Je dilatační kardiomyopatie geneticky podmíněné onemocnění?

Overview

Dilatační kardiomyopatie (KMP) je geneticky heterogenní onemocnění. Výskyt genetického přenosu je v kontrolovaných studiích detegovatelný u 20-25 % nemocných. U dilatační KMP jsou nejčastější mutace v cytoskeletu a jaderné membráně, zatímco u hypertrofické KMP dominují poruchy v oblasti sarkomery: beta myozinu a troponinu T. Dědičnost genetických mutací je autozomálně dominantní (laminy A/C, aktin, desmin) nebo recesivní (sarkoglykany), u dystrofinu, emerinu a tafazzinu je dědičnost vázána na chromozom X, vzácné jsou mitochondriální defekty. U dilatační KMP může být současně porucha i v periferním svalstvu: Duchennova a Beckerova svalová dystrofie či pletencové dystrofie (Limb Gurdle Muscular Dystrophy) nebo Emeryho-Dreifussova muskulární dystrofie. Autozomální formy jsou způsobeny mutacemi v genu pro laminy A/C a X-vázaná forma byla asociována s mutacemi v genu, který kóduje protein emerin. Ukázalo se, že polymorfizmy u některých genů př. v HLA-DR, TGF-beta (transforming growth faktoru), či PAF (platelet activating factor) mohou být sdruženy se zvýšeným rizikem vývoje dilatační KMP.

Klíčová slova:
dilatační kardiomyopatie – svalové dystrofie – genové mutace

Úvod

KMP představují podle definice WHO/ISFC z roku 1995 skupinu onemocnění myokardu, spojených s poruchou jeho funkce, jež vede k rozvoji srdečního selhání, arytmiím či náhlé smrti [1]. KMP byly pak podle doporučení z roku 1995 děleny na specifické (onemocnění srdečního svalu spojená s myokarditidou, systémovými chorobami či specifickým postižením myokardu) a primární (postižen je pouze samotný myokard). Primární KMP jsou potom definovány patofyziologicky. Jedná se o KMP dilatační, hypertrofické, restriktivní, arytmogenní či dysplazii pravé komory a tzv. neklasifikované KMP [1].

Avšak v posledních letech bylo díky rozvoji molekulární biologie, genetiky, imunologie a vyšetřovacích metod v kardiologii dosaženo nových poznatků týkajících se etiopatogeneze, patofyziologie a klinických aspektů KMP a na základě těchto znalostí je třeba zvážit revizi stávající definice a klasifikace této skupiny onemocnění [2].

Klasifikace kardiomyopatií

Sangiorgi ve své přehledné práci z roku 2003 uvádí tuto obecnou klasifikaci KMP [2]:

• A) patofyziologická (morfo-funkční) klasifikace:
  • dilatační (hypokinetická)KMP: s výraznou či mírnou dilatací,
  • hypertrofická KMP: obstruktivní, bez obstrukce,
  • restriktivní KMP: restriktivní, obliterativní,
  • arytmogenní KMP: bradyarytmická, tachyarytmická,
  • smíšená KMP: tzv. asociované formy.

• B) etiologická klasifikace:

  • primární/idiopatické KMP: familiární, sporadické,
  • sekundární/specifické KMP (známá etiologie či asociace s jiným onemocněním): zánětlivá (infekce, hypersenzitivita, imunologická onemocnění), toxická (alkohol, kokain, antracykliny, cyklofosfamid), metabolická (střádavé choroby, mitochondriální onemocnění, diabetes, deficience thiaminu), endokrinní (tyreopatie, akromegalie, těhotenství), infiltrativní (amyloidóza, hemochromatóza, sarkoidóza), neuromuskulární (myotonické dystrofie, Friedreichova ataxie).

• C) klinická klasifikace:

  • latentní: asymptomatická,
  • manifestní: akutní, chronická kongesce, arytmie,
  • postižení atriální, ventrikulární, poruchy převodního systému.

Rovněž American Heart Association (AHA) vydala v loňském roce návrh nových doporučení pro definici a klasifikaci KMP [3]. Uvedené doporučení zohledňuje zejména pokroky v molekulární kardiologii, bere v úvahu některá v posledních letech diagnostikovaná onemocnění a mezi primární KMP nově zařazuje i postižení srdečního svalu rozvíjející se v důsledku poruch iontových kanálů.

Podle doporučení panelu expertů AHA by definice KMP měla vypadat takto:

Kardiomyopatie představují heterogenní skupinu onemocnění myokardu, spojenou s jeho mechanickou a/nebo elektrickou dysfunkcí a nepřiměřenou hypertrofií či dilatací vzniklou z různých příčin, jež jsou často geneticky podmíněné. Postižen je pouze srdeční sval, nebo je onemocnění součástí jiné systémové choroby. Onemocnění je častou příčinou progresivního srdečního selhání nebo náhlé srdeční smrti [3].

Postižení srdečního svalu rozvíjející se v důsledku systémové hypertenze, chlopenních vad, vrozených vývojových srdečních vad či koronární aterosklerózy je doporučeno nezařazovat mezi KMP.

Podle uvedeného doporučení by tedy měly být KMP děleny do 2 velkých základních skupin, a to na primární KMP (postižen je především nebo pouze srdeční sval) a sekundární KMP (poškození myokardu v souvislosti s jiným základním onemocněním). Sekundární KMP podle předchozích doporučení odpovídají skupině specifických KMP či specifických onemocnění srdečního svalu. Primární KMP lze ještě dále s ohledem na případný genetický původ onemocnění rozdělit na KMP geneticky podmíněné, na tzv. smíšené (převážně nejsou podmíněny geneticky, genetická vazba je prokazována pouze v malém procentu případů) a získané (není genetická závislost onemocnění). Podrobnější rozdělení KMP přináší tab. 1.

Kardiomyopatie a jejich genetická podmíněnost

Mnoho KMP je důsledkem postižení 1 genu. V tom případě se dědí na základě Mendelových zákonů. Familiární dilatační KMP mívá genetické defekty ve stavbě cytoskeletu [4], familiární hypertrofická a restrikční KMP je spojena s defekty sarkomerických proteinů [5,6] a genetická porucha u arytmogenní dysplazie pravé komory je spojena s abnormálními cytoskeletálními proteiny, které regulují buněčné spojení [7]. Na druhé straně nestrukturální srdeční onemocnění, která se manifestují arytmiemi nebo poruchami vedení, jsou většinou důsledkem mutací genů iontových kanálů, ať už na úrovni buněčné membrány, nebo nitrobuněčných organel. Syndrom dlouhého a krátkého QT jsou onemocnění sodíkového nebo draslíkového iontového kanálu [8], Brugadův syndrom je onemocnění sodíkového iontového kanálu [9] a polymorfní komorová tachykardie je spojena s abnormálním ryanodynovým receptorem 2, který reguluje uvolňování vápníku ze sarkoplazmatického retikula [10].

Nynější rozdělení KMP je založeno na fenotypické klasifikaci. Na podkladě nových poznatků by měl být zohledněn i genetický podklad a podle typu genetické mutace a celulární úrovně exprese kódovaného proteinu by se KMP měly rozdělit na cytoskeletální, sarkomerické a související s poruchou iontových kanálů (tab. 2) [11].

Dilatační KMP je geneticky i klinicky heterogenní onemocnění. Familiární výskyt u dilatační KMP se udává u 20-25 % nemocných, mutace ve známých genech se z tohoto deteguje ve 20 % [12]. O podrobnějším zastoupení nemocných s poruchami genů pro určité proteiny nemáme bližší údaje, pouze 1 práce udává zastoupení dystrofinopatií v 6,5 % jako příčinu dilatační KMP [13]. Předpokládá se, že data podhodnocují skutečnou frekvenci: opomíjejí se postižení, rodinné soubory jsou malé, chybí časné markery, je snížena penetrance.

Lokalizace mutovaných proteinů ve svalové buňce a mechanizmy, které vedou k poruchám myocytu, jsou tyto:

1. Cytoskelet: dystrofin, utrofin, sarkoglykanový a dystroglykanový komplex, metavinculin.
2. Intermediární vlákno: desmin. Při jejich poruchách dochází k nedostatečnému přenosu síly a poruše stability myocytu a jeho membrány.
3. Sarkomera: alfa-aktin, beta-myozin, troponin T, alfa-tropomyozin. Dochází k nedostatečné tvorbě kontraktilní síly, ke snížení aktivity aktin-myozinové ATPázy a rozvolnění aktinu a myozinu.
4. Jaderná membrána: emerin, laminy A/C. Dochází k poruše výměny mezi jádrem a cytoplazmou, k narušení strukturální integrity jádra a k buněčné smrti.
5. Mitochondrie: narušení dýchacího řetězce při mutacích mtDNA a tRNA a poruchy beta-oxidace a tím i tvorby energie [14].

U dilatační KMP jsou nejčastější mutace v cytoskeletu a jaderné membráně, zatímco u hypertrofické KMP dominují poruchy v oblasti sarkomery: beta myozinu a troponinu T. V poslední době však přibývá údajů o tom, že i u dilatační KMP se vyskytují poruchy v oblasti sarkomery: beta myozinového těžkého řetězce a troponinu T [15].

Dědičnost genetických mutací je autozomálně dominantní (laminy A/C, aktin, desmin) nebo recesivní (sarkoglykany), u dystrofinu, emerinu a tafazzinu je vázána na chromozom X. Vzácné jsou mitochondriální defekty (mnohočetné delece mitochondriální DNA) (tab. 3) [16].

Monogenetické formy dilatační kardiomyopatie se současným svalovým postižením

X-vázaná dilatační kardiomyopatie (XLDKMP) je podobně jako Duchennova svalová dystrofie (DMD - Duchenn muscular dystrophy) a Beckerova (BMD - Becker muscular dystrophy) svalová dystrofie spojená s mutacemi v dystrofinovém genu [17].

Dystrofin je cytoskeletální protein, který je umístěn na vnitřní straně sarkolemy spolu s beta-spektrinem a vinkulinem. Poskytuje strukturální podporu myocytu a myocytární membráně.

Mezi mutace nejčastěji zmiňované v souvislosti s XLDKMP patří delece promotoru Pm, 1. exonu a části 1. intronu, dále mutace sestřihového místa mezi 1. exonem a 1. intronem [18]. Tyto mutace mají za následek aktivaci transkripce z promotoru Pb a Pp v kosterním svalu, a tedy mírně redukovanou detekci proteinu v kosterním svalu a nulovou detekci proteinu v srdečním svalu. Poruchy dystrofinu však mohou být zřejmě i získané. V experimentu bylo prokázáno štěpení dystrofinu i jeho komplexu proteázou 2A, kterou produkuje virus Coxackie B3 [19].

Pletencové dystrofie (Limb Gurdle Muscular Dystrophy) tvoří vysoce heterogenní skupinu svalových onemocnění charakterizovanou především slabostí a degradací svalů pánevního a ramenního pletence. Tato onemocnění mohou mít dědičnost autozomálně dominantní (LGMD typu 1) nebo autozomálně recesivní (LGMD typu 2). LGMD typu 2 jsou rozděleny podle postiženého proteinu na sarkoglykanopatie a non-sarkoglykanopatie [20].

Sarkoglykanopatie, jak sám název naznačuje, jsou onemocnění způsobená mutacemi sarkoglykanových proteinů: alfa-sarkoglykanu (typ onemocnění: LGMD-2D), beta-sarkoglykanu (LGMD-2E), gama-sarkoglykanu (LGMD-2C), delta-sarkoglykanu (LGMD-2F). Sarkoglykany jsou transmembránové glykoproteiny lokalizované v cytoplazmatické membráně svalových buněk, kde jsou součástí komplexu asociovaného s dystrofinem [21]. Zatímco alfa- a gama-sarkoglykan jsou exprimovány výlučně v kosterním a srdečním svalstvu, výskyt beta- a delta-sarkoglykanu je širší.

Nejčastěji jsou detegovány mutace v alfa-sarkoglykanovém genu, zatímco mutace v beta-, gama- a delta-sarkoglykanovém genu tvoří přibližně polovinu, čtvrtinu a osminu případů alfa-sarkoglykanopatií [22].

V případě non-sarkoglykanopatií je známo 5 lokusů, které souvisejí s onemocněním LGMD-2A, 2B, 2G, 2H, 2I. Zatím byly detegovány pouze 3 proteiny – calpain3, dysferlin a telethonin – jejich mutované varianty jsou příčinou svalových dystrofií LGMD-2A, LGMD-2B a alelické varianty onemocnění zvané Miyoshi myopathy (MM) a LGMD-2G. Bylo publikováno, že přibližně 33 % LGMD s recesivním typem dědičnosti má defekt v genu pro dysferlin a 35 % je spojeno s defektem v genu pro calpain3 [23].

KMP může být rovněž klinickým rysem pacientů s diagnózou BMD, přenašeček DMD/BMD [24] a popsána byla i u pacientů s mutacemi v alfa-, beta- a gama-sarkoglykanovém genu [25].

Emeryho-Dreifussova muskulární dystrofie je geneticky heterogenní onemocnění charakterizované kombinací postižení kosterního a srdečního svalstva. Je definováno triádou příznaků: časné kontraktury flexoru lokte, Achillovy šlachy a šíjového svalstva, myopatie lokalizované převážně v humeroperoneální svalové skupině a poruchy srdečního rytmu a/nebo dilatační KMP. Srdeční postižení je uniformní součástí Emeryho-Dreifussovy svalové dystrofie. Typické jsou kondukční poruchy, méně často se může vyskytovat dilatační KMP. Mutace v genu pro laminy A/C (LMNA) mohou být zodpovědné za izolované kardiální onemocnění a to může být charakteru kondukčních defektů/arytmií vyskytujících se samostatně nebo v kombinaci s dilatační KMP [26]. Převodní systém bývá postižen dříve než se objeví KMP. Udává se, že 25 % pacientů s laminopatií zemře náhle [27].

Vyskytuje se v X-vázané a autozomálně dominantní formě. Autozomální formy jsou způsobeny mutacemi v genu pro laminy A/C [28] a X-vázaná forma byla asociována s mutacemi v genu [29], který kóduje protein emerin. Ženy (přenašečky) jsou asymptomatické, nebo mají pouze kardiální postižení.

Laminy A/C jsou proteiny ze skupiny intermediárních filament, které spoluvytvářejí nukleární laminu, strukturu naléhající na vnitřní jadernou membránu. Přesná funkce jaderné laminy nebyla dosud objasněna, ale nejspíše zprostředkovává komunikaci mezi extranukleárními strukturami, jadernou membránou a chromatinem. Korelace mezi místem a typem mutace a výsledným fenotypem nebyla dosud jednoznačně určena.

Emerin je malý protein lokalizovaný do oblasti vnitřní jaderné membrány, a je tedy další součástí funkčního komplexu jaderné membrány a asociovaných struktur. Převážná většina mutací v genu pro emerin je nulová, výsledkem je tedy absence proteinu v obvyklé lokalizaci, čehož se využívá v diagnostice imunohistochemickými metodami [30].

Specifické mutace v mitochondriální DNA poškozují produkci energie a mohou hrát roli ve vývoji dilatační KMP se ztrátou sluchu. Kardiální a kochleární efekt může být způsobem vysokým oxidačním metabolizmem v těchto orgánech [31].

Ne-monogenetické formy dilatační kardiomyopatie

Většina dilatačních KMP není určována defekty v jednotlivých genech. V patogenezi hrají svou úlohu vlivy prostředí, virové nebo imunologické. Genetický základ může ovlivňovat další vývoj onemocnění. Ukázalo se, že polymorfizmy u některých genů př. v HLA-DR, TGF-beta (transforming growth faktoru), či PAF (platelet activating factor) mohou být sdruženy se zvýšeným rizikem vývoje dilatační KMP. Ostatní geny, které jsou spojeny s renin-angiotenzinovým systémem nebo adrenoreceptory mohou jako geny modifikátory ovlivňovat fenotyp onemocnění ve smyslu tíže a prognózy (polymorfizmy ACE, beta 2 a 1 adrenergních receptorů, receptoru A pro endotelin či metaloproteináz) [32].

Klinické využití

Vzhledem k tomu, že familiární dilatační KMP je často sdružena s primární myopatií kosterních svalů, by měli být pacienti se svalovou dystrofií vyšetřeni také kardiologicky. Podobně pacienti s dilatační KMP by měli absolvovat neurologické vyšetření. Vzhledem k vysoké incidenci familiární dilatační KMP, by u všech těchto pacientů měla být odebrána podrobná rodinná anamnéza, s event. vyšetřením rodinných příslušníků [33]. Specifická léčba dilatační KMP není zatím známá. Cílem léčby je kontrola symptomů a progrese onemocnění, prevence tromboembolizmu a náhlé srdeční smrti. Všichni tito pacienti by měli dostávat ACE inhibitory v maximálních dávkách, pokud je tolerují, a rovněž beta-blokátory. Další postup se shoduje s léčbou srdečního selhání [34].

Závěr

Identifikace mutací, které vedou ke vzniku KMP vrhá nové světlo na úlohu molekulárních mechanizmů v patogenezi těchto onemocnění. Bude ještě potřeba dalších studií, abychom porozuměli cestám, které vedou od alterovaného genu ke klinickému fenotypu. Týká se to zejména modifikujích genů. Pokud by se stala identifikace různých mutací běžně dostupnou, mohla by vést k diferencovanému přístupu k léčbě KMP na podkladě různých genotypů, v budoucnosti i s využitím genového inženýrství.

Podpořeno Výzkumným záměrem MSMT-MSM 0021622402.

prof. MUDr. Lenka Špinarová, Ph.D., FESC
MUDr. Hana Pavelčíková
I. interní kardio-angiologická klinika LF MU a FN U sv. Anny, Brno