Trojkombinace v léčbě hypertenze

Kombinace nejméně tří antihypertenziv jsou používány v současné době u hypertenze u cca 25– 30 % pacientů. Dle současných guidelines představuje trojkombinace blokátoru systému renin‑angiotenzin + blokátoru kalciových kanálů + diuretika trojkombinaci volby vhodnou u všech těžších forem hypertenze. V článku je představena první dostupná fixní trojkombinace perindopril arginin + indapamid + amlodipin pro klinické použití, která představuje novou va­riantu fixní kombinace u hypertenze. Je uvedena stručná charakteristika, indikace a klinické zkušenosti.

Klíčová slova:
hypertenze –  léčba –  fixní kombinace –  perindopril –  amlodipin –  indapamid

Úvod

Arteriální hypertenze jako nejčastější kardiovaskulární onemocnění je stále nedostatečně kontrolovaná léčebnými přístupy [1,2]. Ke špatné kontrole hypertenze přispívá více faktorů, především však nedostatečná com­pliance a nízké používání kombinační léčby [2]. Je přitom prokázáno, že kombinační léčba dvěma antihypertenzivy má až 5× výraznější antihypertenzní účinek oproti monoterapii v maximální dávce [3].

Používání fixních kombinací je vhodnou léčebnou strategií dle současných doporučení již při zahajování léčby hypertenze, především v případě středně závažné až závažné hypertenze [1,2]. Častější použití fixních kombinací je výhodné, neboť zvyšuje ve srovnání s volnými kombinacemi compliance (adherenci, perzistenci) pacienta k terapii [4]. Podle nedávných studií v ČR, které využívaly stanovování hladin antihypertenziv, jen menšina našich pacientů užívá správně doporučenou kombinační strategii dvou a více léků [5,6]. Zlepšení compliance k léčbě může vést i ke zlepšení kontroly hypertenze. Příznivé ovlivnění compliance pomocí fixní kombinace dvou antihypertenziv či nyní nově fixní kombinace tří antihypertenziv přináší navíc ve srovnání s volnými kombinacemi i ekonomické úspory pro zdravotní systém [7]. Častější používání kombinační léčby již od začátku léčebné strategie snižuje kardiovaskulární riziko [8,9].

Fixní trojkombinace perindopril- arginin/ indapamid/ amlodipin

Prvním dostupným přípravkem z fixních trojkombinací na našem trhu je perindopril‑ arginin/ indapamid/ amlodipin. Zde uvádíme stručnou charakteristiku.

Základní charakteristika a farmakodynamické vlastnosti

Perindopril‑ arginin je inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje angiotenzin I na vazokonstrikční substanci angiotenzin II a ovlivňuje odbourávání bradykininu. Perindopril tak vede ke snížení angiotenzinu IIa aldosteronu a zvýšení bradykininu. Antihypertenzní účinek perindoprilu se projevuje rovněž u osob s nízkou nebo normální plazmatickou koncentrací reninu. Perindopril účinkuje prostřednictvím svého aktivního metabolitu, perindoprilátu. Ostatní metabolity jsou inaktivní.

Indapamid je derivát sulfonamidů s indolovým kruhem, farmakologicky příbuzný thia­zidovým diuretikům, který působí inhibicí zpětné absorpce sodíku v kortikálním dilučním segmentu. Zvyšuje vylučování sodíku a chloridů močí a v menší míře i vylučování draslíku a hořčíku, čímž zvyšuje diurézu a má antihypertenzní účinek. V monoterapii má indapamid antihypertenzní účinek trvající po dobu 24 hodin. Tento účinek se objevuje v dávkách, kdy jsou diuretické vlastnosti již minimální. U hypertoniků bylo při krátkodobém, středně‑ a dlouhodobém pozorování zjištěno, že indapamid neovlivňuje metaboliz­­mus lipidů a glycidů.

Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů, který inhibuje transmembránový transport kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn. Mechanizmus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo cévní stěny. U pacientů s hypertenzí amlodipin při dávkování jednou denně klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i vestoje po celých 24 hodin. Amlodipin má i antianginózní vlastnosti.

Farmakologické vlastnosti fixní trojkombinace (Triplixam®) vyplývají z vlastností a charakteristiky jeho jednotlivých složek. Kombinace všech tří látek má synergický antihypertenzní účinek. Výhodná je skutečnost, že každá ze složek Triplixamu má dlouhodobý 24hodinový antihypertenzní účinek a je vhodná pro podávání jedenkrát denně [1,2]. Zároveň tato trojkombinace nabízí velmi dobrý profil snášenlivosti vzhledem k tomu, že perindopril omezuje výskyt otoků kotníků spojených s amlodipinem, ten naopak snižuje možný výskyt dráždivého kašle indukovaný ACEI a indapamid podporuje a doplňuje metabolicky příznivý profil dvou výše zmíněných složek [10– 12].

Farmakokinetické vlastnosti

Současné podávání perindoprilu‑ argininu, indapamidu a amlodipinu neovlivňuje jejich farmakokinetické vlastnosti ve srovnání s jejich odděleným podáváním.

Perindopril

Po perorálním podání je perindopril rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje za 1 hod (perindopril je proléčivo a perin­doprilát je aktivní metabolit). Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hod. Konzumace jídla snižuje konverzi na perindoprilát, a tím i bio­logickou dostupnost; perindopril ve formě argininové soli by měl být podáván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem. Distribuční objem volného perindoprilátu je přibližně 0,2 l/ kg. Vazba perindoprilátu na proteiny krevní plazmy je 20 %, zejm. na angiotenzin konvertující enzym, je však závislá na koncentraci.

Perindopril je proléčivo. Do krevního oběhu se dostane 27 % podané dávky perindoprilu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perin­doprilátu je dosaženo za 3– 4 hod. Perindoprilát se vylučuje močí a konečný poločas volné frakce je přibližně 17 hod, následkem čehož je dosažení rovnovážného stavu během čtyř dnů.

Indapamid

Indapamid je rychle a zcela absorbován z trávicího traktu. Maximální plazmatické koncentrace je u lidí dosaženo přibližně za 1 hod po perorálním podání. Vazba na plazmatické proteiny je 79 %. Poločas eliminace je 14– 24 hod (průměr 18 hod). Opakované podávání nevede ke kumulaci. Vylučování probíhá zejm. močí (70 % podané dávky) a stolicí (22 %) ve formě inaktivních metabolitů.

Amlodipin

Po perorální aplikaci terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován, maximálních plazmatických koncentrací dosahuje za 6– 12 hod po podání. Absolutní bio­logická dostupnost je přibližně 64– 80 %. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy. Distribuční objem je přibližně 21 l/ kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 97,5 %.

Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, přičemž 10 % amlodipinu se vyloučí močí v nezměněné formě a 60 % ve formě metabolitů. Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35– 50 hod, což umožňuje podávání 1× denně.

Složení a dávkování

Přípravek Triplixam je k dispozici ve čtyřech různých silách, které umožňují dostatečnou flexibilitu dávkování:

1. Triplixam 5 mg/ 1,25 mg/ 5 mg (1 potahovaná tableta obsahuje perindopril arginin 5 mg, indapamid 1,25 mg a amlodipin 5 mg),
2. Triplixam 5 mg/ 1,25 mg/ 10 mg (1 potahovaná tableta obsahuje perindopril arginin 5 mg, indapamid 1,25 mg a amlodipin 10 mg),
3. Triplixam 10 mg/ 2,5 mg/ 5 mg (1 potahovaná tableta obsahuje perindopril arginin 10 mg, indapamid 2,5 mg a amlodipin 5 mg),
4. Triplixam 10 mg/ 2,5 mg/ 10 mg (1 potahovaná tableta obsahuje perindopril arginin 10 mg, indapamid 2,5 mg a amlodipin 10 mg).

Triplixam tak splňuje jeden z hlavních požadavků na moderní fixní kombinaci, kterou je dostatečná flexibilita pro úpravu dávky dle hodnot krevního tlaku pacienta či jeho KV rizika.

Klinické zkušenosti

Perindopril + amlodipin

Perindopril i amlodipin jsou velmi účinnými antihypertenzivy, která mají díky svým farmakodynamickým a farmakokinetickým vlastnostem dostatečný 24hodinový antihypertenzní účinek. Perindopril jako inhibitor ACE a v menší míře také amlodipin jako zástupce blokátorů kalciových kanálu (BKK) mají i metabolicky výhodné působení, neboť snižují riziko vzniku diabetes mellitus. Obě látky byly vyzkoušeny u celé řady zajímavých a klinicky významných studií, jejichž podrobný výčet přesahuje rámec tohoto sdělení. Příznivé účinky perindoprilu ve zlepšení kardiovaskulární prognózy byly dokumentovány u více než 50 000 nemocných s různými dia­gnózami (hypertenze, ICHS, stav po CMP, diabetes mellitus) v celé řadě studií, jako byly EUROPA [13], PROGRESS [14], ASCOT [15,16], ADVANCE [17], PREAMI [18] či PEP CHF [19]. Podávání perindoprilu a amlodipinu vedlo ve studii CAFE (podstudie ASCOT) ve srovnání s betablokátorem a diuretikem k výraznějšímu ovlivnění centrálního aortálního TK [20].

Perindopril + indapamid

Rovněž kombinace perindoprilu + indapamidu má aditivní účinek na krevní tlak a 24hodinové antihypertenzní působení při podávání 1× denně. Výhodou této kombinace jsou i neutrální a metabolicky pozitivní účinky jednotlivých složek. Obě látky byly úspěšně vyzkoušeny u řady zajímavých klinických studií jako PROGRESS [14], ADVANCE [17] či HYVET [21].Podrobný výčet přesahuje rámec tohoto sdělení.

Perindopril + + indapamid + amlodipin

Je zřejmé, že velké množství klinických dat a vzájemně komplementární mechanizmus účinku těchto tří uvedených molekul (a jejich úspěšných dvojkombinací) logicky vyústil ve volbu právě těchto látek pro první fixní trojkombinaci. Tato trojkombinace antihypertenziv nalézá také silnou podporu v současných guidelines pro léčbu hypertenze [1,2].

Nedávná analýza Chalmerse et al ze studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Dis­ease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation) nám poskytuje příležitost zhodnotit možné přednosti této trojkombinace [22]. V hlavní studii ADVANCE byly jak známo hodnocenými léky ACE inhibitor perindopril a diuretikum indapamid podávané ve fixní kombinaci u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a vstupním TK 145/ 81 mm Hg. Výsledky hlavní studie ADVANCE byly publikovány již dříve [17]. Fixní kombinace perindopril‑ indapamid ve srovnání s placebem významně snížila celkovou (– 14 %; p ≤ 0,025) i KV mortalitu (– 18 %; p ≤ 0,027) [17].

Chalmersova analýza studie ADVANCE, nazývaná ADVANCE CCB [22], přináší výsledky porovnání účinků randomizovaného podávání kombinace perindoprilu a indapamidu podskupinám pacientů definovaných užíváním BKK při vstupním vyšetření. Konkrétně bylo hodnoceno ovlivnění závažných kardiovaskulárních příhod (primární sledovaný parametr), úmrtí z kardiovaskulárních příčin a celkové mortality.

Celkem 11 140 pacientů s diabetes mellitus 2. typu bylo náhodně zařazeno do skupin užívajících buď fixní kombinaci perindopril‑ indapamid (4/ 1,25 mg), nebo placebo. Účinky randomizované léčby na mortalitu a významné kardiovaskulární parametry byly hodnoceny v podskupinách definovaných vstupním užíváním BKK. Pacienti užívající BKK při vstupním vyšetření (n = 3 427) představovali skupinu s vyšším rizikem oproti pacientům neužívajícím BKK (n = 7 713), kteří ve větší míře užívali antihypertenziva a jiná léčiva s protektivním účinkem. Aktivní léčba, perindopril‑ indapamid u pacientů s užíváním BKK, snížila relativní riziko úmrtí o 28 % (95% CI 10– 43 %) při vstupním vyšetření oproti 5 % (−12– 20 %) u pacientů bez BKK (p homogenity = 0,02) a 14 % (2– 25 %) pro celou populaci. Podobně i snížení relativního rizika závažných kardiovaskulárních příhod dosáhlo hodnoty 12 % (−8– 28 %) vs 6 % (−10– 19 %) u osob užívajících, resp. neužívajících BKK při zařazení do studie, i když rozdíl nebyl statisticky významný (p homogenity = 0,38). Hlavní výsledky studie ADVANCE jsou sumarizovány na obr. 1.

U osob užívajících BKK nebylo zjištěno zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Na základě výsledků studie ADVANCE CCB lze konstatovat, že kombinace perindoprilu a indapamidu spolu s BKK zvyšuje ochranu před úmrtím u pacientů s diabetes mellitus 2. typu [22].

Ve studii ADVANCE CCB nebyla provedena podrobnější analýza podávaných BKK, a proto jsou velmi zajímavé výsledky nedávné studie PIANIST (Perindopril‑ Indapamide plus AmlodipiNe in high rISk hyperTensive patients). V této studii byla hodnocena antihypertenzní účinnost konkrétní trojkombinace perindopril/ indapamid + amlodipin u rizikových hypertoniků [23]. Studie PIANIST byla observační, čtyřměsíční, otevřenou studií, do které bylo zařazeno celkem 4 731 pacientů s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem a hypertenzí, která nebyla dostatečně kontrolována navzdory antihypertenzní léčbě. Pacienti byli převedeni na léčbu kombinací s fixní dávkou perindoprilu (10 mg) a indapamidu (2,5 mg) při současném podávání amlodipinu (v dávce 2,5; 5,0 nebo10 mg). Průměrný vstupní krevní tlak (TK) naměřený v ordinaci lékaře byl 160,5 ± 13,3/ 93,8 ± 8,7 mm Hg. Po čtyřech měsících léčby klesl TK o 28,3 ± 13,5/ 13,8 ± 9,4 mm Hg na 132,2 ± 8,6/ 80,0 ± 6,6 mm Hg (p < 0,0001). Cílových hodnot krevního tlaku bylo dosaženo u 72,0 % pacientů a u 81 % a 91 % pacientů dříve léčených inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu/ hydrochlorothiazidem, resp. blokátorem receptoru pro angiotenzin II/ hydrochlorothiazidem. Pokles TK dosáhl hodnot – 18,7 ± 8,3/ 9,7 ± 7,2 mm Hg u hypertenze 1. stupně (n = 1 679), – 30,4 ± 10,1/ 14,7 ± 8,6 mm Hg u hypertenze 2. stupně (n = 2 397) a – 45,4 ± 15,1/ 20,7 ±± 12,1 mm Hg u hypertenze 3. stupně (n = 655; vše p < 0,0001). Změny klinického TK v průběhu studie jsou sumarizovány na obr. 2.

U podskupiny pacientů s ambulant­ním monitorováním krevního tlaku (n = 104) se průměrný TK za 24 hod snížil ze 147,4 ± 13,8/ 82,1 ± 11,9 mm Hg na 122,6 ± 9,1/ 72,8 ± 7,4 mm Hg (p < 0,0001). Výskyt nežádoucích účinků byl velmi nízký, např. otoky kotníků se vyskytovaly jen u 0,2 % pacientů.

Studie PIANIST [23] tak prokázala účinnost trojkombinace perindopril/ indapamid/ amlodipin u velké populace hypertoniků s vysokým a velmi vysokým rizikem, u nichž nebylo při předchozí léčbě dosaženo cílových hodnot TK. Tato studie také potvrdila metabolickou neutralitu Triplixamu.

Interakce, bezpečnost a tolerance a kontraindikace přesahují rámec tohoto článku (podrobně viz SPC přípravku [24]. Potenciální indikace jsou uvedeny v závěru.

Závěr

Použití fixních kombinací zlepšuje compliance pacientů k farmakologické léčbě, zlepšuje kontrolu hypertenze, a může tak zlepšit i prognózu. Trojkombinace RAS blokátor + blokátor kalciových kanálů + diuretikum představuje dle současných guidelines trojkombinaci volby. Fixní trojkombinace perindopril arginin/ indapamid/ amlodipin (Triplixam) je první a inovativní forma fixní kombinace u hypertenze, vhodná u všech pacientů s hypertenzí, kteří již užívají tři a více antihypertenziv ve volné kombinaci, a také u pacientů, kde není dosaženo kontroly TK při léčbě dvojkombinací antihypertenziv. Perindopril arginin/ indapamid/ amlodipin je také vhodný k léčbě závažnějších forem hypertenze. Výhodou této fixní trojkombinace je kromě významného antihypertenzního účinku a velmi dobré snášenlivosti i rozsáhlé množství evidence o příznivém ovlivnění prognózy.

Doručeno do redakce: 26. 10. 2014

Přijato po recenzi: 13. 11. 2014

prof. MU Dr. Jiří Widimský jr., CSc.

www.lf1.cuni.cz

jiri.widimski@lf1.cuni.cz