Genetika kardiomyopatií

Overview

Kardiomyopatie jsou heterogenní skupinou onemocnění se strukturálním anebo funkčním postižením srdečního svalu při absenci ischemických anebo hemodynamických podmínek schopných způsobit toto postižení. Část kardiomyopatií má familiární výskyt s velkou genotypovou i fenotypovou variabilitou. Dědičnost kardiomyopatií je zmíněna i v nových klasifikačních schématech onemocnění myokardu. Genetické testování má význam zejména u selektovaných skupin pacientů a pro diagnostiku příbuzných. Nové metody genetického vyšetření zpřístupní diagnostiku více pacientům a přinesou nová data o genetických variantách u nemocných s kardiomyopatiemi.

Klíčová slova:
kardiomyopatie –  hypertrofická kardiomyopatie –  mutace –  genotyp –  genetické testování

Úvod

Kardiomyopatie jsou skupinou onemocnění srdečního svalu s poruchou struktury a/ nebo funkce myokardu různé etiologie [1]. Mezi kardiomyopatie nepatří stavy s dysfunkcí myokardu v důsledku hemodynamických efektů vrozených a chlopenních vad a arteriální hypertenze a postižení koronárních tepen při ischemické chorobě srdeční [1]. Významná část kardiomyopatií jsou monogenně podmíněná onemocnění s velkou genetickou variabilitou. Mutace způsobující jednotlivé formy kardiomyopatií byly nalezeny v mnoha genech pro důležité proteiny kardiomyocytů, přičemž seznam těchto genů se pro jednotlivé formy kardiomyopatií částečně překrývá [2]. Zejména geny pro sarkomerické proteiny mohou být postiženy u více typů onemocnění. Familiární formy kardiomyopatií jsou zahrnuty i v aktuálních klasifikačních schématech těchto onemocnění, včetně klasifikace Evropské kardiologické společnosti (ESC), která dělí kardiomyopatie do jedné ze tříd podle morfologického a funkčního obrazu postižení a následně rozlišuje u každé kardiomyopatie dědičné a nedědičné formy (obr. 1) [1].

Hypertrofická kardiomyopatie

Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je onemocnění charakterizované přítomností zvětšené tloušťky a/ nebo masy myokardu levé komory srdeční při absenci arteriální hypertenze nebo vrozených a chlopenních vad schopných zapříčinit danou míru hypertrofie [1]. HCM je nejčastější monogenně dědičné onemocnění srdce s prevalencí 1 : 500 v obecné populaci a je významnou příčinou náhlé srdeční smrti u mladých lidí a morbidity v důsledku srdečního selhání a cévních mozkových příhod [3,4]. HCM má autozomálně dominantní způsob přenosu a je zapříčiněna mutacemi zejména v genech pro sarkomerické proteiny [3,4]. Jako první byla identifikována mutace v genu pro těžký řetězec β myozinu, následně bylo nalezeno velké množství dalších mutací [3,5,6]. V současnosti je se vznikem HCM asociováno více než 1 400 mutací v alespoň 20 různých genech (tab. 1) [2,7]. Většina pacientů s pozitivním genetickým vyšetřením má mutaci v jednom ze dvou genů (gen pro těžký řetězec β myozinu a gen pro myozin vazebný protein C), zastoupení ostatních genů je výrazně nižší. Značná část geneticky vyšetřených pacientů (kolem 40 %) nemá žádnou nalezenou mutaci. Pozitivní výsledek genetického vyšetření je častější u mladších pacientů, u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou HCM a u pacientů s reverzní morfologií mezikomorového septa (septum konvexně vyklenuté do dutiny levé komory) [8]. Naopak nejnižší záchyt mutace je u starších pacientů se septum sigmoideum (konkávní do dutiny levé komory) [8]. Kromě postižení genů pro proteiny sarkomery dochází ke vzniku fenotypu HCM i u dalších genetických poruch (metabolická a střádavá onemocnění a mitochondriopatie, někdy se specifickými fenotypovými rysy a odlišným typem dědičnosti (tab. 2) [7]. V minulosti byly tyto nemoci označovány jako fenokopie HCM, ale podle aktuální klasifikace ESC splňují definici HCM [1]. Velká genetická variabilita HCM je pravděpodobně jedním z důvodů velké variability fenotypu a klinických projevů onemocnění. Nalezení vztahů konkrétních mutací a fenotypových znaků nebo prognózy HCM je obtížné pro velké množství mutací (ně­kte­ré z nich jsou identifikovány pouze v jedné konkrétní rodině), chybějící potvrzení již publikovaných asociací a ovlivnění fenotypu HCM i dalšími genetickými variantami kromě příčinné mutace. Mutace v genech pro srdeční troponiny byly v minulosti označeny za rizikové a mutace v genu pro myozin vazebný protein naopak za benigní stran náhlé srdeční smrti, neexistují ale přesvědčivé důkazy o vlivu konkrétních mutací na vznik náhlé srdeční smrti [9]. Porovnání skupin pacientů s mutací v genech pro tenká a tlustá filamenta (dva nejčastěji zastoupené geny pro těžký řetězec β myozinu a pro myozin vazebný protein C patří mezi tlustá filamenta) v nedávné práci ukázalo vyšší pravděpodobnost vývoje systolické dysfunkce i těžké diastolické dysfunkce u pacientů s mutacemi v genech pro tenká filamenta [10]. Naproti tomu arytmické příhody včetně náhlé smrti nebyly u pacientů s postižením tenkých filament (kam patří i srdeční troponiny) častější [10].

Dilatační kardiomyopatie

U dilatační kardiomyopatie (DCM) dochází k dilataci a systolické dysfunkci levé komory srdeční při nepřítomnosti hemodynamické anebo ischemické příčiny dostatečné pro vznik globální poruchy funkce [1]. Prevalence DCM v dospělé populaci se odhaduje na 1 : 2 500 [1]. Přibližně 25– 40 % případů má familiární výskyt, většina případů onemocnění má získané příčiny. Familiární DCM může být způsobena širokou škálou genetických defektů srdečních bílkovin (až 40 genů) [1,11,12]. Většina mutací je přenášena jako autozomálně dominantní znak, možný je ale i autozomálně recesivní a gonozomálně recesivní přenos. První byla objevena mutace v genu pro dystrofin, základní součást dystroglykanového komplexu, který propojuje extracelulární matrix a cytoskeleton myocytů (i kosterních svalů) [11]. Onemocnění označované jako X‑ vázaná DCM je alelickou variantou svalových dystrofií Duchennova a Beckerova typu s akcentovaným srdečním a potlačeným svalovým fenotypem [11]. Typ přenosu je v tomto případě samozřejmě gonozomální. Příčinné mutace DCM byly objeveny i u dalších komponent dystroglykanového komplexu (δ‑ sarkoglykan, laminin α4, integrinová kináza) [11]. Ně­kte­ré mutace desminu, klíčového proteinu intermediárních filament, udržujícího správné uspořádání myofibril mohou způsobit kar­diální poškození s obrazem DCM [11]. Postižení genů pro bílkoviny jaderného obalu, lamin A/ C a emerin způsobuje autozomálně dominantě vázanou a X‑ vázanou formu Emeryho‑ Dreifus­sovy muskulární dystrofie s různě vyjádřeným srdečním postižením vyskytujícím se zpravidla společně s převodními poruchami [11,13]. Mutace v genu pro lamin A/ C jsou asociovány s vyšším rizikem náhlé srdeční smrti [13]. Sarkomerické proteiny hrají rovněž roli v etiologii DCM [11].

Restriktivní kardiomyopatie

Restriktivní kardiomyopatie (RCM) je stav s res­triktivní poruchou komorového plnění, bez zvětšení komor a s normální tloušťkou srdeční stěny [1]. Zařazují se zde ale i stavy s jistou mírou hypertrofie srdeční stěny (srdeční amyloidóza) [1]. Část pacientů může mít rovněž familiární výskyt onemocnění, dalšími příčinami jsou systémová onemocnění, toxické a poradiační postižení a patologie endokardu [1]. U familiární RCM byly identifikovány mutace v genu pro troponin I, který svým inhibičním účinkem brání interakci aktinu a myozinu v situaci, kdy nejsou na troponin C navázány ionty kalcia [14]. Porucha této inhibice může vést k diastolické dysfunkci až obrazu RCM. Další sarkomerické proteiny, které mohou být porušeny u RCM, jsou troponin T, esenciální lehký řetězec myozinu a těžký řetězec β‑ myozinu [14]. Protein intermediárních filament desmin a jemu příbuzné proteiny, například alfa‑B‑ krystalin a plektin, jsou rovněž dávány do souvislosti s RCM [9,14]. Dědičná jsou samozřejmě i ně­kte­rá systémová onemocnění s kardiálním postižením splňujícím definici RCM, například hereditární formy amyloidózy (mutace v genu pro prealbumin), infiltrativní a střádavá onemocnění jako Gaucherova nemoc, hemochromatóza a v ně­kte­rých případech Fabryho nemoc [1,14].

Arytmogenní kardiomyopatie (pravé) komory

U arytmogenní kardiomyopatie (ARVC) dochází k nahrazení myokardu pravé komory tukovou a fibrózní tkání a ke vzniku elektrokardiografických abnormalit [1]. U ně­kte­rých pacientů ovšem dominuje postižení levé komory [15].Většina případů je dědičná, existují i oblasti s endemickým výskytem (Itálie) [1]. ARVC má většinou autozomálně dominantní přenos s mutacemi v genech kódujících nejčastěji des­mozomální proteiny plakophilin‑2, desmoglein‑2, desmocollin‑2 [15– 17]. Existují i varianty s autozomálně recesivním přenosem –  Naxos disease, u které byla prokázána mutace v genu pro plakoglobin a Carvajal syndrom s mutací v genu pro desmoplakin [15]. Postižením struktury desmozomů dochází k porušení elektrického i mechanického propojení kardiomyocytů, což vede ke vzniku arytmií a poruchám kinetiky. Další genetické poruchy vedoucí ke vzniku ARVC byly identifikovány mimo oblast desmozomu. Jsou to mutace genu pro transformační růstový faktor‑ 3, genu pro srdeční rya­nodinový receptor a genu pro transmembránový protein 43 [15,17,18].

Nonkompaktní kardiomyopatie

Nonkompaktní kardiomyopatie (LVNC), v ESC klasifikaci zařazená mezi neklasifikované kardiomyopatie, je stav, kdy dochází k výrazné trabekularizaci části levé komory (nejčastěji apikální) a ztenčení kompaktní subepikar­diální vrstvy myokardu s alespoň částečně familiárním výskytem (převládá autozomálně dominantní přenos) [1]. Nepanuje jednoznačný názor, zda je LVNC samostatná kardiomyopatie nebo znak sdílený s ostatními kardiomyopatiemi [19]. Nonkompaktní část levé komory se může vyskytovat u jakékoli jiné kardiomyopatie, ně­kte­ré mutace ale prokazatelně způsobují trabekularizaci myokardu [19]. LVNC navíc může vzniknout i při zvýšení preloadu (například u sportovců a během těhotenství). U LVNC se podařilo identifikovat mutace v genech ně­kte­rých sarkomerických proteinů (těžký řetězec β‑ myozinu, aktin, troponin T), dále v genu pro lamin A/ C (protein jaderného obalu), Cypher/ ZASP (strukturální protein Z disku sarkomery) nebo protein tafazzin s předpokládanou úlohou v mitochondriálním metabolizmu fosfolipidů [19– 20]. Mutace v posledně jmenovaném genu se přenáší jako X‑ vázaný znak a u kojenců způsobují Barthův syndrom s dilatovanou, dysfunkční a trabekularizovanou levou komorou (kombinace fenotypu LVNC a DCM) [19].

Genetické vyšetření pacientů s kardiomyopatiemi

Přes velkou genetickou heterogenitu familiárních forem kardiomyopatií umožňuje znalost základů jejich dědičnosti správně indikovat vyšetřování příbuzných a do jisté míry i zhodnotit prognózu pacienta nebo ovlivnit terapii. Genetické testování pacientů je při velkém množství potenciálně postižených genů náročné vyšetření, které se ale postupně stává součástí klinické praxe. ESC vydala v roce 2010 stanovisko zabývající se genetickým testováním u pacientů s kardiomyopatiemi a jeho přínosem pro sledování pacientů a jejich příbuzných [12]. Evropské i americké doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu HCM rovněž doporučují genetické vyšetření pacientů k umožnění diagnostiky příbuzných [21,22]. Součástí péče o rodiny pacientů s familiárními formami kardiomyopatií je i genetické poradenství [12]. Genetické vyšetření je zvlášť výhodné při neobvyklých fenotypových rysech, které umožňují zúžit rozsah zkoumaných genů, představují vysoké riziko anebo mají dopad na léčbu pacienta [12]. Příkladem může být Fabryho nemoc s možností specifické terapie, nutnost implantace kardiostimulátoru u nemocných s převodními poruchami u DCM a HCM a ovlivnění indikace implantace ICD u pacientů s DCM (mutace v genu pro lamin A/ C) [12]. Pozitivní genetické vyšetření ale zásadně mění strategii sledování příbuzných (obr. 2) [12]. Při identifikaci příčinné mutace v rodině je rychlá a přesná DNA diagnostika u příbuzných vysoce efektivní. Při pozitivním výsledku by příbuzní měli podstoupit stejná vyšetření jako pacienti s danou kardiomyopatií, včetně vyšetření jejich příbuzných prvního stupně (kaskádový přístup), při negativním výsledku již nepotřebují další kardiologické sledování (obr. 2) [12]. Příbuzné prvního stupně pacientů bez genetického vyšetření anebo s negativním výsledkem vyšetření je nutné kardiologicky sledovat [12]. Většina kardiomyopatií má totiž s věkem stoupající penetranci (fenotyp onemocnění se u nositelů mutace může vyvinout až do věku kolem 60 let) [12,21]. Moderní metody genetického vyšetření (NGS – next generation sequencing) umožňují rychlou analýzu velkého množství DNA, případně i celého genomu [23]. U pacientů s kardiomyopatiemi tak zvyšují časovou i ekonomickou efektivitu vyšetření. Identifikované varianty DNA se klasifikují podle úrovně důkazů kauzality k vývoji onemocnění na patogenní, pravděpodobně patogenní a varianty nejasného významu [21].

Závěr

Jedním z projevů různorodosti kardiomyopatií je genetická variabilita jejich familiárních forem. Velké množství objevených mutací v různých genech vysvětluje etiologii jenom části dědičných kardiomyopatií. Chybí detailní vysvětlení patofyziologických pochodů vedoucích od konkrétních mutací k rozvoji fenotypu a omezené jsou naše poznatky o korelaci mutací a prognóze onemocnění, nejvíc dat je v tomto ohledu dostupných u HCM. Aktuální klinický přínos genetického vyšetření je zejména v diagnostice příbuzných a u pacientů se zvláštními fenotypovými rysy. Rozšíření vysokokapacitních metod genetického testování (NGS) zpřístupní DNA diagnostiku více pacientům a poskytne velké množství dat o genetických variantách u pacientů s kardiomyopatiemi.

Doručeno do redakce: 10. 1. 2015

Přijato po recenzi: 29. 1. 2015

MUDr. Pavol Tomašov

www.fnmotol.cz

pavol.tomasov@fnmotol.cz