Duální antiagregační terapie v prevenci mozkového infarktu

Ischemické cévní mozkové příhody (CMP) jsou onemocnění s vysokou incidencí. Dle údajů databáze IKTA z r. 2000 je incidence mozkového infarktu (MI) či tranzitorní ischemické ataky (TIA) v ČR 250 na 100 000 obyvatel. Pacient po TIA má v následujících 90 dnech až 10% riziko recidivy ischemické CMP, pacienti s MI mají 90denní riziko recidivy až 7,4 % a v průběhu 5 let je toto riziko až 40%. Cílem antiagregační terapie je prevence recidivy těchto příhod, nicméně tradičně užívaná kyselina acetylsalicylová i thienopyridinové preparáty (tiklopidin, klopidogrel) mají relativně malou účinnost (např. u ASA je roční redukce absolutního rizika asi 1%). Text shrnuje recentní poznatky o duální antiagregační terapii, přičemž vychází z nedávno publikovaných studií MATCH, CHARISMA a ESPRIT.

Klíčová slova:
mozkový infarkt – antiagregancia – prevence – duální antiagregační terapie

Úvod

Účinnost monoterapie je relativně nízká. Léčbaaspirinem (ASA) vede k roční absolutní redukcirizika recidivy MI/úmrtí asi o 1–2 % [1]. Je tedypotřeba léčit 100 pacientů pomocí ASA, abychomzabránili 1 příhodě navíc ve srovnánís placebem (tento parametr označujeme jakonumber needed to treat – NNT).

Tiklopidin vedl ve studii TASS (Ticlopidin Aspirin Stroke Study) k redukci absolutního rizika fatálního i nefatálního infarktu ve srovnání s Anopyrinem o 2,6 % (11,2 vs 13,8 %). Průměrná doba sledování byla 2,3 roku, NNT/rok bylo 90 [2].

Klopidogrel (75mg) byl poprvé testován ve srovnání s ASA (325mg) ve studii CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patient at Risk of Ischemic Events) [3]. Absolutní roční riziko vzniku MI bylo ve srovnání s terapií ASA sníženo o 0,5 %, NNT/rok je podle této studie 220. Efekt klopidogrelu byl vyšší u pacientů s přídatnými vaskulárními rizikovými faktory – diabetem, předchozím akutním MI či srdečním infarktem [4]. Proto se další studie (MATCH a CHARISMA viz níže) soustředily právě na tuto skupinu pacientů.

Duální antiagregační terapie: mechanizmus účinku, bezpečnost a účinnost

Logickým postupem ve snaze dosáhnout lepších výsledků je kromě použití nových antiagregačních preparátů i vzájemná kombinace těch, které zatím používáme. Na výsledky studií s novými preparáty bude třeba počkat ještě několik roků (např. studie PERFORM srovnávající účinnost argatrobanu proti ASA). Z nedávno publikovaných studií MATCH, CHARISMA a ESPRIT máme však nové údaje o účinnosti i nežádoucích účincích kombinace ASA s DP a ASA s klopidogrelem.

Duální antiagregační terapie (ASA+DP)

ASA snižuje již v dávkách 75–100 mg agregabilitu krevních destiček ireverzibilní acetylací cyklooxygenázy (COX 1) destičky. Hlavním účinkem dipyridamolu (DP) je blokáda reabsorpce adenozinu, uvolňovaného z červených krvinek. DP dále pozitivně ovlivňuje antitrombotické vlastnosti endotelu a inhibuje proliferaci buněk hladkého svalstva.

Studie ESPS I ukázala neočekávaně vysoký účinek duální terapie ASA/DP (forma s modifikovaným uvolňováním) ve srovnání s placebem. Toto bylo v rozporu s předchozími malými studiemi, které byly neutrální (jejich statistická síla ale byla nedostatečná). Proto byla provedena ESPS II, která měla prokázat jednak účinnost ASA samotné a DP samotného ve srovnání s placebem a jednak kombinace ASA/DP ve srovnání s ASA (faktoriální design).

Účinnost kombinace ASA (2 × 25mg)/DP (2 × 200 mg) ukázala studie ESPS II (The European Stroke Prevention Study) publikovaná v roce 1996 [5]. Z výsledků 24měsíčního sledování 6 602 pacientů vyplývá, že DP i ASA samotné jsou signifikantně účinnější než placebo a jejich kombinace že je účinnější než ASA či DP samotné. Během 24 měsíců bylo riziko vzniku MI při užívání placeba 15,2 %, při užívání ASA 12,5 % a při kombinaci ASA/DP 9,5 %. Absolutní roční redukce rizika ASA/DP oproti ASA je tak 1,5 % a NNT 66.

Nejčastější příčinou časného přerušení léčby DP byly bolesti hlavy (v úvodu až u 38 % pacientů). Bolesti byly převážně mírné a přechodné (5. den jen u 4 % pacientů). DP nezvyšoval pravděpodobnost GIT-obtíží nebo krvácení při kombinaci s ASA (8,7 % u ASA/DP, 8,2 % u ASA). Potvrdilo se, že i nízké dávky ASA (50 mg/den) samotné jsou spojeny s rizikem krvácení.

Další analýza studie ESPS II ukázala, že ASA, DP nebo ASA/DP byly stejně účinné jak u pacientů s postižením velkých tepen, tak u pacientů s postižením tepen malých tepen (u lakunárních infarktů) [6]. Efekt kombinace ASA/DP ve srovnání se samotnou ASA byl vyšší u vysoce rizikových pacientů [7].

Pozitivní výsledky studie ESPS II byly v rozporu s předchozími menšími studiemi (Kaye, ACCS, AICLA, Toulouse TIA), které byly negativní ve smyslu účinnosti duální terapie ASA/DP ve srovnání s ASA samotnou. Přestože ESPS II byla největší a nejvýznamnější studií a přestože následné metaanalýzy víceméně potvrdily prospěch duální terapie, definitivní důkaz měla přinést nezávislá (výrobcem léčiv nesponzorovaná) studie ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial). Studie byla zahájena v r. 1997 a srovnávala efekt ASA a ASA + DP u pacientů s TIA či malým MI v předchozích 6 měsících. Zařazeno bylo 2739 pacientů, průměrná doba sledování byla 3,5 roku. Výsledky byly publikovány v r. 2006. Výskyt vaskulární smrti, nefatálního MI i srdečního infarktu byl 13 % ve skupině léčené ASA/DP zatímco ve skupině léčené samotnou ASA 16 %, byla tedy pozorována 3% redukce absolutního rizika ve prospěch duální terapie. Roční absolutní redukce rizika činila 1 % a roční NNT 104. Bezpečnostní profil ASA/DP byl obdobný jako ve studii ESPS II.

Studie ESPRIT tak potvrzuje výsledky studií ESPS I a ESPS II. Metaanalýza všech studií s DP, která zahrnuje i studii ESPRIT, prokazuje signifikantně vyšší účinnost duální terapie ASA/DP ve srovnání s ASA samotnou (viz graf). Hlavním problémem duální terapie je výskyt bolestí hlavy. Předběžné výsledky ukazují, že bolestem lze předejít titrovaným nasazováním preparátu (1–2 týdny poloviční dávka) [8]. Kombinovaný preparát ASA/DP s řízeným uvolňováním (Aggrenox©) je u nás registrován od ledna r. 2001.

Kardiální bezpečnost dipyridamolu s řízeným uvolňováním

Kardiální bezpečnost je důležitým aspektem u pacientů po MI, neboť DP má vazodilatační účinek na koronární tepny a bývá využíván jako alternativa k fyzické zátěži, když má být provokována relativní ischemie myokardu (na pokladě steal syndromu). Ischemickou chorobu srdeční (ICHS) ve studii ESPS II mělo 35 % pacientů [5] a ve studii ESPRIT 17 %. Byly publikovány kazuistiky pacientů s dekompenzovanou anginou pectoris, infarktem myokardu či kardiální smrtí po podávání DP. Studie (ESPS II, PISA) ani metaanalýzy neprokázaly v případě užívání DP signifikantně vyšší riziko kardiálních příhod (angina pectoris, infarkt myokardu) [9–12]. Ve studii ESPRIT byla incidence srdečního infarktu nebo úmrtí v důsledku srdečního onemocnění 3,2 % u pacientů léčených duální terapií, zatímco u pacientů léčených samotnou ASA to bylo 4,4 %. Duální terapie ASA/DP je tedy u pacientů s lehkou až středně závažnou ICHS považována za bezpečnou.

Duální antiagregační terapie (ASA+klopidogrel)

Klopidogrel (Plavix©) byl uveden na trh v r. 1998 jako varianta tiklopidinu. Jedná se o selektivní a ireverzibilní blokátor ADP receptoru, který brání aktivaci IIb/IIIa komplexu. Efekt nastupuje již během 1–2 hodin od podání, maximální inhibice je dosaženo během 3–7 dní, ADP-inhibice destiček činí 40–60 %). Klopidogrel se užívá v dávce 75 mg denně, pro rychlý a plný nástup účinku se doporučuje podat 1. den dávku alespoň 300 mg.

Poprvé byla kombinace ASA/klopidogrel testována v kardiologii ve studii CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events). Výsledky studie byly publikovány v roce 2001. V prevenci závažných ischemických příhod byla u pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo non-Q-infarktem myokardu prokázána vyšší účinnost této kombinace (ASA 75–325mg + klopidogrel bolus 300 mg a následně 75 mg/d) ve srovnání s monoterapií.

Na základě výsledků studie CURE se předpokládalo, že kombinovaná terapie ASA+klopidogrel bude účinnější než monoterapie i v prevenci MI a TIA.

Studie MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients with recent TIA or ischemic stroke) u vysoce rizikových pacientů po MI či TIA prokázala, že kombinace klopidogrelu a ASA nesignifikantně snižuje incidenci MI, infarktu myokardu či vaskulární smrti o 1 % (15,7 vs 16,7 %) ve srovnání s ASA samotnou. Studie ovšem také prokázala, že duální terapie signifikantně zvyšuje riziko výskytu život ohrožujících krvácení o 1,3 % (2násobně ve srovnání se samotným klopidogrelem) [13].

Studie CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance) publikovaná na jaře 2006 zahrnovala pacienty s vícečetnými rizikovými faktory (bez klinického onemocnění, tedy asymptomatické) nebo s prokázanou ICHS, CMP či pacienty s periferním ischemickým postižením (symptomatické) a randomizovala je k užívání ASA + klopidogrel ve srovnání se samotnou ASA. Tato studie neprokázala signifikantně vyšší účinnost duální terapie v redukci výskytu srdečního infarktu či MI a smrti z kardiovaskulárních příčin (6,8 vs 7,3 %) [14]. Subanalýza ukázala hraniční prospěch u pacientů symptomatických; tato skutečnost však musí být potvrzena.

Účinnost a bezpečnost kombinace ASA + klopidogrel vs ASA testují v současnosti další studie, jako např. FASTER (Fast Assessment of Stroke and TIA to prevent Early Recurrence), ATARI (Antithrombotic Therapy in Acute Recovered cerebral Ischaemia) a ARCH (Aortic arch Related cerebral Hazard).

Zda je duální terapie ASA/DP účinnější než podávání klopidogrelu samotného, je předmětem probíhající studie PROFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes).

Na základě výsledků studií MATCH a CHARISMA není dlouhodobá duální terapie ASA/klopidogrel u pacientů s rizikovými faktory CMP nebo u pacientů, kteří prodělali CMP, indikována.

Výběr preparátu

Poslední doporučení American Stroke & Heart Association z roku 2006, vypracované před publikací výsledků studie ESPRIT, uvádí, že ASA, kombinace ASA a DP s pomalým uvolňováním i klopidogrel jsou akceptovatelnou volbou pro iniciální terapii. Na základě recentních výsledků studie ESPRIT se domníváme, že kombinace ASA a DP by měla být iniciální terapií u všech pacientů po prodělané TIA nebo MI bez závažnějšího neurologického deficitu (mRS ≤ 3, pacient schopen alespoň chůze). Kromě důvodů medicínských jsou zde i důvody ekonomické, protožepodle dosavadních analýz nevede terapie ASA ve srovnání s duální terapií ke snížení celkových finančních nákladů [16]. U pacientů, kde není možná terapie ASA a DP (např. z důvodu alergie), je lékem volby klopidogrel (dnes však v této indikaci není v ČR hrazen pojišťovnou). Dlouhodobé užívání kombinace ASA a klopidogrelu nedoporučujeme, protože v redukci rizika opakovaní MI není účinnější než monoterapie, a navíc je spojeno s vyšším rizikem intracerebrálních krvácení.

U pacientů po prodělané TIA nebo MI, kteří již antiagregační terapii užívali, nebyly studie provedeny. Dle našeho názoru je vhodné nahradit ASA duální terapií ASA + DP, v případě klinické neúčinnosti daného preparátu tuto duální terapii nahradit klopidogrelem.V případě selhání i této léčby je lékem volby warfarin [17].

MUDr. David Goldemund
MUDr. Robert Mikulík
I. neurologická klinika LF MU a FN U sv. Anny, Brno
david.goldemund@fnusa.cz