky v New England Journal of Medicine [1]. Současně s publikací vyšel hezký editorial „Potvrzeno, čím níže, tím lépe“ [2].

Studie sledovala 18 144 pa­cientů, kteří měli vysoké riziko koronárního syndromu ve 1 158 centrech v 39 zemích. Tito pa­cienti jsou v současné době léčeni statiny a je třeba snížit jejich hladinu LDL cholesterolu (LDL‑c), protože stále trvá riziko kardiovaskulárních (KV) příhod. Nemocní byli randomizováni na léčbu 40 mg simvastatinu (S) nebo na kombinaci 40 mg simvastatinu + 10 mg ezetimibu (S/E). Primárním cílem byla KV úmrtnost, nefatální infarkt myokardu (IM), hospitalizace pro anginu pectoris (AP), koronární revaskularizace po více než 30 dnech a/ nebo cévní mozková příhoda (CMP).

Ezetimib v kombinaci se simvastatinem ve srovnání se simvastatinem samotným snížil KV riziko primárního cíle –  KV úmrtí, nefatální IM, nefatální CMP, hospitalizace pro nestabilní AP a KV revaskularizace po 30 dnech o 6,4 %. Samotné srdeční příhody byly sníženy o 13 % a CMP o 20 %. Úmrtí z KV příčiny se nelišilo v obou skupinách. Průměrná doba sledování byla šest let, nejdelší doba sledování 8,5 roku. Průměrně dva pa­cienti ze 100 byli kombinovanou léčbou ochráněni před KV příhodu za 7 let (Number Needed to Treat – NNT = 50) [3].

Na Evropském kongresu v Londýně v srpnu 2015 byly předneseny výsledky subanalýzy u diabetiků [4].

Výsledky

Z celkového počtu zařazených nemocných bylo 4 933 (27 %) diabetiků, kdy dia­gnóza musela být stanovena před zařazením do studie a/ nebo nemocní museli mít glykemii nalačno > 7,0 mmol/ l. Základní charakteristiku diabetiků a nediabetiků ukazuje tab. 1. Lipidové a jiné bio­chemické parametry ukazuje tab. 2.

Průměrný LDL‑c byl o 0,2 mmol/ l nižší mezi diabetiky (2,3 vs. 2,5 mmol/ l; p < 0,001). Po dvanácti měsících byla průměrná změna LDL‑c – 0,6 mmol/ l na placebu/ simvastatin a – 1,0 mmol/ l na ezetimib/ simvastatin u diabetiků, zatímco u nediabetiků – 0,7 mmol/ l na placebo/ simavastatin a – 1,1 mmol/ l na ezetimib/ placebo u nediabetiků (graf 1). Diabetici dostávající ezetimib/ simvastatin měli 14% relativní snížení rizika (5,5 % absolutní snížení rizika; NNT = 18) oproti placebo/ simvastatin pro primární cíl (HR 0,85; 95% CI 0,78– 0,94) ve srovnání s 2% snížením relativního rizika u nediabetiků (HR 0,98; 95% CI 0,98– 1,04; p = 0,23) (graf 2). U diabetiků byl tento výrazný efekt na primární cíl dán především snížením infarktu myokardu (24 %, NNT = 23), ischemické cévní mozkové příhody (39 %, NNT = 38) a urgentní revaskularizace (24 %, NNT = 31) (tab. 3). Nebyl nalezen rozdíl v bezpečnostních parametrech (funkce jater, hospitalizace, rabdomyolýza či malignita) (tab. 4).

Diskuze

Subanalýza diabetiků ve studii IMPROVE‑ IT přinesla ně­kte­ré zajímavé poznatky. Především vysoký počet diabetiků (27 %) ukazuje, jak významným rizikovým faktorem je diabetes mellitus. Dalším zajímavým poznatkem je, že diabetici byli v průměru o jeden rok starší než nediabetici, což samozřejmě nemůže vést k mylnému závěru, že diabetici mají koronární příhodu později než nediabetici, ale ke správné interpretaci, že výskyt diabetes mellitus stoupá s věkem, a tedy ve vyšších věkových skupinách se budeme s diabetem setkávat častěji i u nemocných s ischemickou chorobou srdeční. Diabetici byli taktéž obéznější a byli častěji již po předchozí revaskularizaci. Možná lehce překvapující bylo zjištění, že lipidové spektrum diabetiků a nediabetiků nemělo výrazné odlišnosti, nediabetici měli dokonce lehce vyšší LDL‑c, vysvětlení je zřejmě v tom, že před zařazením do studie bylo léčeno statinem 47 % diabetiků , ale pouze 30 % nediabetiků. Triglyceridy byly lehce vyšší u diabetiků, což odpovídá diabetické dyslipidemii, podobně jako vysoce senzitivní CRP.

Pokles LDL‑c u diabetiků a nediabetiků byl velmi podobný a nebyl nalezen zásadní rozdíl, podobně ani změny HDL‑c, triglyceridů či CRP nebyly příliš rozdílné.

Významný statistický rozdíl byl ale v primárním cíli, což bylo KV úmrtí, IM, hospitalizace pro nestabilní AP nebo CMP. A tento primární cíl byl především ovlivněn výrazným snížením IM a ischemických CMP, v obou případech statistická významnost byla p = 0,03.

Můžeme tedy konstatovat, že změny lipidového spektra nevysvětlují větší efekt kombinační léčby u diabetiků než u nediabetiků na KV příhody.

Velmi důležitý byl bezpečnostní profil, který byl stejný u diabetiků a nediabetiků a nebyl popsán žádný významnější nežádoucí účinek léčby ezetimibem. Všechna tato fakta ještě podtrhují význam intenzivní kontroly lipidového spektra u diabetiků.

Závěr

Studie IMPROVE‑ IT potvrdila, že přidání ezetimibu ke statinu zlepšuje prognózu u diabetiků s vynikajícím bezpečnostním profilem a potvrzuje teorii, že intenzivní kombinační hypolipidemická léčba u diabetiků vede ke zlepšení KV prognózy. Dosažené cílové hodnoty LDL kolem 1,4 mmol/ l na kombinační léčbě byly spojeny s mnohem lepší prognózou nemocných než cílové hodnoty kolem 1,8 mmol/ l na samotném simvastatinu. Tyto výsledky by měly přispět k přepracování doporučení pro léčbu dyslipidemie u diabetiků s ischemickou chorobou srdeční.

Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 65269705 (FN Brno) a European Regional Development Fund Project FNUSA‑ ICRC (No. CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

Doručeno do redakce: 31. 8. 2015

Přijato po recenzi: 15. 9. 2015

prof. MU Dr. Jindřich Špinar, CSc., FESC

www.fnbrno.cz